Imaavy 185 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Imaavy 1,62 ml/300 mg
Imaavy je indikovaný ako doplnok k štandardnej liečbe na liečbu generalizovanej myasténie gravis (gMG) dospelým a dospievajúcim pacientom vo veku 12 rokov a starším, ktorí sú pozitívni na protilátky proti acetylcholínovým receptorom (AChR) alebo proti svalovo špecifickej tyrozínkináze (anti-muscle-specific tyrosine kinase, MuSK).
Liečba má prebiehať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe pacientov s neuromuskulárnymi poruchami a musí ju podávať zdravotnícky pracovník.
Dávkovanie
Odporúčaný dávkovací režim je uvedený v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčaný dávkovací režim
| Populácia | Odporúčaná dávka (i. v.) | |
| Úvodná jednorazová dávka | Udržiavacia dávka (každé2 týždne) | |
| Dospelí a dospievajúci (12-roční a starší) | 30 mg/kg | 15 mg/kg |
Vynechanie dávky (dávok)
Ak dôjde k vynechaniu plánovaného termínu infúzie, udržiavacia dávka sa má podať čo najskôr. Potom sa má dávkovanie obnoviť každé 2 týždne.
Špeciálne skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku 65 rokov a starších sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť nipokalimabu u detí mladších ako 12 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Tento liek sa má podávať iba intravenóznou infúziou s in-line alebo prídavnou filtráciou, ako je opísané v časti 6.6. Nepodávajte ako intravenóznu tlakovú alebo bolusovú injekciu.
Úvodná jednorazová dávka lieku sa má podať v priebehu približne 30 minút a udržiavacia dávka sa má podať v priebehu približne 15 minút.
Pacienti majú byť po každej infúzii 30 minút sledovaní, či sa u nich nevyskytnú prejavy alebo príznaky reakcie súvisiacej s infúziou alebo reakcie z precitlivenosti. Ak sa počas podávania liečby vyskytne nežiaduca reakcia, infúzia sa môže spomaliť alebo prerušiť (pozri časť 4.4).
Pred podaním si tento liek vyžaduje zriedenie infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Pacienti s ochorením triedy V podľa Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
Liečba nipokalimabom u pacientov s MGFA triedy V (t. j. s myastenickou krízou) definovanou ako intubácia s mechanickou ventiláciou alebo bez nej, s výnimkou bežnej pooperačnej starostlivosti, nebola skúmaná. Je potrebné zvážiť postupnosť začatia liečby medzi zavedenými liečebnými postupmi pri MG kríze a nipokalimabom a ich možné interakcie (pozri časť 4.5).
Reakcie súvisiace s infúziou a reakcie z precitlivenosti
Podávanie nipokalimabu môže mať za následok reakcie súvisiace s infúziou a reakcie z precitlivenosti. Najčastejšie hlásené reakcie súvisiace s infúziou boli bolesť hlavy, vyrážka, pocit na vracanie, únava, závraty, zimnica a erytém. Najčastejšie hlásené reakcie z precitlivenosti boli vyrážka, žihľavka a ekzém. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou a reakcií z precitlivenosti bola nezávažná, mierna alebo stredne závažná a neviedla k ukončeniu liečby. Bol hlásený prípad anafylaxie, ktorý viedol k ukončeniu liečby.
Pacient má byť 30 minút po každej infúzii sledovaný kvôli klinickým prejavom a príznakom reakcií súvisiacich s infúziou alebo reakcií z precitlivenosti. Ak sa počas podávania vyskytne závažná reakcia súvisiaca s infúziou alebo reakcia z precitlivenosti, infúzia sa má prerušiť a v prípade potreby sa majú zaviesť vhodné podporné opatrenia. Po jej odznení sa môže podávanie obnoviť (pozri časť 4.2).
Zvýšené hladiny lipidov v plazme
U dospievajúcich aj dospelých pacientov všetkých vekových kategórií sú počas liečby s Imaavy veľmi časté zvýšené hladiny lipidov v plazme (pozri časť 4.8). Hladiny lipidov v plazme sa majú preto merať približne 12 týždňov po začatí liečby. U dospievajúcich (vo veku 12 až < 18 rokov) a u pacientov
s vysokou telesnou hmotnosťou/BMI (napr. ≥ 125 kg alebo BMI > 35 kg/m²) zvážte následné pravidelné pozorné monitorovanie. Hodnotenie, či pokračovať v liečbe s Imaavy, má zohľadniť možný negatívny vplyv na dlhodobé kardiovaskulárne riziko pri zohľadnení aj ostatných rizikových faktorov a má sa porovnať s ohľadom na očakávaný prínos liečby gMG. Zvážte pokračovanie monitorovania hladín lipidov v plazme a alternatívne možnosti liečby.
