Piasky 340 mg Injekčný/infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ07

Mechanizmus účinku

Krovalimab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka podtriedy imunoglobulín G1 (IgG1), ktorá sa s vysokou afinitou špecificky viaže na C5 zložku komplementového systému, čím inhibuje jej štiepenie na fragmenty C5a a C5b, a tak zabraňuje tvorbe komplexu atakujúceho membrány (membrane attack complex, MAC). Krovalimab spôsobuje inhibíciu terminálnej (lytickej) fázy komplementovej kaskády. U pacientov s PNH krovalimab inhibuje intravaskulárnu hemolýzu sprostredkovanú terminálnym komplexom komplementu.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách s pacientmi s PNH bola po liečbe krovalimabom pozorovaná od koncentrácie závislá inhibícia terminálnej fázy komplementovej kaskády. Inhibícia terminálnej fázy komplementovej kaskády (hodnota CH50 [celkovej hemolytickej aktivity komplementu] stanovená pomocou lipozómovej imunoanalýzy [Liposome Immunoassay, LIA]) bola dosiahnutá ihneď

po skončení úvodnej infúzie krovalimabu a spravidla pretrvávala počas celého obdobia liečby krovalimabom. Podobne, priemerná koncentrácia voľnej (neviazanej) C5 zložky klesla na nízku hodnotu (< 0,0001 g/l) v porovnaní s východiskovou hodnotou (t. j. pred začiatkom skúšanej liečby) a zostala nízka počas celého obdobia liečby.

Hladiny voľnej C5 zložky a CH50 boli podobné medzi pediatrickými a dospelými pacientmi

liečenými krovalimabom. Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť krovalimabu u pacientov s PNH boli hodnotené v štúdii noninferiority fázy III (COMMODORE 2, BO42162) a podporené klinickými údajmi získanými v dvoch ďalších štúdiách fázy III (COMMODORE 3, YO42311 a COMMODORE 1, BO42161).

Vo všetkých štúdiách fázy III sa vyžadovalo, aby boli pacienti zaočkovaní proti Neisseria meningitidis

buď počas 3 rokov pred začiatkom liečby, alebo počas 7 dní po začatí liečby krovalimabom. Pacientom zaočkovaným počas 2 týždňov pred začiatkom liečby krovalimabom alebo po začatí skúšanej liečby boli profylakticky podávané vhodné antibiotiká od začiatku liečby liekom Piasky a počas aspoň 2 týždňov po zaočkovaní (upozornenia a opatrenia týkajúce sa závažnej meningokokovej infekcie, pozri časť 4.4). Pacienti, ktorí mali v anamnéze infekciu baktériou Neisseria meningitidis vyskytujúcu sa v období 6 mesiacov pred skríningom a až do podania prvej dávky skúšaného lieku, boli zo štúdií vylúčení.

Pacienti boli zo štúdií vylúčení, aj ak mali v anamnéze alogénnu transplantáciu kostnej drene.

V štúdiách fázy III sa krovalimab podával v súlade s odporúčanou dávkou uvedenou v časti 4.2. Povolené bolo intravenózne podávanie záchranných 340 mg dávok krovalimabu podľa úsudku skúšajúcich lekárov, ak sa u pacienta vyskytli prejavy a príznaky PNH; avšak tieto štúdie neboli navrhnuté tak, aby zhodnotili vplyv podávania záchranných dávok na účinnosť krovalimabu.

Ekulizumab sa podával podľa lokálne platných preskripčných informácií, alebo ak v krajine nebol dostupný komerčný ekulizumab (COMMODORE 2), tak sa ekulizumab v dávke 600 mg podával intravenózne raz za týždeň počas prvých 4 týždňov a následne sa podávala 900 mg dávka

raz za 2 týždne. V štúdii nebolo povolené podávanie záchranných dávok ekulizumabu.

Štúdie fázy III pozostávali z primárneho obdobia liečby trvajúceho 24 týždňov, po ktorom mali pacienti možnosť pokračovať v liečbe/prejsť na liečbu krovalimabom v predĺženom období.

