Sativex orálny roztokový sprej 10 ml Orálna roztoková aerodisperzia
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Sativex 10 ml
Sativex je indikovaný ako liečba na zlepšenie symptómov u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou spasticitou spôsobenou sklerózou multiplex (SM), ktorí adekvátne nereagovali na inú antispastickú liečbu a u ktorých sa počas úvodného skúšania terapie preukázalo klinicky signifikantné zlepšenie symptómov súvisiacich so spasticitou.
Sativex je určený len na orálne použitie.
Sativex je určený na použitie ako prídavná liečba súbežnej antispastickej liečby pacienta.
Liečbu musí začať a dohliadať na ňu lekár s odbornými znalosťami v oblasti liečby tejto skupiny
pacientov.
Dospelí
Nádobu so sprejom je potrebné pred použitím pretrepať a sprej nasmerovať na rôzne miesta slizničného povrchu úst tak, aby sa pri každom použití produktu zmenilo miesto aplikácie (pozri časť 4.4).
Pacienti majú byť poučení, že môže trvať až 2 týždne, kým sa zistí optimálna dávka a že počas tohto obdobia sa môžu objaviť nežiaduce účinky, najčastejšie závraty. Tieto nežiaduce účinky sú zvyčajne mierne a po niekoľkých dňoch ustúpia. Lekári však majú na základe ich závažnosti a intenzity zvážiť zachovanie aktuálnej dávky, zníženie dávky alebo aspoň dočasné prerušenie liečby.
Aby sa minimalizovala variabilita biologickej dostupnosti u jednotlivého pacienta, podávanie Sativexu sa má čo možno najviac štandardizovať vzhľadom na príjem potravy (pozri časť 4.5). Okrem toho si začatie alebo ukončenie užívania niektorých súbežne užívaných liekov môže vyžadovať novú titráciu dávky (pozri časť 4.5).
Titračná fáza
Na dosiahnutie optimálnej dávky je potrebná titračná fáza. Počet a načasovanie vstrekov sa bude medzi jednotlivými pacientmi líšiť.
Počet vstrekov sa má každý deň zvyšovať podľa schémy uvedenej nižšie v tabuľke. Popoludňajšia/večerná dávka sa má užívať kedykoľvek v čase medzi 16:00 hod. a uložením sa na nočný spánok. Keď sa zavedie ranná dávka, má sa užívať kedykoľvek medzi zobudením a poludním. Pacient môže ďalej postupne zvyšovať dávku o 1 vstrek denne až po maximum 12 vstrekov za deň dovtedy, kým nedosiahne optimálnu úľavu od symptómov. Medzi jednotlivými vstrekmi má byť aspoň 15-minútová prestávka.
| Deň | Počet vstrekovráno | Počet vstrekov večer | Celkový počet vstrekov za deň |
| 1 | 0 | 1 | 1 |
| 2 | 0 | 1 | 1 |
| 3 | 0 | 2 | 2 |
| 4 | 0 | 2 | 2 |
| 5 | 1 | 2 | 3 |
| 6 | 1 | 3 | 4 |
| 7 | 1 | 4 | 5 |
| 8 | 2 | 4 | 6 |
| 9 | 2 | 5 | 7 |
| 10 | 3 | 5 | 8 |
| 11 | 3 | 6 | 9 |
| 12 | 4 | 6 | 10 |
| 13 | 4 | 7 | 11 |
| 14 | 5 | 7 | 12 |
Udržiavacia fáza
Po titračnej fáze sa pacientom odporúča zachovávať dosiahnutú optimálnu dávku. V klinických skúšaniach bola stredná hodnota dávky u pacientov so sklerózou multiplex osem vstrekov za deň. Po dosiahnutí optimálnej dávky si pacienti môžu rozložiť jednotlivé vstreky počas dňa podľa individuálnej odozvy a tolerancie. Ak dôjde k akejkoľvek zmene závažnosti stavu pacienta, zmene súbežnej liečby alebo ak sa vyvinú ťažké nepriaznivé reakcie, môže byť vhodná opätovná titrácia smerom nahor alebo nadol. Dávky vyššie ako 12 vstrekov za deň sa neodporúčajú.
Lekárska prehliadka
Pred začiatkom terapie sa má dôkladne zhodnotiť závažnosť symptómov súvisiacich so spasticitou
a odozva na štandardnú antispastickú liečbu. Sativex je indikovaný len u tých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou spasticitou, ktorí neadekvátne reagovali na inú antispastickú liečbu. Odozva pacienta na Sativex sa má po štyroch týždňoch liečby prehodnotiť. Ak sa počas tohto úvodného skúšania terapie nespozoruje klinicky signifikantné zlepšenie symptómov súvisiacich so spasticitou, liečbu treba ukončiť. V klinických skúšaniach to bolo definované ako aspoň 20 % zlepšenie symptómov súvisiacich so spasticitou na pacientmi zaznamenanej číselnej hodnotiacej stupnici od 0-10 (pozri
časť 5.1). Význam dlhodobej terapie sa má pravidelne prehodnocovať.
Pediatrická populácia
Sativex sa neodporúča používať u detí alebo dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia bola vykonaná u detí a adolescentov s mozgovou obrnou alebo traumatickým poškodením centrálnej nervovej sústavy a jej výsledky týkajúce sa účinnosti boli negatívne (pozri časť 5.1).