Infekcie
Keďže nipokalimab spôsobuje zníženie hladín IgG, môže sa zvýšiť riziko infekcií vrátane aktivácie latentných vírusových infekcií, ako je herpes zoster (pozri časť 4.8). Začatie podávania liečby sa má
u pacientov s aktívnou infekciou odložiť, kým infekcia neustúpi. Počas liečby sa majú pacienti sledovať, či sa u nich nevyskytujú klinické prejavy a príznaky infekcie. U pacientov s klinicky významnou aktívnou infekciou sa má podať vhodná liečba a liečba nipokalimabom sa má prerušiť, kým infekcia neustúpi.
Imunizácia
Bezpečnosť imunizácie živými alebo živými oslabenými vakcínami a odpoveď na imunizáciu týmito vakcínami počas liečby nie sú známe.
U pacientov, ktorí sú liečení nipokalimabom, sa očkovanie živými alebo živými oslabenými vakcínami neodporúča. Ak sa vyžaduje očkovanie živými alebo živými oslabenými vakcínami, tieto vakcíny sa majú podať najmenej 4 týždne pred liečbou a najmenej 2 týždne po poslednej dávke nipokalimabu.
Neživé vakcíny sa môžu podávať podľa potreby kedykoľvek počas liečby (pozri časti 4.5 a 5.1). Všetky vakcíny sa majú podávať v súlade s imunizačnými smernicami.
Pomocná látka so známym účinkom
Tento liek obsahuje 0,97 mg (300 mg injekčná liekovka) alebo 3,9 mg (1 200 mg injekčná liekovka) polysorbátu 80 v každej jednorazovej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,60 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Účinky nipokalimabu na iné lieky
Súbežné používanie nipokalimabu pravdepodobne znižuje systémovú expozíciu liekov, ktoré sa viažu na väzobné miesto imunoglobulínu G (IgG) ľudského novorodeneckého Fc receptora (FcRn) (napr. prípravky IgG, monoklonálne protilátky na báze IgG, deriváty protilátok obsahujúce ľudskú Fc doménu podtriedy IgG alebo Fc fúzne proteíny).
V špecializovanej klinickej interakčnej štúdii so zdravými účastníkmi znížil nipokalimab (jednorazová dávka 30 mg/kg intravenózne) systémovú Cmax a AUC fremanezumabu (monoklonálna protilátka na báze celého IgG) súbežne podávaného v ten istý deň o 42 % a 66 %, v tomto poradí. Keď sa v tejto štúdii rovnaká dávka nipokalimabu podala 14 dní po dávke fremanezumabu, Cmax fremanezumabu sa nezmenila, zatiaľ čo jeho AUC sa znížila o 53 %.
V ďalšej špecializovanej klinickej interakčnej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie nipokalimabu (15 mg/kg intravenózne každé 2 týždne) a etanerceptu, Fc-fúzneho proteínu, znížilo systémovú expozíciu etanerceptu (Cmax o ~9 % a AUC o ~28 %).
Ak pacienti liečení nipokalimabom potrebujú liečbu liekmi, ktoré sa viažu na väzbové miesto IgG FcRn, odporúča sa tieto lieky začať podávať 2 týždne po predchádzajúcej dávke nipokalimabu.
Ak je súbežné dlhodobé užívanie takýchto liekov nevyhnutné pre starostlivosť o pacienta, pozorne sledujte, či nie je znížená účinnosť takýchto liekov a zvážte prerušenie podávania nipokalimabu alebo použitie alternatívnej liečby.
Účinky iných liekov na nipokalimab
Výmena plazmy, imunoadsorpcia a plazmaferéza môžu znížiť cirkulujúce hladiny nipokalimabu. Očkovacie látky
U zdravých dobrovoľníkov (n = 16) sa hodnotil vplyv nipokalimabu na odpoveď na vakcínu závislú od T-buniek (Tdap) alebo nezávislú od T-buniek (PPSV23). Účastníci boli schopní vytvoriť špecifickú odpoveď IgG na tieto očkovacie látky, ale počas liečby nipokalimabom sa hladiny IgG špecifických pre očkovaciu látku znížili, pričom po ukončení liečby došlo k ich obnove na úroveň podobnú ako
v kontrolnej skupine (pozri časti 4.4 a 5.1).
U pacientov, ktorí sú liečení nipokalimabom, sa očkovanie živými alebo živými oslabenými vakcínami neodporúča. Ak sa vyžaduje očkovanie živými alebo živými oslabenými vakcínami, tieto vakcíny sa majú podať najmenej 4 týždne pred liečbou a najmenej 2 týždne po poslednej dávke nipokalimabu (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Pediatrickí pacienti vo veku 12 rokov a starší s gMG
U dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších sa môžu vyskytnúť rovnaké interakcie ako u dospelých pacientov.