Štúdia u pacientov s PNH, ktorí predtým neboli liečení inhibítorom komplementu COMMODORE 2 (štúdia BO42162)

COMMODORE 2 bola randomizovaná, otvorená, aktívnym komparátorom kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia fázy III navrhnutá tak, aby zhodnotila účinnosť a bezpečnosť krovalimabu v porovnaní s ekulizumabom u pacientov s PNH, ktorí predtým neboli liečení inhibítorom komplementu. 204 pacientov (s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg) bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie buď krovalimabu (n = 135), alebo ekulizumabu (n = 69). Do štúdie bolo dodatočne zaradených 6 pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov a s telesnou

hmotnosťou ≥ 40 kg) do deskriptívnej liečebnej skupiny, v ktorej bol podávaný krovalimab (pozri časť 5.1). Vhodní pacienti mali pri skríningu vysokú aktivitu ochorenia preukázanú pomocou hladiny LDH ≥ 2-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN)

a prítomnosti jedného alebo viacerých prejavov alebo príznakov súvisiacich s PNH

v predchádzajúcich 3 mesiacoch: únava, hemoglobinúria, bolesť brucha, dýchavičnosť (dyspnoe), anémia (hodnota hemoglobínu < 10 g/dl), závažná nežiaduca cievna príhoda (vrátane trombózy)

v anamnéze, dysfágia alebo erektilná dysfunkcia; alebo transfúzia erytrocytárnej masy (packed red blood cell, pRBC) z dôvodu PNH v anamnéze.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa poslednej hodnoty LDH (≥ 2- až ≤ 4-násobok ULN, alebo > 4-násobok ULN) a podľa transfúznej anamnézy (0, > 0 až ≤ 6 alebo > 6 jednotiek pRBC podaných počas 6 mesiacov pred randomizáciou); uvedené stratifikačné kategórie boli medzi liečebnými skupinami vyvážené.

Demografické údaje a východiskové charakteristiky randomizovanej skúmanej populácie boli medzi

liečebnými skupinami vo všeobecnosti vyvážené a sú uvedené v tabuľke 3.

Poznámka: IQR = interkvartilové rozpätie.

* Dvaja dospievajúci pacienti (obidvaja 17-roční) boli randomizovaní do skupiny s ekulizumabom

pred otvorením osobitnej deskriptívnej pediatrickej liečebnej skupiny. Obidvaja pacienti prešli na liečbu

krovalimabom v predĺženom období po dokončení primárneho obdobia liečby; jeden pacient mal stále

< 18 rokov, zatiaľ čo druhý pacient už mal 18 rokov v čase podania prvej dávky krovalimabu. Pozri nižšie

„Pediatrická populácia“

** Zahŕňa lieky, ktorých podávanie sa začalo ešte pred začiatkom skúšanej liečby a ktorých podávanie bolo buď ukončené, alebo sa v ňom pokračovalo v čase začatia skúšanej liečby.

Primárnym cieľom štúdie bolo zhodnotiť účinnosť krovalimabu v porovnaní s ekulizumabom na základe posúdenia noninferiority (NI) nasledujúcich kombinovaných primárnych cieľových

ukazovateľov: kontrola hemolýzy hodnotená pomocou priemerného percentuálneho podielu pacientov s hladinou LDH ≤ 1,5-násobok ULN od 5. týždňa do 25. týždňa; a percentuálneho podielu pacientov, ktorí dosiahli „vyhnutie sa potrebe transfúzie“ a boli definovaní ako pacienti bez transfúzie pRBC

od začiatku štúdie až do 25. týždňa. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali percentuálny podiel pacientov s opätovným výskytom hemolýzy (fenomén „breakthrough“), percentuálny podiel pacientov so stabilizovanou hladinou hemoglobínu a so zmenou stavu únavy (meranou pomocou dotazníka FACIT [Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Funkčné hodnotenie liečby chronického ochorenia]-únava) od začiatku štúdie až do 25. týždňa.

Krovalimab bol noninferiórny v porovnaní s ekulizumabom v obidvoch kombinovaných primárnych

cieľových ukazovateľoch, ktorými boli kontrola hemolýzy a vyhnutie sa potrebe transfúzie,

a v sekundárnych cieľových ukazovateľoch, ktorými boli stabilizácia hladiny hemoglobínu a opätovný výskyt hemolýzy (graf 1). Graf 2 zobrazuje percentuálny podiel pacientov s LDH ≤ 1,5-násobok ULN od začiatku štúdie až do 25. týždňa.