Starší pacienti
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie u starších pacientov, aj keď v klinických skúšaniach sa zúčastnili aj pacienti do 90 rokov. Starší pacienti môžu byť náchylnejší na vznik niektorých nežiaducich reakcií na CNS (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Nie sú k dispozícii údaje s viacnásobným dávkovaním u osôb s poruchou funkcie pečene. Sativex sa môže podávať pacientom s miernym poškodením pečene bez akejkoľvek úpravy dávkovania.
Podávanie pacientom so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča kvôli nedostatku informácii o možnosti akumulácie THC a CBD pri chronickom dávkovaní (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie sú k dispozícii údaje s viacnásobným dávkovaním u osôb s poruchou funkcie obličiek. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek môžu byť potrebné nižšie každodenné dávky Sativexu z dôvodu zvýšených expozícií pozorovaných v štúdii so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).
V populácii pacientov s poruchou funkcie pečene aj v populácii pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča časté klinické hodnotenie stavu lekárom.
Sativex je kontraindikovaný u pacientov:
-
s precitlivenosťou na kanabinoidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
s anamnézou, podozrením na anamnézu alebo rodinnou anamnézou schizofrénie alebo iného psychotického ochorenia; anamnéza ťažkej poruchy osobnosti alebo inej významnej psychiatrickej poruchy s výnimkou depresie súvisiacej so základným ochorením.
-
u dojčiacich žien (vzhľadom na predpokladané významné hladiny kanabinoidov v materskom mlieku a potenciálne nežiaduce účinky na vývoj dojčiat).
Závraty
Často sú hlásené mierne alebo stredne ťažké závraty. Najčastejšie sa objavujú počas niekoľkých prvých týždňov liečby.
Kardiovaskulárne účinky
Po podaní úvodnej dávky sa pozorovali zmeny pulzovej frekvencie a krvného tlaku, preto je počas titrácie úvodnej dávky nevyhnutné postupovať opatrne. Pri používaní Sativexu boli pozorované epizódy straty vedomia. Používanie Sativexu sa neodporúča u pacientov so závažným kardiovaskulárnym ochorením.
Neuropsychiatrické symptómy
Počas liečby Sativexom boli hlásené psychiatrické symptómy ako úzkosť, ilúzie, zmeny nálady a paranoidné predstavy. Tieto symptómy sú pravdepodobne dôsledkom prechodných účinkov na CNS, zvyčajne bývajú mierne až stredne závažné a dobre tolerované. Dá sa očakávať, že po zredukovaní alebo prerušení liečby Sativexom ustúpia.
Hlásené boli aj prípady dezorientácie (alebo zmätenosti), halucinácií a klamlivých vnemov alebo prechodné psychotické reakcie, a v niektorých prípadoch nebolo možné vylúčiť príčinnú súvislosť medzi podávaním Sativexu a suicidálnymi predstavami. Za ktorýchkoľvek z týchto okolností sa má Sativex okamžite prestať podávať a pacient sa má monitorovať dovtedy, kým symptóm úplne nevymizne.
Riziko pádov a nežiaducich reakcií centrálnej nervovej sústavy (CNS)
Pacientom, u ktorých došlo k redukcii spasticity, a ktorých svalová sila nie je dostatočná na udržanie polohy alebo vytrvanie pri chôdzi môže hroziť riziko zvýšeného výskytu pádov. Navyše k zvýšenému riziku pádov, nepriaznivé účinky Sativexu na CNS by potenciálne mohli mať vplyv na rozličné aspekty osobnej bezpečnosti.
Aj keď existuje teoretické riziko aditívneho účinku zvyšujúceho riziko pádov s látkami spôsobujúcimi relaxáciu svalov ako je baklofén a benzodiazepíny, v klinických štúdiách so Sativexom tento účinok nebol pozorovaný. Pacientov je však treba na túto možnosť upozorniť.
Kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné postupovať opatrne pri liečbe pacientov s
anamnézou epilepsie alebo opakujúcich sa záchvatov.
Ženy vo fertilnom veku
Sativex môže znižovať efektivitu hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.5).
Ženy vo fertilnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu počas užívania Sativexu.
V súčasnosti nie je známe, či Sativex môže znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie, a preto ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu majú počas trvania liečby a tri mesiace po ukončení liečby používať dodatočnú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.5 a 4.6).
Gravidita a dojčenie
Pozri časť 4.6.
Porucha zneužívania návykových látok a závislosť
Pacienti s anamnézou zneužívania návykových látok môžu mať väčší sklon zneužívať aj Sativex (pozri časť 5.1).
Náhle ukončenie dlhodobej liečby Sativexom neviedlo k zhodnému modelu alebo časovému profilu abstinenčných príznakov a pravdepodobné dôsledky budú obmedzené na výskyt prechodných porúch spánku, emócií alebo apetítu u niektorých pacientov. Pri dlhodobom používaní sa nepozorovalo žiadne zvýšenie denného dávkovania a stupne „intoxikácie" nahlasované samotnými pacientmi sú nízke.
