MEDOZIL je indikovaný na symptomatickú liečbu mierneho až stredne ťažkého stupňa Alzheimerovej demencie.

Dávkovanie

Dospelí/starší pacienti

Liečba sa začína dávkou 5 mg/deň podávanou 1 krát denne. Dávkovanie 5 mg/deň sa má ponechať najmenej jeden mesiac, aby sa mohla zhodnotiť klinická odpoveď na liečbu čo najskôr a aby sa dosiahli stabilné koncentrácie donepezílium-chloridu. Následne po jednomesačnom klinickom zhodnotení liečby pri

dávkovaní 5 mg/deň možno dávku zvýšiť na 10 mg/deň (podávanú 1 krát denne). Maximálna odporúčaná denná dávka je 10 mg. Dávky vyššie ako 10 mg/deň sa v klinických štúdiách neskúmali.

Liečbu má navrhnúť a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa má stanoviť podľa prijatých odporúčaní (napr. DSM IV, MKCH 10). Liečbu donepezilom možno začať len vtedy, ak je k dispozícii opatrovateľ, ktorý bude pravidelne dozerať, aby pacient užil liek. V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ liečba vedie k terapeutickému prínosu pre pacienta. Preto sa má klinický prínos donepezilu pravidelne vyhodnocovať. V prípade klinickej neúčinnosti, sa má zvážiť prerušenie liečby.

Individuálnu odpoveď na donepezil nie je možné predvídať.

Pri prerušení liečby dochádza postupne k oslabeniu pozitívnych účinkov donepezílium-chloridu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a pečene

U pacientov s poruchou funkcie obličiek možno použiť podobnú schému dávkovania, keďže tento stav nemá vplyv na klírens donepezílium-chloridu.

Vzhľadom na možnosť zhoršenia ochorenia pri miernej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene (pozri časť 5.2.), zvýšenie dávky sa má vykonať podľa individuálnej znášanlivosti. Nie sú údaje o pacientoch s vážnym poškodením pečene.

Pediatrická populácia

MEDOZIL sa neodporúča užívať u detí a dospievajúcich.

Spôsob podávania

MEDOZIL sa má užívať perorálne, večer, tesne pred spaním.

V prípade porúch spánku, vrátane nezvyčajných snov, nočných môr alebo nespavosti (pozri časť 4.8) sa má zvážiť podávanie lieku MEDOZIL ráno.

Precitlivenosť na liečivo, piperidínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Užívanie MEDOZILU u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej demencie, pri iných typoch demencie alebo iných typoch poškodenia pamäti (napr. zníženie kognitívnych schopností súvisiacich s vekom) sa neštudovalo.

Anestézia: MEDOZIL ako inhibítor cholínesterázy pravdepodobne môže zhoršiť relaxáciu svalstva sukcinylcholínového typu počas anestézy.

Vplyv na kardiovaskulárny systém: Inhibítory cholínesterázy svojím farmakologickým účinkom môžu vagotonicky pôsobiť na frekvenciu srdca (napr. bradykardia). Možnosť takéhoto účinku môže byť zvlášť významná u pacientov so „sick sinus sydrom“ alebo pri iných poruchách supraventrikulárneho srdcového prevodu, ako je sinoatriálna a atrioventrikulárna blokáda.

Boli tiež hlásené synkopy a záchvaty. Pri vyšetrovaní takýchto pacientov sa má myslieť aj na možnosť srdečnej blokády alebo dlhých sínusových páuz.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady predĺženia intervalu QTc a torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8). Opatrnosť sa odporúča u pacientov s predĺžením QTc intervalu v osobnej alebo rodinnej anamnéze, u pacientov liečených liekmi ovplyvňujúcimi QTc interval alebo u pacientov s relevantným existujúcim srdcovým ochorením (napr. nekompenzovaným srdcovým zlyhávaním, nedávnym infarktom myokardu,

bradyarytmiami) alebo poruchami elektrolytov (hypokaliémiou, hypomagneziémiou). Môže sa vyžadovať klinické sledovanie (EKG).

Vplyv na gastrointestinálny systém: U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku peptických vredov, napr. s vredovou chorobou v anamnéze alebo u tých, ktorí súčasne užívajú nesteroidové antiflogistiká (NSAIDs), sa majú sledovať možné príznaky. Klinické štúdie s MEDOZILOM však nedokázali častejší výskyt žalúdočných vredov alebo gastrointestinálneho krvácania v porovnaní s placebom.

Vplyv na urogenitálny systém: Cholinomimetiká môžu spôsobiť obštrukciu odtoku moču, hoci sa tento jav v klinických štúdiách MEDOZILOM nepozoroval.