Poznámka: Trojuholníky znamenajú hranice noninferiority a krúžky znamenajú bodové odhady. IS = interval spoľahlivosti.

1 U jedného pacienta randomizovaného do skupiny s krovalimabom chýbal údaj o hladine LDH počas skúšanej liečby („post-baseline“) a nebol zahrnutý do primárnej analýzy účinnosti.

2 Pre vyhnutie sa potrebe transfúzie a stabilizáciu hemoglobínu sa rozdiel vypočíta ako vážený rozdiel krovalimab mínus ekulizumab. Pre opätovný výskyt hemolýzy sa rozdiel vypočíta ako vážený rozdiel ekulizumab mínus krovalimab.

3 Pomer šancí vypočítaný ako šance pri krovalimabe vydelené šancami pri ekulizumabe

Štúdie u pacientov s PNH, ktorí boli predtým liečení inhibítorom C5 zložky komplementu COMMODORE 1 (štúdia BO42161) – randomizovaní pacienti, ktorí prešli z liečby ekulizumabom

COMMODORE 1 bola randomizovaná, otvorená, aktívnym komparátorom kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia fázy III hodnotiaca bezpečnosť, farmakodynamiku, farmakokinetiku a exploračnú účinnosť krovalimabu u pacientov, ktorí prešli z liečby iným inhibítorom C5 zložky komplementu. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo zhodnotiť bezpečnosť (pozri časť 4.8).

Osemdesiatdeväť pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 na podávanie buď krovalimabu (n = 45), alebo ekulizumabu (n = 44). Pacienti boli vhodní na zaradenie do randomizovaných

liečebných skupín, ak prechádzali z liečby schválenými dávkami ekulizumabu a v čase skríningu mali hemolýzu pod kontrolou, čo bolo definované hladinou LDH ≤ 1,5-násobok ULN. Pacienti boli vylúčení, ak mali závažnú nežiaducu cievnu príhodu (Major Adverse Vascular Event, MAVE) počas 6 mesiacov pred podaním prvej dávky skúšaného lieku. Randomizácia bola stratifikovaná podľa transfúznej anamnézy (či pacient dostal transfúziu pRBC počas 12 mesiacov pred randomizáciou).

Demografické údaje a východiskové charakteristiky randomizovanej skúmanej populácie boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Medián východiskovej hodnoty LDH bol 1,01-násobok ULN (rozmedzie: 0,6 – 1,7) pri krovalimabe a 0,96-násobok ULN (rozmedzie: 0,7 – 1,9) pri ekulizumabe. Percentuálny podiel pacientov s transfúznou anamnézou v priebehu 12 mesiacov pred skríningom bol 22,7 % v skupine s krovalimabom a 25 % v skupine s ekulizumabom, pričom priemerný (štandardná odchýlka [standard deviation, SD]) počet jednotiek pRBC podaných transfúziou bol 1,6 (3,7) jednotky v skupine s krovalimabom a 2,3 (5,4) jednotky v skupine s ekulizumabom. Medián (rozmedzie) východiskovej veľkosti PNH klonu v celkových populáciách erytrocytov, monocytov a granulocytov

v skupine s krovalimabom vs skupina s ekulizumabom, v uvedenom poradí, je takýto: 44,6 % (2,6 – 100) vs 54,2 % (1,3 – 100), 88,6 % (13,8 – 100) vs 96,4 % (7,6 – 99,9)

a 88,1 % (5,2 – 100) vs 95,7 % (7,9 – 99,9).