Z týchto dôvodov je vznik závislosti na Sativexe nepravdepodobný. Reakcie v mieste aplikácie
Boli hlásené nežiaduce reakcie, ktoré by mohli súvisieť so spôsobom podávania lieku. Reakcie
v mieste aplikácie lieku tvorilo najmä mierne až stredne silné štípanie v čase aplikácie. Medzi časté reakcie v mieste aplikácie lieku patrí bolesť v mieste aplikácie, bolesť a diskomfort v ústnej dutine, dysgeuzia, ulcerácie v ústach a glosodýnia. Pozorovali sa dva prípady možnej leukoplakie, žiadna
z nich však nebola histologicky dokázaná; tretí prípad nesúvisel s podávaním lieku. Pacientom, ktorí zaznamenajú diskomfort alebo ulceráciu v mieste aplikácie lieku, sa odporúča, aby obmieňali miesto aplikácie lieku v ústach, a aby viac nevstrekovali liek na boľavú alebo zapálenú sliznicu. Pri dlhodobom podávaní lieku sa odporúča aj pravidelné kontrolovanie ústnej sliznice. Ak sa spozorujú lézie alebo pretrvávajúca bolestivosť, podávanie lieku treba prerušiť dovtedy, kým nedôjde k úplnému vymiznutiu ťažkostí.
Cestovanie s liekom
Pre prípad cestovania do zahraničia majú byť pacienti poučení, že vyvážanie tohto lieku do niektorých krajín môže byť ilegálne. Treba im odporučiť, aby si pred cestovaním so Sativexom overili jeho právny status v príslušných krajinách.
Pomocné látky
Každých 100 mikrolitrov Sativexu obsahuje až 40 mg etanolu, čo zodpovedá 50 % objemu etanolu, čo je približne 480 mg na maximálnu dennú dávku (pre dospelú osobu s hmotnosťou 70 kg), čo zodpovedá približne 10 ml piva alebo 5 ml vína. Malé množstvo alkoholu v tomto lieku nemá žiadny pozorovateľný vplyv.
Tento liek obsahuje 52 mg propylénglykolu v každom 100 mikrolitrovom spreji.
Možný účinok Sativexu ovplyvniť iné liečivá/lieky
Účinok Sativexu na midazolam
V otvorenej klinickej štúdii s pevnou sekvenciou a crossover dizajnom súbežné podávanie opakovaných dávok lieku Sativex s citlivým substrátom CYP3A4 (midazolam) neviedlo k zmenám v plazmatických koncentráciách midazolamu v porovnaní s midazolamom v monoterapii. Preto sa neočakáva žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku substrátov CYP3A4.
Inhibícia enzýmu cytochrómu P-450
V prípade in vitro štúdií bolo pozorované, že Sativex je reverzibilný inhibítor CYP1A2, 2B6, 2C9 a 2C19 v koncentráciách, ktoré boli oveľa vyššie ako koncentrácie, ktoré sa pravdepodobne dosiahnu klinicky.
Indukcia enzýmov cytochrómu P-450
V štúdii in vitro údaje o indukcii CYP naznačovali, že plazmatické koncentrácie THC a CBD vyplývajúce z klinických dávok lieku Sativex by mohli byť dostatočné na vyvolanie indukcie
CYP1A2 a CYP2B6 na úrovni mRNA. Je odporučené preskúmanie dávkovacieho režimu liekov
citlivých na CYP1A2 a CYP2B6, pokiaľ sa užívajú spolu so Sativexom.
UGT enzýmy
Počas in vitro štúdie bolo zistené, že Sativex inhibuje UGT enzýmy UGT1A9 a UGT2B7 v koncentráciach, ktoré možno klinicky dosiahnuť. Je potrebné venovať zvláštnu pozornosť pri súbežnom predpisovaní Sativexu s inými liekmi, ktoré sú metabolizované výlučne obomi alebo jedným z týchto enzýmov (napr. propofol a určité antivirotiká). Pacienti s genetickou poruchou glukoronidácie (napr. Gilbertov syndróm) môžu vykazovať zvýšené koncentrácie bilirubínu v sére a musia sa liečiť s opatrnosťou pri súbežnom podávaní so Sativexom.
Sativex môže byť ovplyvnený inými liečivami/liekmi
Dve hlavné zložky Sativexu, delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD), sú metabolizované enzymatickým systémom cytochrómu P450.
Silný inhibítor CYP3A4
Súbežná liečba inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom spôsobila zvýšenie hodnôt Cmax a AUC THC (1,2- násobne a 1,8-násobne, v uvedenom poradí), jeho primárneho metabolitu (3-násobne a 3,6-násobne v uvedenom poradí) a CBD (2- násobne a 2-násobne v uvedenom poradí). Z uvedeného vyplýva, že ak sa počas liečby Sativexom začne alebo ukončí súbežná medikamentózna liečba inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol, ritonavir, klaritromycín), môže byť potrebná titrácia novej dávky (pozri časť 4.2).
Silný inhibítor CYP2C9
Súbežná liečba Sativexu (4 vstreky) s inhibítorom CYP2C9 flukonazolom (200 mg kapsula) viedla k zvýšeniu priemernej Cmax THC o 22 % a priemernej AUC o 32 %. Expozícia metabolitu 11-OH-
THC sa tiež zvýšila približne o 2,1- násobne a 2,5-násobne v prípade Cmax a AUC, čo naznačuje, že flukonazol môže inhibovať jeho následný metabolizmus. Cmax CBD tiež vzrástla približne o 40 % ale nedošlo k významnej zmene AUC. Nezaznamenala sa žiadna významná zmena expozície 7-OH-CBD, hoci sa pozorovalo zvýšenie malého cirkulujúceho metabolitu CBD, 6-OH CBD (až 2,2-násobne na základe Cmax a AUC). Klinický význam tejto interakcie medzi liečivami nie je úplne pochopený, pri súbežnom podávaní Sativexu s účinnými inhibítormi CYP2C9 je však potrebné postupovať opatrne, pretože môže dôjsť k zvýšeniu expozície THC, CBD a ich metabolitov.