Vplyv na nervový systém: Epileptické záchvaty – cholinomimetikám sa pripisuje určitý potenciál vyvolávať generalizované konvulzie. Epileptické záchvaty však môžu byť aj prejavom Alzheimerovej choroby.

Cholinomimetiká môžu potencionálne exacerbovať alebo indukovať extrapyramídové symptómy.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý je charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, autonómnou nestabilitou, poruchami vedomia a zvýšenou hladinou kreatínfosfokinázy v sére. V súvislosti s podávaním donepezilu boli hlásené veľmi zriedkavé prípady výskytu NMS, najmä u pacientov, ktorí sú súčasne liečení antipsychotikami.

K ďalším prejavom môže patriť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie.

Pokiaľ sa u pacienta objavia prejavy a príznaky nasvedčujúce možný rozvoj NMS alebo pokiaľ sa objaví nevysvetliteľná vysoká horúčka, i bez ďalších klinických príznakov NMS, liečba by mala byť prerušená.

Vplyv na pľúcny systém: Inhibítory cholínesterázy pre svoj cholinomimetický účinok sa majú s opatrnosťou predpisovať pacientom s anamnézou astmy alebo obštrukčnej choroby pľúc.

Donepezílium-chlorid sa nemá podávať súčasne s inými inhibítormi acetylcholínesterázy a agonistami alebo antagonistami cholinergného systému.

Ťažká porucha funkcie pečene: Nie sú žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Mortalita v klinických štúdiách s vaskulárnou demenciou

Uskutočnili sa tri klinické štúdie trvajúce 6 mesiacov, v ktorých sa sledovali jedinci spĺňajúci kritériá podľa NINDS AIREN možnej alebo pravdepodobnej vaskulárnej demencie (VD). Uvedené kritériá podľa NINDS AIREN sú navrhnuté za účelom identifikovania pacientov, u ktorých demencia vznikla pravdepodobne iba z vaskulárnych príčin, a za účelom vylúčenia pacientov s Alzheimerovou chorobou.

V prvej štúdii bola mortalita 2/198 (1,0 %) v ramene s donepezílium-chloridom v dávke 5 mg, 5/206 (2,4 %) v ramene s donepezílium-chloridom v dávke 10 mg a 7/199 (3,5 %) v ramene s placebom. V druhej štúdii bola mortalita 4/208 (1,9 %) v ramene s donepezílium-chloridom v dávke 5 mg, 3/215 (1,4 %) v ramene s donepezílium-chloridom v dávke 10 mg a 1/193 (0,5 %) v ramene s placebom. V tretej štúdii bola mortalita 11/648 (1,7 %) v ramene s donepezílium-chloridom v dávke 5 mg a 0/326 (0 %) v ramene s placebom. Kombinovaná mortalita zo všetkých troch štúdií s VD v skupine s donepezílium-chloridom (1,7 %) bola numericky vyššia než v skupine s placebom (1,1 %), avšak tento rozdiel nebol štatisticky významný. Zdá sa, že väčšina úmrtí u pacientov užívajúcich buď donepezílium-chlorid alebo placebo súvisí s rôznymi vaskulárne podmienenými príčinami, ktoré sa u týchto starších ľudí s prítomnými cievnymi ochoreniami môžu očakávať. Analýza všetkých závažných fatálnych a nefatálnych cievnych príhod ukázala, že v skupine s donepezílium-chloridom nebol rozdiel vo frekvencii výskytu v porovnaní s placebom.

V sumárnej analýze štúdií s Alzheimerovou chorobou (n = 4 146), a keď tieto štúdie s Alzheimerovou chorobou boli zosumarizované spoločne so štúdiami s inými formami demencie, vrátane štúdií s vaskulárnou demenciou (celkovo n = 6 888), mortalita v skupinách s placebom numericky prevyšovala mortalitu v skupinách s donepezílium-chloridom.

MEDOZIL obsahuje laktózu

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Donepezílium-chlorid, ani jeho metabolity neinhibujú metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu alebo digoxínu u ľudí. Metabolizmus donepezílium-chloridu nie je ovplyvnený súčasným podávaním digoxínu alebo cimetidínu. Štúdie in vitro dokázali, že izoenzýmy cytochrómu P450, 3A4 a v menšej miere 2D6, sa podieľajú na metabolizme donepezilu. Štúdie liekových interakcií in vitro dokázali, že ketokonazol a chinidín, inhibítory CYP3A4 resp. 2D6, inhibujú metabolizmus donepezilu. Preto tieto, ako aj iné inhibítory CYP3A4, ako sú itrakonazol a erytromycín, a inhibítory CYP2D6, ako fluoxetín, by mohli inhibovať metabolizmus donepezilu. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi ketokonazol zvyšoval priemerné koncentrácie donepezilu približne o 30 %. Enzýmové induktory, ako sú rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol, môžu znižovať hladinu donepezilu. Keďže rozsah inhibičného ani indukčného pôsobenia nie je známy, tieto liekové kombinácie treba indikovať opatrne. Donepezílium-chlorid má potenciál interagovať s liekmi, ktoré majú anticholinergný účinok. Rovnako je známy potenciál pre synergický účinok pri súčasnej liečbe liekmi, ako sú sukcinylcholín, iné neuromuskulárne blokátory alebo cholinergní agonisti, či betablokátory, ktoré ovplyvňujú srdcový prevod.