Účinnosť bola hodnotená exploračným spôsobom u 76 (n = 39 pre krovalimab

a n = 37 pre ekulizumab) z 89 randomizovaných pacientov, ktorí boli do štúdie zaradení aspoň

24 týždňov pred dátumom uzávierky údajov pre primárnu analýzu. Výsledky týkajúce sa cieľových ukazovateľov exploračnej účinnosti celkovo ukázali, že u pacientov, ktorí prešli na liečbu krovalimabom z ekulizumabu, zostala kontrola ochorenia zachovaná. Priemerný percentuálny podiel pacientov, u ktorých zostala kontrola hemolýzy zachovaná od začiatku štúdie až do 25. týždňa, bol 92,9 % [95 % IS: 86,6; 96,4] u pacientov randomizovaných do skupiny s krovalimabom

a 93,7 % [95 % IS: 87,3; 97,0] u pacientov randomizovaných do skupiny s ekulizumabom. Vyhnutie sa potrebe transfúzie bolo pozorované u 79,5 % [95 % IS: 63,1; 90,1] pacientov randomizovaných

do skupiny s krovalimabom a u 78,4 % [95 % IS: 61,3; 89,6] pacientov randomizovaných do skupiny s ekulizumabom.

COMMODORE 1 (štúdia BO42161) a COMMODORE 2 (štúdia BO42162) – klinicky stabilní pacienti, ktorí prešli z liečby ekulizumabom

Podporné údaje týkajúce sa klinicky stabilných pacientov, ktorí prešli z liečby ekulizumabom, boli hlásené od pacientov v štúdii COMMODORE 1 (25 pacientov, u ktorých bolo možné hodnotiť účinnosť) a v štúdii COMMODORE 2 (29 pacientov, u ktorých bolo možné hodnotiť účinnosť), ktorí boli liečení ekulizumabom počas aspoň 24 týždňov v primárnom období liečby a na začiatku prechodu na liečbu krovalimabom mali hladinu LDH ≤ 1,5-násobok ULN.

Účinnosť bola hodnotená u pacientov, ktorí mali aspoň 24 týždňov expozície krovalimabu (v opačnom prípade ukončili liečbu predtým, ako dosiahli 24 týždňov liečby). Priemerný percentuálny podiel klinicky stabilných pacientov, ktorí prešli z liečby ekulizumabom a u ktorých zostala kontrola hemolýzy zachovaná od začiatku prechodu na krovalimab až do 25. týždňa, bol

98,7 % [95 % IS: 96,2; 99,5] v štúdii COMMODORE 1 a 95,3% [95 % IS: 89,5; 97,9] v štúdii

COMMODORE 2. V týchto štúdiách bolo vyhnutie sa potrebe transfúzie, v uvedenom poradí, pozorované u 80,0 % [95 % IS: 58,70; 92,39) a 86,2 % [95 % IS: 67,43; 95,49] klinicky stabilných pacientov, ktorí prešli z liečby ekulizumabom. Tieto výsledky u klinicky stabilných pacientov, ktorí prešli z liečby ekulizumabom, sa zhodovali s výsledkami u randomizovaných pacientov, ktorí prešli z liečby ekulizumabom na krovalimab v primárnom období liečby v štúdii COMMODORE 1.

Navyše, v nerandomizovanej skupine v štúdii COMMODORE 1 bolo 19 klinicky stabilných pacientov, ktorí prešli na krovalimab z liečby ravulizumabom, pričom od začiatku štúdie do 25. týždňa u 95,8 % [95 % IS: 89,11; 98,43] z nich zostala kontrola hemolýzy zachovaná

a 57,9 % [95 % IS: 33,97; 78,88] pacientov sa vyhlo potrebe transfúzie. Imunogenicita

Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, existuje možnosť vzniku imunitnej reakcie na krovalimab.

Výsledky testu imunogenicity vo vysokej miere závisia od niekoľkých faktorov vrátane senzitivity a špecificity testu, metodológie testu, zaobchádzania so vzorkami, času odberu vzorky, súbežne podávaných liekov a základného ochorenia. Z týchto dôvodov môže byť porovnanie výskytu protilátok proti krovalimabu s výskytom protilátok proti iným liekom zavádzajúce.

V štúdii fázy III, COMMODORE 2, boli protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) objavujúce sa počas liečby pozorované u 35,0 % (49/140) predtým neliečených pacientov, ktorí dostávali krovalimab, a u 38,2 % (26/68) pacientov, ktorí prešli z liečby iným inhibítorom C5

na krovalimab. Medián času do prvého nálezu tvorby ADA počas skúšanej liečby bol 16,1 týždňa

(rozmedzie: 1,1 až 72,3 týždňa) u predtým neliečených pacientov a 16,6 týždňa

(rozmedzie: 2,1 až 36,3 týždňa) u pacientov predtým liečených iným inhibítorom C5. V rámci štúdií fázy III bol výskyt ADA objavujúcich sa počas liečby 35,1 % (67 zo 191 pacientov) u predtým neliečených pacientov a 25,4 % (51 z 201 pacientov) u pacientov, ktorí prešli z liečby iným inhibítorom C5 na krovalimab.