Silný induktor CYP3A4
Po liečbe induktorom CYP3A4 rifampicínom sa pozorovali zníženia hodnôt Cmax a AUC THC (40 % a 20 % zníženie v uvedenom poradí), jeho primárneho metabolitu (85 % a 87 % zníženie v uvedenom poradí) a CBD (50 % a 60 % zníženie v uvedenom poradí). Z uvedeného vyplýva, že je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe silnými induktormi enzýmov (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) vždy, keď je to možné. Pokiaľ je súbežná liečba nevyhnutná, odporúča sa opatrná titrácia dávky, a to najmä do dvoch týždňov po ukončení liečby induktormi enzýmov.
Všeobecne
Opatrne je potrebné postupovať pri hypnotikách, sedatívach a liekoch s potenciálnym sedatívnym
účinkom, pretože môže dôjsť k aditívnemu účinku na sedáciu a svalovorelaxačné účinky.
Aj keď sa u pacientov, ktorí užívajú antispastické látky so Sativexom nevyskytla vyššia miera nežiaducich príhod, v prípade, že sa Sativex podáva súbežne s týmito látkami je potrebné postupovať opatrne, pretože môže dôjsť k zníženiu svalového tonusu a sily, čo vedie k väčšiemu riziku pádov.
Sativex môže interagovať s alkoholom a ovplyvniť koordináciu, koncentráciu a schopnosť rýchlo reagovať. Vo všeobecnosti je v čase užívania Sativexu potrebné vyhýbať sa alkoholickým nápojom, najmä na začiatku liečby alebo pri zmene dávky. Pacienti majú byť poučení, že ak budú v čase užívania Sativexu piť alkohol, aditívne účinky na CNS môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje a zvýšiť riziko pádov a iných nehôd.
Hormonálna antikoncepcia
In vitro sa zistilo, že Sativex indukuje enzýmy metabolizujúce liek a prenášače. Sativex môže znižovať účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie, a preto by ženy, ktoré užívajú perorálnu hormonálnu antikoncepciu, mali používať ďalšiu bariérovu metódu.
Skúsenosti týkajúce sa účinkov Sativexu na reprodukciu u ľudí sú nedostatočné. Napriek tomu, že nebol zaznamenaný žiadny účinok na plodnosť, nezávislý výskum na zvieratách zistil, že kanabinoidy postihujú spermatogenézu (pozri časť 5.3).
Z tohto dôvodu majú muži a ženy v reprodukčnom veku i počas trvania liečby a tri mesiace po
ukončení liečby dodržiavať spoľahlivé antikoncepčné opatrenia.
Pacientkám užívajúcim hormonálne kontraceptíva by sa malo odporučiť používanie alternatívnych, nehormonálnych/spoľahlivých bariérových metód kontroly pôrodnosti počas liečby Sativexom.
Gravidita
Sativex sa nemá užívať počas gravidity pokiaľ sa nezváži, že prínos liečby preváži potenciálne riziká
pre plod a/alebo embryo.
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie Sativexu a jeho
metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).
Riziko u dojčeného dieťaťa nemožno vylúčiť. Sativex je kontraindikovaný počas laktácie (pozri
časť 4.3). Fertilita
V štúdiách fertility na hlodavcoch sa nezistil žiaden účinok liečby Sativexom na samcov alebo samice.
U mláďat matiek liečených Sativexom sa nezistil účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).
Sativex môže vyvolávať nežiaduce účinky, ako sú závraty a somnolencia, čo môže zhoršiť úsudok a výkon pri kvalifikovaných prácach. Ak sa u pacientov prejavujú akékoľvek významné účinky na CNS, ako sú závraty alebo somnolencia, nemajú viesť vozidlá, obsluhovať stroje ani sa zapájať do žiadnej nebezpečnej aktivity. Pacienti majú byť informovaní, že o Sativexe je známe, že spôsobil niekoľko prípadov straty vedomia.
Skontrolujte, či vnútroštátne predpisy stanovujú požiadavky na vedenie vozidla pod vplyvom tohto
lieku.
Klinický program skúmajúci Sativex doposiaľ zahrnul 2000 pacientov so SM do placebom kontrolovaných a dlhodobých otvorených štúdií, v ktorých niektorí pacienti užívali do 48 vstrekov za deň.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas prvých štyroch týždňov expozície boli závraty, ktoré sa objavujú hlavne počas úvodnej titračnej fázy a únava. Tieto reakcie sú zvyčajne mierne až stredne silné a ustúpia do niekoľkých dní, a to aj v prípade, že liečba pokračuje (pozri časť 4.2). Keď sa použil odporúčaný rozpis na titrovanie dávky, výskyt závratov a únavy sa počas prvých štyroch týždňov značne znížil.