Gravidita
Údaje o použití nipokalimabu u gravidných žien sú obmedzené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití nipokalimabu u tehotných žien s gMG a len obmedzené údaje z otvorenej klinickej štúdie fázy 2 s 13 tehotnými ženami s vysokým rizikom hemolytickej choroby plodu a novorodenca, v ktorej sa nipokalimab skúmal v druhom a treťom trimestri tehotenstva. V tejto štúdii podávanie nipokalimabu matkám neviedlo k farmakologicky aktívnym koncentráciám u novorodencov alebo dojčiat, a to v dôsledku vysokej afinity nipokalimabu pri neutrálnom (extracelulárnom) pH (pozri časť 5.1).
V štúdii na zvieratách, v ktorej sa gravidným opiciam rodu makak podával nipokalimab počas neskorého prvého, druhého a tretieho trimestra gravidity, sa pozorovali veľké centrálne placentárne infarkty a trombóza materských špirálových artérií. V niektorých prípadoch boli tieto nálezy spojené so stratou plodu. Táto štúdia však nenaznačuje toxicitu pre matku ani priame alebo nepriame škodlivé účinky na prenatálny alebo postnatálny vývoj. Preukázalo sa reverzibilné zníženie hladín IgG u mláďat opíc spôsobené nipokalimabom (pozri časť 5.3).
Liečba tehotných žien liekom Imaavy sa má zvážiť len vtedy, ak klinický prínos preváži nad rizikami.
Keďže sa očakáva, že nipokalimab zníži hladiny IgG protilátok u matky, predpokladá sa zníženie pasívnej ochrany novorodenca. Pred podaním živých alebo živých oslabených vakcín novorodencom vystaveným nipokalimabu in utero sa majú zvážiť riziká a prínosy.
Dojčenie
Existujú obmedzené údaje, ktoré ukazujú, že nipokalimab podávaný počas gravidity sa vylučuje do kolostra a ľudského mlieka v nízkych hladinách až 8 dní po pôrode.
Je známe, že materský IgG je prítomný v materskom mlieku počas prvých dní po pôrode a čoskoro potom klesá na nízke hladiny; preto nemožno vylúčiť riziko pre dojčené deti počas tohto krátkeho obdobia.
Potom by sa mohla zvážiť liečba dojčiacich žien s Imaavy, ak klinický prínos preváži nad rizikami. Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch nipokalimabu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).
Imaavy nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli svalové kŕče (12 %) a periférny edém (12 %). Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V štúdiách fázy 2 a fázy 3 bolo nipokalimabom liečených celkovo 250 dospelých pacientov s gMG.
Z nich bolo 205 pacientov liečených v štúdii fázy 3 vrátane 98 v dvojito zaslepenej fáze. Celkovo 178 pacientov bolo vystavených odporúčanej udržiavacej dávke (15 mg/kg každé 2 týždne, pozri časť 4.2) počas najmenej 6 mesiacov a 132 pacientov bolo vystavených najmenej 12 mesiacov.
Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 2 nižšie, klasifikované podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú na prvom mieste.
Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2: Nežiaduca reakcia
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Kategória frekvencie |
| Infekcie a nákazy | Herpes zoster1 | Časté |
| Infekcia močových ciest* | Časté | |
| Infekcie dolných dýchacích ciest*2 | Časté | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Zvýšenie hladiny lipidov*3 | Veľmi časté |
| Zníženie hladiny albumínu v sére* | Veľmi časté | |
| Psychické poruchy | Nespavosť | Časté |
| Poruchy nervového systému | Závrat | Časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | Časté |
| Bolesť brucha4 | Časté | |
| Nevoľnosť | Časté | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Svalové kŕče | Veľmi časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Periférny edém5 | Veľmi časté |
| Pyrexia | Časté |
* Pozri odsek Opis vybraných nežiaducich reakcií
1 Zahŕňa herpes zoster a herpes zoster oticus; hodnotenie a frekvencia na základe ukončených placebom kontrolovaných štúdií fázy 2 a fázy 3 vo viacerých skúmaných indikáciách
2 Zahŕňa pneumóniu a bronchitídu
3 Zahŕňa hypercholesterolémiu, zvýšenú hladinu lipoproteínov s nízkou hustotou, zvýšenú hladinu cholesterolu v krvi a hyperlipidémiu.
4 Zahŕňa bolesť brucha a bolesť hornej časti brucha
5 Zahŕňa periférny edém, edém a periférny opuch
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy 3 zameranej na gMG bola celková miera výskytu infekcií rovnaká medzi pacientmi v skupine s nipokalimabom a pacientmi v skupine
s placebom (42 [42,9 %] v každej skupine). Väčšina prípadov bola miernej až stredne závažnej intenzity a neviedla k prerušeniu liečby nipokalimabom. Infekcia močových ciest bola hlásená u 5 pacientov
(5,1 %) v skupine s nipokalimabom v porovnaní s 0 pacientmi (0 %) v skupine s placebom. Prípady infekcie močových ciest boli miernej (3 [3,1 %]) a strednej (2 [2,0 %]) závažnosti. Pneumónia alebo bronchitída bola hlásená u 5 pacientov (5,1 %) v skupine s nipokalimabom v porovnaní s 2 pacientmi (2,0 %) v skupine s placebom.