V rámci štúdií fázy III bol medián koncentrácií krovalimabu v závislosti od času u pacientov,

u ktorých sa zistili ADA, mierne nižší v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa ADA nezistili. Napriek tomuto efektu zostala koncentrácia krovalimabu nad 100 µg/ml (hraničná hodnota pre úplnú inhibíciu terminálnej fázy komplementovej kaskády) u viac ako 80 % pacientov, u ktorých sa zistili ADA. Prítomnosť ADA sa nespájala s klinicky významným vplyvom na farmakokinetiku, farmakodynamiku a účinnosť u väčšiny pacientov. Avšak u 23 pacientov (5,9 %) z 392 pacientov, u ktorých sa hodnotil stav ADA, bola pozorovaná čiastočná alebo úplná strata expozície súvisiaca s tvorbou ADA.

U 17 (4,3 %) z týchto 23 pacientov, u ktorých sa zistili ADA, došlo k strate farmakologickej aktivity (na základe hladiny CH50 alebo hladiny voľnej C5 zložky) vyskytujúcej sa súčasne so stratou expozície a so stratou účinnosti prejavujúcou sa ako pretrvávajúca strata kontroly nad hemolýzou

u 7 pacientov (1,8 %). Nezískali sa žiadne dôkazy o klinickom vplyve stavu ADA na bezpečnostný

profil lieku Piasky (pozri časti 4.4 a 4.8). Pediatrická populácia

Účinnosť bolo možné hodnotiť u desiatich pediatrických pacientov (s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg) liečených krovalimabom v štúdii COMMODORE 2 (n = 7; vo veku 13 - 17 rokov) a v štúdii COMMODORE 3 (n = 3; vo veku 15 - 17 rokov).

Deväť pacientov bolo predtým neliečených a 1 pacient prešiel z liečby ekulizumabom na krovalimab v predĺženom období. U všetkých pediatrických pacientov sa uplatnilo rovnaké dávkovanie ako

u dospelých pacientov založené na telesnej hmotnosti. U všetkých 9 predtým neliečených pacientov sa dosiahla kontrola hemolýzy (definovaná hladinou LDH ≤ 1,5-násobok ULN) do 4. týždňa

a u 7 pacientov zostala kontrola hemolýzy zachovaná na každej návšteve od začiatku štúdie

do 25. týždňa; u pacienta, ktorý prešiel z liečby ekulizumabom na krovalimab, zostala kontrola hemolýzy zachovaná počas 24 týždňov liečby v predĺženom období. Sedem z 10 pediatrických pacientov dosiahlo vyhnutie sa potrebe transfúzie a stabilizáciu hladiny hemoglobínu a u žiadneho pacienta nedošlo k opätovnému výskytu hemolýzy počas 24-týždňového obdobia liečby.

Účinok liečby krovalimabom u pediatrických pacientov s PNH bol celkovo podobný účinku liečby

pozorovanému u dospelých pacientov s PNH.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Piasky v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s PNH (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika krovalibamu bola charakterizovaná u zdravých dobrovoľníkov aj u pacientov s PNH. Farmakokinetika bola charakterizovaná pomocou analýzy farmakokinetických údajov za použitia nelineárneho modelu so zmiešanými efektmi, a to na základe súhrnnej databázy zloženej z 9 zdravých dobrovoľníkov, 210 predtým neliečených pacientov a 211 pacientov, ktorí prešli z predchádzajúcej liečby iným inhibítorom C5 na krovalimab.

Časový priebeh koncentrácie krovalimabu je najlepšie opísaný pomocou dvojkompartmentového otvoreného modelu s elimináciou prvého poriadku a s konštantou subkutánnej absorpcie prvého poriadku. Na opísanie prechodného zvýšenia klírensu v dôsledku tvorby imunokomplexov pozorovanej u pacientov, ktorí prešli z liečby iným inhibítorom C5 na krovalimab, bol pridaný ďalší parameter časovo premenlivého klírensu, ktorý sa znižuje exponenciálne s časom. Predpokladá sa, že expozícia v rovnovážnom stave je podobná medzi predtým neliečenými pacientmi a pacientmi, ktorí prechádzajú z inej liečby.