Frekvencia výskytu nežiaducich príhod s pravdepodobným vzťahom k užívaniu Sativexu zistená v placebom kontrolovaných a otvorených (open‑label) skúšaniach lieku u pacientov so SM, zoradená podľa Triedy orgánových systémov (SOC) a v poradí podľa frekvencie, je uvedená nižšie (niektoré z týchto nežiaducich účinkov môžu byť súčasťou základného ochorenia).
| MedDRA SOC | Veľmi časté≥ 1/10 | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až < 1/100 |
| Infekcie a nákazy | faryngitída | ||
| Poruchy metabolizmua výživy | znížený apetít | zvýšený apetít | |
| Psychické poruchy | dezorientácia, euforická nálada, depresívna nálada, depresia, disociácia | halucinácie (nešpecifikované, sluchové, zrakové), paranoja, suicidálnemyšlienky, bludy, klamlivé vnemy* | |
| Poruchy nervového systému | závraty | somnolencia, poruchy pozornosti, poruchy rovnováhy, dysgeuzia, letargia, dysartria, zhoršenie pamäte,amnézia, synkopa | |
| Poruchy oka | rozmazané videnie | ||
| Poruchy ucha a labyrintu | vertigo | ||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | palpitácie, tachykardia | ||
| Poruchy ciev | hypertenzia | ||
| Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína | podráždenie hrdla | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | svalová slabosť |
| MedDRA SOC | Veľmi časté≥ 1/10 | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až < 1/100 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | nauzea, hnačka, suchov ústach, vracanie, zápcha, bolesť v ústnej dutine, ulcerácie v ústach, diskomfort v ústnej dutine, glosodýnia, zmeny sfarbenia zubov, bolesti brucha (hornej časti),ochorenia ústnej dutiny | zmeny sfarbenia sliznice úst*, odlupovanie sliznice úst*, stomatitída | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava | bolesť v mieste aplikácie, asténia, pocitabnormálnosti, pocit opitosti, nepokoj | podráždenie v mieste aplikácie |
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu | pád |
* hlásené v dlhodobých otvorených štúdiách
Hlásený bol jediný prípad komorovej bigemínie, no k tejto udalosti došlo v kontexte akútnej alergickej reakcie na orechy.
Pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.7.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Nie sú žiadne skúsenosti s úmyselným predávkovaním pacientov Sativexom. V dôkladnej štúdii QT intervalu u 257 jednotlivcov užívajúcich Sativex sa však pri aplikácii 18 vstrekov v priebehu 20 minút dvakrát denne pozorovali prejavy a príznaky predávkovania/otravy. Pozostávali z reakcií typu akútnej intoxikácie za produkcie CB1 agonistický typ reakcie vrátane závratov, halucinácií, preludov, paranoje, tachykardie alebo bradykardie s hypotenziou. U troch zo 41 jedincov užívajúcich dávku 18 vstrekov dvakrát denne sa predávkovanie prejavilo ako prechodná toxická psychóza, ktorá ustúpila po prerušení liečby. Dvadsaťdva jedincov, ktorí dostávali tento podstatný viacnásobok odporúčanej dávky úspešne ukončilo 5-dňovú študijnú fázu.
V prípade predávkovania sa má podávať symptomatická a podporná liečba.
Farmakologické vlastnosti - Sativex 10 ml
Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, Iné analgetiká a antipyretiká ATC kód: N02BG10
Elektrofyziológia srdca
V dôkladnej štúdii intervalov QT sa nezistili žiadne klinicky relevantné zmeny v trvaní intervalu QTc, PR alebo QRS, srdcovej frekvencii alebo krvnom tlaku po piatich dňoch podávania Sativexu zdravým dobrovoľníkom v dávke až 18 vstrekov dvakrát denne.
Mechanizmus účinku
Kanabinoidné receptory CB1 a CB2 sa ako súčasť ľudského endokanabinoidného systému (EKS) nachádzajú prevažne na nervových zakončeniach, kde zohrávajú úlohu v retrográdnej regulácii synaptickej funkcie. THC pôsobí na CB1 aj CB2 receptoroch ako čiastočný agonista, napodobňuje účinky endokanabinoidov, ktoré môžu modulovať účinky neurotransmiterov (napr. znižovať účinky excitačných neurotransmiterov, ako je glutamát).
Na zvieracích modeloch SM a spasticity sa preukázalo, že agonisty CB receptorov zmierňujú stuhnutosť končatín a zlepšujú ich motorickú funkciu. Týmto účinkom bránia antagonisty CB receptorov a na myšiach s vyradenými CB1 receptormi sa preukázala závažnejšia spasticita. Na myšacom modeli CREAE (chronická recidivujúca experimentálna autoimunitná encefalomyelitída) spôsobil Sativex od dávky závislé zníženie stuhnutia zadných končatín.
Klinické skúsenosti
Sativex bol skúmaný v kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich do 19 týždňov v dávkach do 48 vstrekov/deň u viac ako 2000 pacientov so SM. V kľúčových štúdiách hodnotiacich účinnosť
a bezpečnosť Sativexu určeného na zmiernenie symptómov u pacientov s miernou až stredne závažnou spasticitou spôsobenou sklerózou multiplex (SM) bola primárnym kritériom účinnosti číselná hodnotiaca stupnica (ČHS) od 0 do 10 bodov, na ktorú pacienti vyznačovali priemerný stupeň svojich symptómov súvisiacich so spasticitou za posledných 24 hodín, pričom 0 znamená žiadna spasticita
a 10 predstavuje najhoršiu možnú úroveň spasticity.
Počas 6 týždňov trvajúcej terapeutickej fázy prvého placebom kontrolovaného skúšania fázy 3 dosiahol rozdiel v porovnaní s placebom štatistickú významnosť, ale otázna bola klinická relevancia 0,5 až 0,6 bodového rozdielu medzi terapiami na ČHS od 0 do 10 bodov. V analýze odozvy, ktorá využívala kritérium redukcie skóre na ČHS väčšej ako 30 % reagovalo na liečbu 40 % pacientov užívajúcich Sativex a 22 % pacientov užívajúcich placebo.