Zvýšenie hladiny lipidov
U dospelých a dospievajúcich pacientov s gMG, ktorí dostávali nipokalimab, sa u väčšiny pacientov pozorovala zvýšená hladina lipidov. U dospelých malo 30 % percent pacientov výrazne abnormálny celkový cholesterol, ktorý sa objavil v dôsledku liečby (≥ 6,2 mmol/l) v porovnaní so 4 % v skupine
s placebom. Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote celkového cholesterolu, HDL a LDL nalačno dosiahla vrchol v 4. týždni, potom sa znížila a do 24. týždňa sa ustálila na priemernom zvýšení
o 0,37 mmol/l, 0,12 mmol/l a 0,19 mmol/l v uvedenom poradí. Z pacientov s hodnotami LDL
< 4,1 mmol/l pred začatím liečby malo 11,3 % pacientov liečených nipokalimabom hodnoty LDL
≥ 4,1 mmol/l v 24. týždni v porovnaní s 4,6 % pacientov užívajúcich placebo. Pozri časť 4.4.
Zníženie hladiny albumínu v sére
V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy 3 s gMG bola priemerná (SD) percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote v hladinách albumínu v sére počas dvojito zaslepenej fázy -8,4 % (5,27 %) v 2. týždni a -7,2 % (5,37 %) v 24. týždni u pacientov liečených nipokalimabom oproti -0,5 % (6,29 %) v 2. týždni a -2,1 % (7,08 %) v 24. týždni u pacientov s placebom. Žiadni pacienti nemali hladiny albumínu v sére pod laboratórnou dolnou hranicou normy (DHN = 33 g/l) v dvojito zaslepenej fáze alebo výrazne nízke hladiny albumínu v sére (≤ 20 g/l) v dvojito zaslepenej alebo otvorenej fáze.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť nipokalimabu sa hodnotila v otvorenej štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov s gMG vo veku 12 rokov a starších (n = 8) až do 24 týždňov (pozri časť 5.1). Medzi dospelými a dospievajúcimi pacientmi sa nezistili žiadne významné rozdiely v bezpečnostnom profile. Zvýšené hladiny lipidov
u dospievajúcich mali podobný trend ako u dospelých. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách sa podávali jednotlivé dávky až do 60 mg/kg intravenózne bez toxicity limitujúcej dávku. Nie sú známe žiadne špecifické prejavy a príznaky predávkovania nipokalimabom. V prípade
predávkovania sa odporúča, aby boli pacienti pozorne sledovaní z hľadiska akýchkoľvek nežiaducich reakcií a okamžite sa má začať vhodná symptomatická a podporná liečba.
Farmakologické vlastnosti - Imaavy 1,62 ml/300 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, monoklonálne protilátky. ATC kód: L04AL03. Mechanizmus účinku
Nipokalimab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1 špecificky zameraná na väzobné miesto IgG Fc na FcRn s vysokou špecifickosťou a vysokou afinitou pri neutrálnom (extracelulárnom) aj kyslom pH (intracelulárnom), čo vedie k zníženiu cirkulujúcich IgG vrátane autoprotilátok IgG bez ovplyvnenia iných imunoglobulínov (IgA, IgE alebo IgM). Nipokalimab nepreukázal žiadny klinicky relevantný vplyv na cirkulujúce hladiny albumínu, ktorý sa viaže na inom mieste na FcRn.
Autoprotilátky IgG sú základnou príčinou patogenézy MG. Autoprotilátky IgG zhoršujú neuromuskulárny prenos väzbou na AChR, MuSK alebo LRP4.
Nipokalimab znižuje placentárny prenos IgG z matky na plod (pozri časť 4.6). Farmakodynamické účinky
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s gMG viedlo intravenózne podávanie nipokalimabu v odporúčanom dávkovacom režime (pozri časť 4.2) k významnému rýchlemu zníženiu celkových sérových koncentrácií IgG o 75 % v porovnaní s východiskovou hodnotou v priebehu 2 týždňov od začiatku liečby, po ktorom nasledovalo trvalé zníženie o približne 70 % v porovnaní
s východiskovou hodnotou od 4. týždňa do 24. týždňa. Podobné zníženie v závislosti od dávky sa pozorovalo vo všetkých podtriedach IgG (IgG1, IgG2, IgG3 a IgG4).
Imunizácia (očkovanie)
Vplyv nipokalimabu na odpoveď na očkovaciu látku závislú od T-buniek (Tdap) a nezávislú od T-buniek (PPSV23) sa hodnotil v randomizovanej otvorenej štúdii so zdravými účastníkmi (n = 15 pre kontrolnú látku, n = 16 pre nipokalimab). V skupine s nipokalimabom dostávali účastníci nipokalimab v 0. týždni (30 mg/kg i. v.), 2. týždni (15 mg/kg i. v.) a 4. týždni (15 mg/kg i. v.) a Tdap a PPSV23 sa podávali subkutánne 3 dni po prvej dávke nipokalimabu.