Absorpcia

Rýchlostná konštanta absorpcie bola odhadnutá na 0,126 dňa^-1 [variačný koeficient vyjadrený v percentách - CV%: 38,3]. Po subkutánnom podaní bola biologická dostupnosť odhadnutá na 83,0 % [CV%: 116].

Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol odhadnutý na 3,23 l [CV%: 22,4] a distribučný

objem v periférnom kompartmente bol odhadnutý na 2,32 l [CV%: 70,6].

Nízky distribučný objem poukazuje na to, že krovalimab sa pravdepodobne distribuuje hlavne do séra a/alebo do tkanív bohatých na cievy.

Biotransformácia

Metabolizmus krovalimabu sa priamo neskúmal. IgG protilátky sú primárne katabolizované proteolýzou v lyzozómoch a potom sú vylučované z organizmu alebo sú v organizme znovu použité.

Eliminácia

Klírens bol odhadnutý na 0,0791 l/deň [CV%: 20,6]. Koncový polčas krovalimabu bol odhadnutý

na 53,1 dňa [CV%: 39,9] a je dlhší v porovnaní s inými humanizovanými IgG protilátkami. Tento dlhý

polčas sa zhoduje s recyklačnými vlastnosťami krovalimabu. Osobitné skupiny pacientov

Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické štúdie s krovalimabom v osobitných skupinách pacientov. Preukázalo sa, že telesná hmotnosť je významným kovariantom, pričom so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou sa klírens a distribučný objem zvyšujú a expozícia krovalimabu sa znižuje. Dávkovanie krovalimabu je preto založené na telesnej hmotnosti pacienta (pozri časť 4.2).

Po zahrnutí telesnej hmotnosti do modelu sa populačnými farmakokinetickými analýzami u pacientov s PNH preukázalo, že vek (13 – 85 rokov) a pohlavie významne neovplyvňujú farmakokinetiku krovalimabu. Nie je potrebná žiadna ďalšia úprava dávky.

Preukázalo, že ani rasa/etnická príslušnosť nemajú vplyv na farmakokinetiku krovalimabu; údaje sú však obmedzené u pacientov černošského pôvodu, a preto sa nepovažujú za jednoznačné v tejto populácii.

Staršie osoby

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie skúmajúce farmakokinetiku krovalimabu u pacientov

vo veku ≥ 65 rokov, avšak 46 (10,9 %) starších pacientov s PNH bolo zaradených do klinických štúdií vrátane 35 pacientov vo veku 65 – 74 rokov, 10 pacientov vo veku 75 – 84 rokov a 1 pacienta

vo veku ≥ 85 rokov. Údaje získané v klinických štúdiách zameraných na PNH svedčia o tom, že expozícia u pacietov vo veku ≥ 65 rokov je porovnateľná s expozíciou u mladších pacientov v iných vekových skupinách, avšak vzhľadom na obmedzené údaje u pacientov vo veku ≥ 85 rokov nie je farmakokinetika krovalimabu u týchto osôb známa.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie skúmajúce farmakokinetiku krovalimabu u pacientov s poruchou funkcie obličiek, avšak údaje získané v klinických štúdiách zameraných na PNH

(62 [14,7 %] pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, 38 [9 %] pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a 4 [1 %] pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek) svedčia o tom, že expozícia u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek je porovnateľná s expozíciou u pacientov bez poruchy funkcie obličiek. V klinických štúdiách zameraných na PNH však boli získané obmedzené údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie skúmajúce farmakokinetiku krovalimabu u pacientov

s poruchou funkcie pečene, avšak údaje získané v klinických štúdiách zameraných na PNH svedčia o tom, že expozícia u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (46 [11 %], pričom stupeň poruchy bol určený na základe hladiny alanínaminotransferázy) je porovnateľná s expozíciou

u pacientov bez poruchy funkcie pečene. K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje

u pacientov s PNH a so stredne závažnou (0 [0%]) až závažnou (1 [0,23 %]) poruchou funkcie pečene, preto nie je vplyv stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku krovalimabu známy a nie je možné uviesť odporúčania na dávku (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Údaje získané u 12 pediatrických pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) v klinických štúdiách zameraných na PNH svedčia o tom, že expozícia u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov alebo starších a s telesnou hmotnosťou 40 kg a viac je porovnateľná s expozíciou u dospelých pacientov.