Druhá 14-týždňová štúdia fázy 3 nepreukázala signifikantný terapeutický účinok. Rozdiel skóre na ČHS oproti placebu bol 0,2 bodu.
Predpokladalo sa, že klinicky prospešný terapeutický účinok u niektorých pacientov môže byť
v analýze priemerných zmien čiastočne zamaskovaný údajmi od pacientov, ktorí nereagovali na liečbu. V analýzach porovnávajúcich skóre na ČHS s celkovým dojmom pacienta zo zmeny (CDP) sa stanovilo, že 19 % odozva na ČHS predstavuje klinicky relevantné zlepšenie CDP a 28 % odozva na ČHS predstavuje „oveľa zlepšený“ CDP. V prieskumnej kombinovanej post hoc analýze dvoch vyššie uvedených štúdií slúžila 4-týždňová skúšobná fáza využívajúca 20 % prahovú odozvu na ČHS ako prediktor eventuálnej odozvy definovanej ako 30 % redukcia symptómov.
Tretie klinické skúšanie fázy 3 zahŕňalo formalizovanú 4-týždňovú terapeutickú fázu, ktorá predchádzala randomizácii. Cieľom tohto skúšania bolo zhodnotiť prínos pokračujúcej liečby pre pacientov, ktorí dosiahli prvotnú odozvu na liečbu. Všetkých 572 pacientov so SM a refraktérnou spasticitou dostávalo 4 týždne zaslepeným spôsobom jedine Sativex. Po štyroch týždňoch aktívnej liečby dosiahlo 273 pacientov zníženie symptómov súvisiacich so spasticitou minimálne o 20 % na ČHS, z nich splnilo vstupné kritérium na randomizáciu 241 pacientov, s priemernou zmenou oproti začiatku liečby -3,0 bodu na 10-bodov ČHS. Títo pacienti boli potom randomizovaní do skupín,
v ktorých rámci počas 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy buď pokračovali v liečbe Sativexom alebo
sa im liečba zmenila na placebo, aby celkovo absolvovali 16 týždňov liečby.
Počas dvojito zaslepenej fázy zostávali priemerné hodnoty skóre na ČHS u pacientov liečených Sativexom celkovo stabilné (priemerná zmena skóre na ČHS od randomizácie -0,19), kým priemerné hodnoty skóre na ČHS pacientov, ktorých liečba sa zmenila na placebo sa zvýšili smerom (priemerná zmena skóre na ČHS bola +0,64 a medián zmeny bol +0,29). Rozdiel* medzi terapeutickými skupinami bol 0,84 (95 % IS -1,29; -0,40).
* Rozdiel upravený podľa centra, počiatočného skóre na ČHS a ambulantného stavu
Z tých pacientov, ktorí dosiahli v 4. týždni 20 % zníženie skóre na ČHS oproti skríningu, a ktorí pokračovali v skúšaní užívaním randomizovanej terapie, 74 % (Sativex) a 51 % (placebo) dosiahlo v 16. týždni 30 % redukciu príznakov.
Výsledky získané v sekundárnych koncových bodoch po 12-týždňovej randomizovanej fáze sú zobrazené nižšie. Väčšina sekundárnych koncových bodov vykazovala podobný charakter skóre na ČHS, pričom pacienti, ktorí pokračovali v užívaní Sativexu si udržiavali zlepšenie pozorované od úvodnej 4-týždňovej terapeutickej fázy, kým u pacientov, ktorých liečba sa zmenila na placebo sa znižovalo:
| Modifikovaná Ashworthova škála prespasticitu: | Sativex -0,1; Placebo +1,8;Upravený rozdiel -1,75 (95 % IS -3,80; 0,30) |
| Frekvencia spazmov (za deň): | Sativex -0,05; Placebo +2,41;Upravený rozdiel -2,53 (95 % IS -4,27; -0,79) |
| Narušenie spánku spasticitou (ČHS 0 až 10): | Sativex -0,25; Placebo +0,59;Upravený rozdiel -0,88 (95 % IS -1,25; -0,51) |
| Chôdza na 10 metrov na čas(sekundy): | Sativex -2,3; Placebo +2,0;Upravený rozdiel -3,34 (95 % IS -6,96; 0,26) |
| Index motorickej sily (rameno a noha): | Nepozorovali sa žiadne zmeny medzi terapeutickýmiskupinami. |
| Barthelov test aktivít každodenného života: | Pomer šancí na zlepšenie: 2.04 |
Celkový dojem pacienta zo zmeny (OR=1,71), celkový dojem opatrovateľa zo zmeny (OR=2,40) aj celkový dojem lekára zo zmeny (OR=1,96) zhodne preukázali štatisticky signifikantnú prevahu Sativexu nad placebom.
Dlhodobý prínos pokračujúcej liečby sa skúmal v placebom kontrolovanom skúšaní s paralelnými skupinami a randomizovaným výberom pacientov dlhodobo užívajúcich Sativex. Tridsaťšesť pacientov s 3,6-ročnou priemernou dobou užívania Sativexu pred skúšaním sa randomizáciou rozdelilo do skupín, v ktorých rámci buď pokračovali v liečbe Sativexom alebo sa im na 28 dní liečba zmenila na placebo. Primárny koncový bod predstavoval čas do zlyhania liečby, definovaný ako čas od prvého dňa randomizovanej liečby do 20 % zvýšenia skóre na ČHS alebo do predčasného ukončenia randomizovanej liečby. Zlyhanie liečby zaznamenalo 44 % pacientov užívajúcich Sativex a 94 % pacientov užívajúcich placebo, pomer rizika 0,335 (95 % IS 0,16; 0,69).