V prípade donepezilu boli hlásené prípady predĺženia intervalu QTc a torsade de pointes. Pri podávaní donepezilu v kombinácii s inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, sa odporúča obozretnosť a môže byť potrebné klinické sledovanie (EKG). Ide napríklad o tieto skupiny liekov:

• antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín)

• antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol)

• niektoré antidepresíva (napr. citalopram, escitalopram, amitriptylín)

• ostatné antipsychotiká (napr. deriváty fenotiazínu, sertindol, pimozid, ziprazidón)

• určité antibiotiká (napr. klaritromycín, erytromycín, levofloxacín, moxifloxacín).

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití donepezilu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok, ale preukázali peri a postnatálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Donepezílium-chlorid sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Donepezílium-chlorid sa vylučuje do mlieka potkaních matiek. Nie je známe, či sa donepezílium-chlorid vylučuje do materského mlieka, keďže nie sú k dispozícii štúdie u dojčiacich žien. Preto ženy, ktoré užívajú donepezil, nesmú dojčiť.

Donepezil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Demencia môže negatívne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Okrem toho donepezil môže spôsobiť únavu, závraty a svalové kŕče, najmä v počiatočnej fáze liečby a pri zvýšení dávky. Ošetrujúci lekár musí u pacientov užívajúcich donepezil pravidelne posudzovať schopnosť naďalej viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať zložité stroje.

Nežiaduce reakcie hlásené viac ako v jednom prípade sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných zdrojov).

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú hnačka, svalové kŕče, únava, nauzea, vracanie a nespavosť.

* Pri vyšetrovaní pacientov kvôli synkope alebo záchvatom sa má zvážiť možnosť srdečnej blokády alebo dlhej sínusovej pauzy (pozri časť 4.4.).

** Hlásenia o halucináciách, abnormálnych snoch, nočných moriach, agitovanosti a agresívnom správaní ustúpili po znížení dávky alebo prerušení liečby.

*** V prípadoch nevysvetlenej dysfunkcie pečene sa má zvážiť vysadenie MEDOZILU.

**** Boli hlásené prípady, kedy sa rhabdomyolýza prejavila nezávisle od neuroleptického malígneho syndrómu a v úzkej časovej súvislosti so začatím liečby donepezilom alebo so zvýšením jeho dávky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predpokladaná stredná letálna dávka donepezílium-chloridu po podaní jednorazovej perorálnej dávky myšiam je 45 mg/kg a potkanom 32 mg/kg, teda približne 225 krát a 160 krát vyššia, ako je maximálna

odporúčaná dávka pre ľudí 10 mg/deň. Prejavy cholinergnej stimulácie v závislosti od dávky sa pozorovali na zvieratách a prejavovali sa ako zníženie spontánnej pohyblivosti, ležanie na bruchu, tackavá chôdza, slzenie, klonické kŕče, oslabené dýchanie, slinenie zúženie zreníc, fascikulácie (zášklby) a nižšia teplota povrchu tela.

Predávkovanie inhibítormi cholínesterázy môže viesť ku cholinergnej kríze s typickými príznakmi, ako sú ťažká nauzea, vracanie, slinenie, potenie, bradykardia, hypotenzia, respiračný útlm, kolaps a kŕče. Je možné zvýšenie svalovej slabosti, čo môže mať za následok smrť, ak sú postihnuté dýchacie svaly.

Pri každom predávkovaní je potrebné vykonať všeobecné podporné opatrenia. Ako antidotum pri predávkovaní MEDOZILOM sa môžu použiť terciárne anticholínergiká, napr. atropín. Odporúča sa titrovať intravenózne aplikovaný atropíniumsulfát až do nástupu účinku takto: počiatočná dávka 1,0 – 2,0 mg intravenózne s následnými dávkami podľa klinickej odpovede. Zaznamenali sa prípady atypických odpovedí krvného tlaku a srdcovej frekvencie pri podávaní iných cholínomimetík, ak sa súčasne podávali s kvartérnymi anticholínergikami, ako je glykopyrolát. Nie je známe, či donepezílium-chlorid, resp. jeho metabolity možno odstrániť dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou alebo hemofiltráciou).