Histidín

Kyselina asparágová Arginínium-chlorid Poloxamér 188 Voda na injekcie

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky.

Pred podaním sa v prípade potreby môžu neotvorené injekčné liekovky lieku Piasky uchovávať mimo chladničky pri izbovej teplote a potom vrátiť do chladničky. Pri teplotných výkyvoch mimo

2 °C – 8 °C sa neotvorená injekčná liekovka môže uchovávať pri izbovej teplote (do 30 °C) vo

vonkajšej škatuľke najviac 7 dní. Liek zlikvidujte, ak sa uchovával pri izbovej teplote dlhšie ako 7 dní. Zriedený roztok na intravenóznu infúziu

Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ metóda riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, sa zriedený roztok na intravenóznu infúziu nemá uchovávať a má sa použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky jeho uchovávania je zodpovedný používateľ.

Ak je zriedený roztok pripravený za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, môže sa uchovávať v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C a pri izbovej teplote (do 30 ℃). Podrobné podmienky na uchovávanie pripraveného infúzneho roztoku v závislosti od typu použitých infúznych vakov sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Podmienky na uchovávanie infúzneho roztoku pripraveného za aseptických podmienok

polyolefíny (PO), polyetylén (PE), polypropylén (PP), polyvinylchlorid (PVC)

Neriedený roztok na subkutánnu injekciu

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky jeho uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností to nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 - 8 °C, pokiaľ sa príprava nevykonala za kontrolovaných

a validovaných aseptických podmienok.

Ak sa Piasky prenesie z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, liek v uzavretej injekčnej striekačke sa môže uchovávať v chladničke

pri teplote 2 °C až 8 °C najviac 14 dní, keď je chránený pred svetlom, a pri izbovej teplote (do 30 °C) najviac 24 hodín za okolitých svetelných podmienok.

Roztok lieku Piasky sa musí chrániť pred priamym slnečným žiarením.

Neotvorená injekčná liekovka

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie zriedeného roztoku na intravenóznu infúziu a neriedeného roztoku na subkutánnu injekciu, pozri časť 6.3.

Injekčný/infúzny roztok v 2 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) na jednorazové použitie so zátkou (guma) a tesnením (hliník).

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.

a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčná liekovka s liekom Piasky je len na jednorazové použitie.

Piasky sa používa zriedený na intravenóznu infúziu a neriedený na subkutánnu injekciu.

Pred podaním lieku Piasky je potrebné zrakom skontrolovať, či neobsahuje tuhé častice alebo nemá zmenenú farbu. Piasky je číry až silno opalescenčný a takmer bezfarebný až hnedožltý roztok. Ak je Piasky zakalený, má zmenenú farbu alebo obsahuje častice, má sa zlikvidovať.

Intravenózne podanie

Zdravotnícky pracovník musí Piasky pripraviť pomocou aseptickej metódy. Pred podaním sa roztok lieku Piasky musí zriediť v infúznom roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %).

Na podávanie sa musí použiť infúzna súprava s 0,2 μm zabudovaným (in-line) filtrom.

Počas intravenózneho podávania sa musí používať osobitná infúzna hadička.

Riedenie

1. Odoberte požadovaný objem lieku Piasky z injekčnej liekovky (pozri tabuľku 5) pomocou sterilnej injekčnej striekačky a zrieďte ho v infúznom vaku. Je potrebné použiť viaceré injekčné liekovky, aby sa získal požadovaný objem lieku Piasky, ktorý sa má pridať do infúzneho vaku. Zlikvidujte všetko nepoužité množstvo, ktoré zostalo v injekčnej liekovke.

   Zriedenie lieku Piasky v infúznych vakoch obsahujúcich infúzny roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) musí byť v rozmedzí 4 - 15 mg/ml (konečná koncentrácia po zriedení).