V štúdii zameranej na identifikáciu potenciálu zneužívania Sativexu sa pri dávke pozostávajúcej zo 4 naraz aplikovaných vstrekov Sativex signifikantne nelíšil od placeba. Vysoké dávky Sativexu pozostávajúce z 8 až 16 naraz aplikovaných vstrekov preukázali porovnateľný potenciál zneužívania ako ekvivalentné dávky dronabinolu, syntetického THC. V štúdii skúmajúcej QTc bol Sativex v dávke 4 vstreky v priebehu 20 minút dvakrát denne dobre tolerovaný, ale supraterapeutická dávka 18 vstrekov v priebehu 20 minút dvakrát denne viedla k významnej psychoaktivite a zhoršeniu kognitívnych funkcií.
Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť Sativexu bola hodnotená v 12 týždňovej radomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii, zahŕňajúcej 72 detí a dospievajúcich, vo veku od 8 do 18 rokov, s mozgovou obrnou alebo traumatickým poškodením centrálneho nervového systému. Po 24 týždňovej nezaslepenej rozšírenej štúdii nasledovala placebom kontrolovaná fáza. V tejto štúdii bola počas 9
týždňov titrovaná maximálna povolená denná dávka 12 vstrekov. Na začiatku bola u väčšiny pacientov závažne poškodená motorická funkcia (Gross Motor Function Classification Scale level IV or V). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena závažnosti spasticity od 0 do 10 bodov (ČHS) východiskovej hodnoty, čo je zhodnotenie výsledku zaznamenané opatrovateľom.
Po 12 týždňoch liečby bola priemerná hodnota oproti východiskovej hodnote ČHS spasticity ošetrenej Sativexom – 1,850 (SD 1,9275) a u účastníkov placeba 1,573 (SD 2,0976). Najmenší priemerný rozdiel medzi dvoma skupinami (-0,166, 95 % CI -1,119, 0,787) nebol štatisticky významný (p = 0,7291).
V tejto štúdii sa nezaznamenali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.
Nie sú dostupné žiadne údaje u detí mladších ako 8 rokov (informácie o použití v pediatrickej
populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po podaní Sativexu (štyri vstreky) sa THC aj CBD dosť rýchlo absorbujú a do 15 minút po jedinom orálnom podaní sa objavia v plazme. Pri Sativexe sa asi 45-120 minút po podaní jedinej 10,8 mg dávky THC dosiahla priemerná hodnota Cmax okolo 4 ng/ml a táto dávka bola zvyčajne dobre tolerovaná, s nevýznamnými údajmi o signifikantnej psychoaktivite.
Ak sa Sativex podával s jedlom, priemerná Cmax a AUC pre THC boli 1,6-násobne až 2,8-násobne vyššie v porovnaní s podaním nalačno. Zodpovedajúce parametre pre CBD sa zvýšili 3,3-násobne a 5,1-násobne.
Medzi zdravými účastníkmi existuje vysoký stupeň variability vo farmakokinetických parametroch. Po podaní jedinej dávky Sativexu (štyri vstreky) nalačno preukázali priemerné plazmatické hladiny THC CV (koeficient variácie) 57,3 % pre Cmax (rozmedzie 0,97-9,34ng/ml) a CV 58,5 % pre AUC (rozmedzie 4,2-30,84 h*ng/ml). Podobne pri CBD bol % CV pre tie isté parametre 64,1 % (rozsah 0,24-2,57 ng/ml) a 72,5 % (rozsah 2,18-14,85 ng/ml) v uvedenom poradí. Po deviatich po sebe nasledujúcich dňoch dávkovania boli hodnoty % CV 54,2 % (rozsah Cmax = 0,92-6,37 ng/ml) a 37,4 % (AUC0-t = 5,34-15,01 h*ng/ml) pre THC, a 75,7 % (rozsah Cmax 0,34-3,39 ng/ml) a 46,6 % (AUC0-t = 2,40-13,19 h*ng/ml) pre CBD v uvedenom poradí.
Po podaní jedinej a opakovaných dávok je medzi zdravými účastníkmi vysoký stupeň variability farmakokinetických parametrov. Z 12 jedincov, ktorí dostali štyri vstreky Sativexu ako jedinú dávku sa po deviatich dňoch viacnásobného dávkovania u ôsmich znížila Cmax, kým u troch došlo k jej zvýšeniu (1 vypadol). Pokiaľ ide o CBD, u siedmich došlo k zníženiu Cmax po viacnásobnom dávkovaní, kým štyria zaznamenali zvýšenie.
Keď sa Sativex podáva orálne, plazmatické hladiny THC a iných kanabinoidov sú nižšie v porovnaní s hladinami dosiahnutými po inhalácii kanabinoidov v podobnej dávke. Dávka 8 mg odpareného extraktu THC podávaná inhaláciou viedla do niekoľkých minút po podaní k priemernej plazmatickej Cmax viac ako 100 ng/ml, spolu so signifikantnou psychoaktivitou.