Účastníci boli schopní vytvoriť špecifickú odpoveď IgG na tieto očkovacie látky, ale počas liečby nipokalimabom sa hladiny IgG špecifických pre očkovaciu látku znížili, pričom po ukončení liečby došlo k ich obnove na úroveň podobnú ako v kontrolnej skupine. Hladiny špecifických protilátok IgG proti TT (tetanový toxoid) sú uvedené v tabuľke 3. U účastníkov, ktorí dostávali nipokalimab, dosiahli hladiny protilátok triedy IgG proti TT vrchol odpovede v 2. týždni, klesli v 4. týždni a potom sa zvyšovali až do
16. týždňa, 12 týždňov po poslednej dávke nipokalimabu v 4. týždni. Špecifické hladiny protilátok triedy IgG proti PCP (pneumokokový kapsulárny polysacharid) sa v priebehu času vyvíjali podobne. Pozri časti
4.4 a 4.5.
Tabuľka 3: Hladiny protilátok IgG proti TT (priemer ± SE) v čase
| Časový bod | Nipokalimab | Kontrolná skupina |
| (n = 16)IU/ml | (n = 15)IU/ml | |
| Východisková hodnota | 1,97 ± 0,612 | 2,38 ± 0,538 |
| 2. týždeň | 3,38 ± 0,325 | 4,92 ± 0,619 |
| 4. týždeň | 1,63 ± 0,269 | 4,56 ± 0,591 |
| 8. týždeň (4 týždne po poslednej dávke) | 2,39 ± 0,491 | 3,87 ± 0,538 |
| 16. týždeň (12 týždňov poposlednej dávke) | 2,53 ± 0,223 | 3,20 ± 0,474 |
Imunogenita
Protilátky proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA) sa veľmi často zisťovali pri nízkom titri. Nepozorovali sa však žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku, účinnosť alebo bezpečnosť.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdia MOM-M281-011 (dospelí)
Bezpečnosť a účinnosť nipokalimabu na liečbu dospelých s gMG sa skúmala v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. Pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie, mohli následne vstúpiť do otvorenej predĺženej fázy, počas ktorej všetci pacienti dostávali nipokalimab.
Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí pri skríningu spĺňali nasledujúce hlavné kritériá:
-
Ochorenie triedy II až IV podľa klinickej klasifikácie Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
-
Celkové skóre MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Livng) (aktivity denného života pri MG) ≥ 6
-
Pred začiatkom liečby užívali stabilnú dávku štandardnej liečby vrátane inhibítorov acetylcholínesterázy (AChE), steroidov alebo nesteroidnej imunosupresívnej liečby (NSIST), a to buď v kombinácii, alebo samostatne.
Celkovo bolo randomizovaných 196 pacientov (s autoprotilátkami alebo bez nich), ktorí dostávali buď nipokalimab plus štandardnú liečbu (n = 98), alebo placebo plus štandardnú liečbu (n = 98). Z nich bolo 153 pacientov pozitívnych na protilátky (n = 77 pre nipokalimab, n = 76 pre placebo). Pacienti boli liečení nipokalimabom v odporúčanom dávkovacom režime (pozri časť 4.2).
Zo 153 pacientov pozitívnych na protilátky bolo 88 % pozitívnych na protilátky proti AChR, 10 % pozitívnych na protilátky proti MuSK a 2 % pozitívnych na protilátky proti LRP4. Východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné vrátane mediánu veku pri skríningu (52
[20 – 81] rokov, 24 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov), mediánu času od stanovenia diagnózy (6 [0 – 38] rokov), pohlavia (60 % žien) a rasy (63 % biela, 32 % ázijská). Priemerné celkové skóre MG-ADL bolo 9,2 a priemerné celkové skóre Quantitative Myasthenia Gravis bolo 15,4.
Na začiatku liečby bolo viac ako 97 % pacientov v každej liečebnej skupine na stabilnej základnej štandardnej liečbe. Počas liečby 85 % pacientov užívalo inhibítory AChE, 66 % steroidy a 54 % nesteroidné imunosupresíva (NSIST) v stabilných dávkach.
Účinnosť nipokalimabu sa merala pomocou škály aktivít denného života pri myasténii gravis (MG-ADL), ktorá hodnotí vplyv gMG na každodenné funkcie. Celkové skóre sa pohybuje od 0 do 24, pričom vyššie skóre znamená závažnejšie postihnutie. V tejto štúdii bola odpoveď MG-ADL definovaná ako ≥ 2-bodové zníženie celkového skóre MG-ADL v porovnaní s východiskovou hodnotou. Účinnosť nipokalimabu sa merala aj pomocou celkového skóre Quantitative Myasthenia Gravis (QMG), ktoré hodnotí svalovú slabosť. Celkové možné skóre sa pohybuje v rozmedzí od 0 do 39, pričom vyššie skóre znamená závažnejšie postihnutie. Odpoveď podľa QMG bola definovaná ako zníženie celkového skóre QMG o ≥ 3 body v porovnaní s východiskovou hodnotou.