   Môžu sa použiť intravenózne infúzne vaky s objemom 100 ml alebo 250 ml.

   Tabuľka 5: Príklady dávok na stanovenie objemov

   Dávka (mg)	Koncentráciavo vaku (mg/ml)	Objem lieku Piasky v 0,9 % roztoku chloridusodného* (ml)	Veľkosť infúznychvakov (ml)
   1 000	4	5,9	250
   1 500	6	8,8	250
   1 000	10	5,9	100
   1 500	15	8,8	100

   * Každá injekčná liekovka s 340 mg liečiva obsahuje nominálny plniaci objem 2,0 ml

2. Jemne premiešajte obsah infúzneho vaku tak, že ho pomaly prevrátite. Netraste ním.

3. Skontrolujte obsah infúzneho vaku na prítomnosť tuhých častíc a zlikvidujte ho, ak sú prítomné.

4. Je potrebné prepláchnuť infúznu hadičku, aby sa zaistilo podanie celej dávky.

   Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi liekom Piasky a intravenóznymi infúznymi súpravami s kontaktnými povrchmi vyrobenými z polyvinylchloridu (PVC) alebo z polyolefínov (PO) ako polyetylén (PE) a polypropylén (PP). Okrem toho sa nepozorovali žiadne inkompatibility s infúznymi súpravami alebo s infúznymi pomôckami s kontaktnými povrchmi vyrobenými z PVC, PE,

   polyuretánu (PU), polybutadiénu (PBD), akrylonitrilbutadiénstyrénu (ABS), polykarbonátu (PC) alebo polytetrafluóretylénu (PTFE).

   Podmienky na uchovávanie infúznych vakov, pozri časť 6.3. Subkutánne podávanie

   Piasky sa má použiť neriedený a má sa pripraviť pomocou aseptickej metódy. Na odobratie roztoku lieku Piasky z injekčnej liekovky a podanie subkutánnej injekcie je potrebná injekčná striekačka, prenosová ihla a injekčná ihla.

   Každá injekcia má objem 2 ml, čo zodpovedá 340 mg liečiva. Na každú injekciu sa má použiť injekčná striekačka s objemom 2 ml alebo 3 ml. 680 mg dávka sa dosiahne tak, že sa podajú dve

   po sebe nasledujúce subkutánne injekcie, každá s 340 mg liečiva. 1 020 mg dávka sa dosiahne tak, že sa podajú tri po sebe nasledujúce subkutánne injekcie, každá s 340 mg liečiva.

   2 ml alebo 3 ml injekčná striekačka

   Kritériá: Priehľadná polypropylénová alebo polykarbonátová injekčná striekačka s hrotom so závitom typu Luer-Lock (v prípade, že nie je lokálne dostupná, môže sa použiť injekčná striekačka s hrotom typu Luer Slip), sterilná, na jednorazové použitie, bez obsahu latexu a nepyrogénna.

   Prenosová ihla

   Kritériá: Ihla z nehrdzavejúcej ocele, sterilná, najlepšie veľkosti 18 G, s hrotom skoseným približne

   v 45-stupňovom uhle, aby sa znížilo riziko poranenia sa ihlou, alebo to môže byť štandardná injekčná ihla veľkosti 21 G, na jednorazové použitie, bez obsahu latexu a nepyrogénna. Odporúča sa prenosová ihla bez filtra.

   Injekčná ihla

   Kritériá: Hypodermická ihla z nehrdzavejúcej ocele, sterilná, veľkosti 25 G, 26 G alebo 27 G, dĺžka od 9 do 13 mm, na jednorazové použitie, bez obsahu latexu a nepyrogénna, najlepšie s bezpečnostným krytom ihly.

   Ďalšie informácie týkajúce sa podávania si pozrite, prosím, v časti 4.2.

   Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

   Pri používaní a likvidácii injekčných striekačiek a iných ostrých zdravotníckych pomôcok sa musia prísne dodržiavať nasledovné body:

   • Ihly a injekčné striekačky sa nikdy nesmú používať opakovane ani sa používať spoločne s inými osobami.

   • Všetky použité ihly a injekčné striekačky vložte do nádoby na ostré predmety (nádoby

na likvidáciu odolnej proti prepichnutiu).