Tabuľka zobrazujúca FK parametre Sativexu, odpareného extraktu THC a fajčenej konopy
| Cmax THC ng/ml | Tmax THC minúty | AUC(0-t) THCng/ml/min. | |
| Sativex(poskytujúci 21,6 mg THC) | 5,40 | 60 | 1362 |
| Inhalovaný odparený extrakt THC(poskytujúci 8 mg THC) | 118,6 | 17,0 | 5987,9 |
| Fajčená konopa*(poskytujúca 33,8 mg THC) | 162,2 | 9,0 | Žiadne údaje |
*Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16:276-82 Distribúcia
Keďže kanabinoidy sú vysoko lipofilné, rýchlo sa absorbujú a distribuujú do telesného tuku. Výsledné koncentrácie v krvi po orálnom podaní Sativexu sú nižšie ako koncentrácie získané inhaláciou tej istej dávky THC, pretože absorpcia je pomalšia a redistribúcia do tukových tkanív je rýchlejšia. Väzba THC na proteíny je vysoká (~97 %). THC a CBD môžu byť až štyri týždne uchovávané v tukových tkanivách, z ktorých sa v subterapeutických hladinách pomaly uvoľňujú naspäť do krvného obehu, potom sa metabolizujú a vylúčia močom alebo stolicou.
Metabolizmus
THC a CBD sa metabolizujú v pečeni. Okrem toho časť THC podstúpi hepatálny „first pass“ metabolizmus na 11-OH-THC, ktorý predstavuje prvý metabolit THC, ktorý potom prechádza ďalšou oxidáciou na 11-nor-9-COOH-THC, čo je najviac sa vyskytujúci metabolit THC a CBD sa podobne metabolizuje na 7-OH-CBD. Izoenzým 2C9 ľudského hepatálneho P450 katalyzuje tvorbu 11-OH-THC, primárneho metabolitu, ktorý sa ďalej metabolizuje v pečeni na ďalšie zlúčeniny vrátane 11-nor-karboxy-𝚫9-THC (THC-COOH), najbohatšie zastúpeného metabolitu v ľudskej plazme a moči.
Podrodina P450-3A katalyzuje tvorbu ďalších hydroxylovaných vedľajších metabolitov. CBD podlieha rozsiahlemu metabolizmu a v moči sa identifikovalo viac ako 33 metabolitov. Hlavná metabolická dráha je hydroxylácia a oxidácia na C-7, po ktorej nasleduje ďalšia hydroxylácia na pentylovej
a propenylovej skupine. Väčšinu identifikovaného oxidovaného metabolitu tvorí kyselina kanabidiolová obsahujúca bočný hydroxyetylový reťazec.
Pozri časť 4.5 pre informáciu o liekových interakciách a metabolizme enzýmovým systémom cytochrómu P450.
Prenášače
V in vitro štúdii Sativex v klinicky významných koncentráciách neinhiboval nasledujúce prenášače:
BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 a
P-glykoproteín.
Eliminácia
Nekompartmentálne FK analýzy z klinických štúdii so Sativexom ukazujú, že po podaní 2, 4 a 8 vstrekov je polčas terminálnej eliminácie prvého rádu z plazmy 1,94; 3,72 a 5,25 pre THC a 5,28; 6,39 a 9,36 pre CBD v uvedenom poradí.
Z literatúry je známe, že eliminácia perorálne aplikovaných kanabinoidov z plazmy je bifázická,
s úvodným polčasom približne štyri hodiny a polčasmi terminálnej eliminácie trvajúcimi rádovo 24 až 36 hodín alebo dlhšie. Kanabinoidy sa distribuujú po celom tele; sú vysoko rozpustné v tukoch
a hromadia sa v tukovom tkanive. Uvoľňovanie kanabinoidov z tukového tkaniva je zodpovedné za
predĺžený polčas terminálnej eliminácie.
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
V špeciálnej PK štúdii zameranej na poruchu funkcie pečene jednorazová oromukozálna dávka štyroch vstrekov Sativexu (10,8mg THC a 10 mg CBD) nepreukázala žiadny významný rozdiel
v klírense THC alebo CBD u jedincov s miernym poškodením pečene a zdravých dobrovoľníkov.
V skupine pacientov so stredne ťažkým a závažnou poruchou funkcie pečene sa však podstatne znížil
klírens a predĺžil polčas eliminácie.
Porucha funkcie obličiek
V špeciálnej PK štúdii zameranej na poruchu funkcie obličiek s jednorazovou oromukozálnou dávkou 4 vstreky Sativexu u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa pozoroval približne 2-násobný celkový nárast expozície (AUC) pri CBD a menej než 2-násobný celkový nárast expozície (AUC) pri THC, a pri ich karboxylových metabolitoch v porovnaní s účastníkmi v skupine
s normálnou funkciou obličiek. Metabolity 11-OH-THC a 7-OH-CBD preukázali výraznejší nárast (približne 3- až 4,5-násobný).
Farmaceutické informácie - Sativex 10 ml
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Po otvorení a používaní spreju nie je uchovávanie v chladničke nevyhnutné, neuchovávajte však pri teplote vyššej ako 25 °C.
Uchovávajte vo vzpriamenej polohe.
Sprejová nádoba z jantárového skla typu I s objemom 10 ml (zo skla pokrytého plastom) je vybavená dávkovacou pumpičkou s polypropylénovou ponornou trubicou a elastomérovým hrdlom, pokrytým polypropylénovým uzáverom. Dávkovacia pumpička vydáva 100 mikrolitrov na jeden vstrek. Jedna sprejová nádoba umožňuje po naplnení podať až 90 dávok (vstrekov).
Sativex je k dispozícii v škatuľke obsahujúcej 3 sprejové nádoby.