Kľúčové výsledky účinnosti pre primárne a hlavné sekundárne cieľové ukazovatele štúdie sú uvedené
v tabuľke 4. Štatisticky významný rozdiel v prospech nipokalimabu sa pozoroval pri zmenách MG-ADL a QMG oproti východiskovému stavu.
Tabuľka 4: Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych klinických odpovedí
| Nipokalimab (n = 77)Priemer LS (SE) | Placebo (n = 76)Priemer LS (SE) | Zmenas nipokalimabom v porovnanís placebom Priemerný rozdiel LS(95 % IS) | Hodnota p | |
| MG-ADL1 | -4,68 (0,324) | -3,29(0,333) | -1,39(-2,31; -0,47) | 0,003 |
| QMG2 | -4,77 (0,488) | -1,90(0,491) | -2,87(-4,23; -1,50) | < 0,001 |
| Odpoveď MG-ADL na základepriemernej zmeny v 22., 23. a 24. týždni3 | 68,8 % | 52,6 % | 16,2(0,9; 31,5) | 0,021 |
| Odpoveď MG-ADL od 4. týždňa do 24. týždňa4 | 55,8 % | 26,3 % | 29,5(14,7; 44,4) | |
| ≥ 50 % zlepšenie MG-ADL na základe priemernej zmeny v 22.,23. a 24. týždni5 | 46,8 % | 25,0 % | 21,8(7,0; 36,6) |
1 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v 22., 23. a 24. týždni.
2 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v 22. a 24. týždni.
3 Priemerná zmena v 22., 23. a 24. týždni je aspoň 2-bodovým zlepšením oproti východiskovej hodnote.
4 Najmenej 2-bodové zlepšenie celkového skóre MG-ADL v 4. a 24. týždni a najmenej 2-bodové zlepšenie v 6. až 23. týždni, pričom nie sú povolené viac ako 2 po sebe nenasledujúce odchýlky (zlepšenie o menej ako 2 body).
5 Priemerná zmena v 22., 23. a 24. týždni je najmenej 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote.
Odpoveď v priebehu času (dvojito zaslepená fáza)
Zlepšenie pri liečbe nipokalimabom v porovnaní s placebom sa pozorovalo do 24. týždňa.
Časový priebeh odpovede pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti (MG-ADL) a kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ účinnosti (QMG) je znázornený na obrázku 1.
Obrázok 1: Zmena priemeru najmenších štvorcov celkového skóre MG-ADL (A) a celkového skóre QMG (B) oproti východiskovej hodnote počas 24 týždňov
V priebehu času dosiahol vyšší podiel pacientov dlhodobú odpoveď MG-ADL (zlepšenie o > 2 body od 2. do 24. týždňa) a QMG (zlepšenie o > 3 body od 2. do 24. týždňa) v skupine s nipokalimabom (45,5 % a 33,8 %, v tomto poradí) v porovnaní so skupinou s placebom (21,1 %, a 7,9 %, v tomto poradí).
Odpoveď v priebehu času (otvorená predĺžená fáza)
Zo 153 pacientov s pozitívnymi protilátkami v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej fáze 137 vstúpilo do otvorenej predĺženej fázy, aby dostávali nipokalimab. V čase analýzy sa u pacientov, ktorí pôvodne dostávali nipokalimab počas dvojito zaslepenej fázy a pokračovali v jeho podávaní počas prvých 48 týždňov (n = 52) a 84 týždňov (n = 20) otvorenej predĺženej fázy, udržalo priemerné zlepšenie celkového skóre MG-ADL a QMG.
Pediatrická populácia
Štúdia 80202135MYG2001 (kohorta dospievajúcich)
Farmakodynamika, farmakokinetika a účinnosť nipokalimabu v liečbe gMG u dospievajúcich pacientov sa hodnotia v 24. týždni v prebiehajúcej otvorenej štúdii.
Hlavné kritériá zaradenia do štúdie sú nasledovné:
-
Trieda II až IV podľa klinickej klasifikácie MGFA
-
Pozitivita na autoprotilátky proti AChR alebo MuSK
-
Pacienti na stabilnej dávke štandardnej liečby pred skríningom vrátane inhibítorov AChE, steroidov alebo NSIST, buď v kombinácii, alebo samostatne.
Osem pacientov malo pri skríningu medián veku 13,5 roka (rozpätie 12 až 16 rokov) a medián času od stanovenia diagnózy 3,6 roka (rozpätie 0,8 až 11,5 roka). Sedem pacientov bolo ženského pohlavia; 5 pacientov bolo ázijského pôvodu, 1 pacient bol černoch a 2 pacienti boli neznámej rasy. Priemerné (SD) celkové skóre MG-ADL na začiatku bolo 4,4 (2,26) a priemerné (SD) celkové skóre QMG bolo 13,3 (4,13). Všetci pacienti boli pozitívni na protilátky AChR. Na začiatku liečby 4 pacienti užívali inhibítory AChE, 6 užívali steroidy a 7 užívali NSIST v stabilných dávkach.
Sedem z 8 dospievajúcich pacientov bolo hodnotených do 24. týždňa a dostávali nipokalimab
v odporúčanom dávkovacom režime (pozri časť 4.2). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol účinok nipokalimabu na celkový IgG v sére. V 24. týždni bol medián percentuálneho zníženia celkového IgG pred podaním dávky oproti východiskovej hodnote (n = 7) 73,3 %, čo zodpovedá zníženiu IgG pozorovanému v štúdii gMG u dospelých. Priemerná zmena (SD) v 24. týždni v MG-ADL bola -2,57 (0,535) a priemerná zmena v 24. týždni v QMG bola -4,93 (3,81).
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Imaavy v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe myasténie gravis (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Distribúcia
Priemerný (SD) distribučný objem je 2,84 (0,63) l alebo 0,0359 (0,0087) l/kg. Biotransformácia
Predpokladá sa, že nipokalimab bude degradovaný proteolytickými enzýmami na malé peptidy a aminokyseliny katabolickými procesmi rovnakým spôsobom ako endogénny IgG.
Eliminácia
Nipokalimab vykazuje farmakokinetiku závislú od koncentrácie. Po jednorazovom intravenóznom podaní 15 mg/kg nipokalimabu je priemerný klírens 0,0627 l/h a polčas eliminácie 29,3 hodiny. Po ukončení podávania sa koncentrácie IgG v sére obnovia na východiskové hodnoty približne do 8 týždňov.
Linearita/nelinearita
Nipokalimab vykazuje nelineárnu farmakokinetiku závislú od dávky. Po jednorazovej intravenóznej infúzii nipokalimabu v dávkach od 0,3 do 60 mg/kg u zdravých účastníkov sa Cmax zvýšila úmerne dávke, zatiaľ čo AUC sa zvýšila viac ako úmerne dávke.
Vzhľadom na relatívne krátky polčas eliminácie nipokalimabu opakované dávkovanie podávané v súlade s odporúčanou udržiavacou dávkou (pozri časť 4.2) nevedie k akumulácii liečiva v priebehu času.
Špeciálne skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Farmakokinetika nipokalimabu sa hodnotila u dospievajúcich pacientov vo veku 12 až 17 rokov s gMG (n = 8). Po liečbe nipokalimabom v odporúčanom dávkovacom režime (pozri časť 4.2) boli pozorované sérové koncentrácie nipokalimabu porovnateľné medzi dospelými a dospievajúcimi pacientmi s gMG (tabuľka 5).
Tabuľka 5: Sérové koncentrácie nipokalimabu u dospelých a dospievajúcich pacientov s gMG
| Časový bod | Parameter expozície | Dospievajúci (n = 8) Medián (rozsah IQ) | Dospelí (n = 97) Medián (rozsah IQ) |
| Úvodná dávka | Ceoi,ld (μg/ml) | 701 (673; 922) | 864 (774; 1 000) |
| Ctrough,ld (μg/ml) | 0,01 (BQL; 0,02) | 0,02 (BQL; 0,03) | |
| Udržiavacia dávka | Ceoi,ss (μg/ml) | 394 (335; 491) | 424 (392; 479) |
| Ctrough,ss (μg/ml) | BQL | BQL |
BQL = pod limitom kvantifikácie (t. j. < 0,01 µg/ml); Ceoi,ld = koncentrácia na konci infúzie po úvodnej dávke
30 mg/kg; Ctrough,ld = koncentrácia pred podaním v 2. týždni po úvodnej dávke 30 mg/kg; Ceoi,ss = koncentrácia na konci infúzie v rovnovážnom stave po udržiavacích dávkach 15 mg/kg každé dva týždne; Ctrough,ss = koncentrácia pred podaním v rovnovážnom stave po udržiavacích dávkach 15 mg/kg každé dva týždne; IQ = medzikvartil (interquartile).
Starší pacienti
Klinické štúdie s nipokalimabom nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, aby bolo možné určiť, či reagujú inak ako mladší dospelí pacienti. U pacientov vo veku ≥ 65 rokov sa nepozorovali žiadne zjavné rozdiely v klírense a distribučnom objeme v porovnaní s pacientmi vo veku
< 65 rokov, čo naznačuje, že u starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).
Vek, pohlavie a etnická príslušnosť
Populačná farmakokinetická analýza hodnotiaca vplyv veku, pohlavia a rasy nenaznačila žiadny klinicky relevantný vplyv týchto kovariátov na expozície nipokalimabu.
Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť má vplyv na systémovú expozíciu nipokalimabu. Odporúčané dávkovanie na základe hmotnosti (v mg/kg) zohľadňuje rozdiely v telesnej hmotnosti pacienta.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli vykonané žiadne formálne štúdie. Nepredpokladá sa, že by porucha funkcie obličiek ovplyvnila farmakokinetiku nipokalimabu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, nemala funkcia obličiek klinicky relevantný vplyv na zjavný klírens nipokalimabu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne formálne štúdie. Nipokalimab nie je metabolizovaný enzýmami cytochrómu P450, a preto sa neočakáva, že by porucha funkcie pečene ovplyvnila farmakokinetiku nipokalimabu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala účastníkov s miernou a obmedzený počet účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, sa nezistil žiadny klinicky relevantný vplyv na zjavný klírens nipokalimabu. U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Imaavy 1,62 ml/300 mg
Arginíniumchlorid Histidín
Histidínium-chlorid, monohydrát Metionín
Polysorbát 80 (E433) Sacharóza
Voda na injekcie
Neotvorená liekovka
2 roky.
Po zriedení
Z mikrobiologického hľadiska platí, že pokiaľ spôsob zriedenia nevylučuje riziká mikrobiálnych kontaminácií, pripravený zriedený roztok (pozri časť 6.6) sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky skladovania počas používania zodpovedá používateľ. Ak okamžité podanie nie je možné, zriedený roztok sa môže uchovávať v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C maximálne 24 hodín, pričom ďalších 12 hodín vrátane času infúzie sa môže uchovávať pri izbovej teplote 15 °C až
30 °C. Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
1,62 ml koncentrátu na infúzny roztok v jednorazovej sklenenej injekčnej liekovke zo skla typu 1
s elastomérovou zátkou s hliníkovým tesnením s odklápacím uzáverom s obsahom 300 mg nipokalimabu. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.
6,5 ml koncentrátu na infúzny roztok v jednorazovej sklenenej injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovou zátkou s hliníkovým tesnením s odklápacím uzáverom s obsahom 1 200 mg nipokalimabu. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním si jednodávkové injekčné liekovky Imaavy vyžadujú zriedenie v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Príprava
Roztok na infúziu pripravte pomocou aseptickej techniky nasledovne:
-
Vypočítajte dávku (mg), celkový objem (ml) potrebného koncentrátu a počet potrebných injekčných liekoviek na základe aktuálnej hmotnosti pacienta pre odporúčanú úvodnú jednorazovú dávku
30 mg/kg alebo 15 mg/kg pre následné dávky každé 2 týždne. Každá injekčná liekovka má koncentráciu 185 mg/ml.
-
Skontrolujte, či je roztok v každej injekčnej liekovke bezfarebný až mierne hnedastý, číry až mierne opalescentný a bez viditeľných častíc. Nepoužívajte, ak sú prítomné viditeľné častice alebo ak má roztok zmenenú farbu (inú ako bezfarebnú až mierne hnedastú). Netraste.
-
Opatrne odoberte vypočítaný objem koncentrátu z injekčnej liekovky (liekoviek). Nepoužitú časť injekčných liekoviek zlikvidujte.
-
Celkový objem odobratého koncentrátu zrieďte pridaním do infúzneho vaku obsahujúceho 250 ml infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pre pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo viac alebo 100 ml infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pre pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg. Používajte len infúzne vaky vyrobené z polyolefínu, polypropylénu alebo polyvinylchloridu.
-
Infúzny vak jemne prevráťte aspoň desaťkrát, aby sa roztok premiešal. Netraste.
-
Vizuálnou kontrolou overte, či vznikol jednotný roztok. Nepoužívajte, ak sú prítomné pevné častice alebo ak došlo k zmene farby.
Podávanie
-
Zriedený roztok podávajte intravenóznou infúziou pomocou infúznej súpravy s vloženým alebo prídavným, sterilným, nepyrogénnym filtrom s nízkou väzbou bielkovín vyrobeným
z polyétersulfónu alebo polysulfónu (veľkosť pórov 0,2 mikrometra alebo menej). Aplikačné súpravy musia byť vyrobené buď z polybutadiénu, polyetylénu, polyuretánu, polypropylénu alebo polyvinylchloridu.
-
Zriedený koncentrát nepodávajte súbežne v tej istej intravenóznej linke s inými látkami.
-
Infúziu podávajte intravenózne počas približne 30 minút pri úvodnej dávke (30 mg/kg) a približne 15 minút pri ďalších dávkach (15 mg/kg).
-
Ak sa počas podávania vyskytne nežiaduca reakcia, infúzia sa môže podľa uváženia zdravotníckeho pracovníka spomaliť alebo zastaviť.
Všetok nepoužitý liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.