Zipwell je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých.

Zipwell je indikovaný na liečbu manických alebo zmiešaných epizód strednej závažnosti pri bipolárnej afektívnej poruche u dospelých, detí a dospievajúcich vo veku 10-17 rokov (prevencia epizód bipolárnej afektívnej poruchy zatiaľ nebola stanovená – pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka pri akútnej liečbe schizofrénie a bipolárnej afektívnej poruchy je 40 mg ziprazidónu dvakrát denne užívaných s jedlom. Denná dávka sa môže následne upraviť v závislosti od individuálneho klinického stavu na maximálnu dávku 80 mg dvakrát denne. Ak je to indikované, maximálna odporúčaná dávka sa môže dosiahnuť už na 3. deň liečby.

Je zvlášť dôležité neprekračovať maximálnu dávku, nakoľko bezpečnostný profil pri dávke vyššej ako 160 mg/deň nebol potvrdený a ziprazidón sa dáva do súvislosti s predĺžením QT intervalu v závislosti od dávky (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri udržiavacej liečbe schizofrénie majú pacienti užívať najnižšiu účinnú dávku; v mnohých prípadoch môže postačovať dávka 20 mg dvakrát denne.

Staršie osoby

Nižšia začiatočná dávka nie je bežne indikovaná, ale má sa zvážiť u pacientov vo veku nad 65 rokov, keď si to vyžaduje ich klinický stav.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2). Porucha funkcie pečene

U pacientov s pečeňovou insuficienciou sa majú zvážiť nižšie dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Pediatrická populácia

Bipolárna afektívna porucha

Doporučená dávka pri akútnej liečbe bipolárnej afektívnej poruche u detí a dospievajúcich (vo veku od 10 do 17 rokov) je jednorazová dávka 20 mg ziprazidónu v prvý deň liečby spolu s jedlom. Ziprazidón sa má následne podávať v dvoch jednotlivých denných dávkach spolu s jedlom a dávka sa má

v priebehu 1-2 týždňov titrovať až do dosiahnutia cieľového rozsahu 120 - 160 mg/deň u pacientov s hmotnosťou ≥ 45 kg alebo 60-80 mg/deň u pacientov s hmotnosťou < 45 kg. Následné dávkovanie má byť upravené na základe individuálneho klinického stavu v rozsahu 80 – 160 mg/deň pre pacientov vážiacich ≥ 45 kg alebo 40 – 80 mg/deň pre pacientov vážiacich < 45 kg. V klinických štúdiách bolo povolené asymetrické dávkovanie, kedy ranné dávky boli o 20 alebo 40 mg nižšie ako večerné dávky (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).

Je mimoriadne dôležité neprekračovať maximálnu dávku stanovenú na základe telesnej hmotnosti, vzhľadom k tomu, že bezpečnostný profil nad maximálnu dávku (160 mg pre deti s hmotnosťou

≥45 kg a 80 mg/deň pre deti s hmotnosťou <45 kg) nebol potvrdený a ziprazidón sa spája s predĺžením QT intervalu závislým od dávky (pozri časti 4.3 a 4.4).

Schizofrénia

Bezpečnosť a účinnosť ziprazidónu u pediatrických pacientov so schizofréniou nebola doteraz stanovená (pozri časti 4.4 a 5.1).

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Kapsuly sa majú prehltnúť celé, nežuvať a musia sa užiť s jedlom. Je dôležité kapsuly nežuvať, môže to mať vplyv na rozsah, v akom sa liek vstrebáva v čreve.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Známe predĺženie QT intervalu. Vrodený syndróm dlhého QT. Nedávno prekonaný akútny infarkt myokardu. Nekompenzované srdcové zlyhanie. Arytmie, ktoré sa liečia antiarytmikami tried IA a III.

Súbežná liečba liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká IA a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolasetrón mesilát, meflochín, sertindol alebo cisaprid (pozri časti 4.4 a 4.5).

Na identifikáciu pacientov, pre ktorých nie je liečba ziprazidónom vhodná, treba vykonať lekársku prehliadku a zistiť anamnézu, vrátane vyhodnotenia rodinnej anamnézy (pozri časť 4.3).

QT interval

Ziprazidón spôsobuje mierne až stredne závažné, od dávky závislé, predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.8 a časť 5.1.).

Ziprazidón sa preto nemá podávať spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval (pozri časti 4.3 a 4.5). U pacientov s výraznou bradykardiou je potrebná opatrnosť. Poruchy elektrolytovej rovnováhy, ako napr. hypokaliémia a hypomagneziémia, zvyšujú riziko malígnych arytmií, a majú sa upraviť pred začatím liečby ziprazidónom. Pred začiatkom liečby pacientov so stabilným srdcovým ochorením sa má zvážiť EKG vyšetrenie.

Ak sa vyskytnú srdcové symptómy ako napr. palpitácie, vertigo, synkopy alebo srdcové záchvaty, treba zvážiť možnosť vzniku malígnych srdcových arytmií a treba vykonať komplexné vyšetrenie srdca, vrátane EKG. Ak je QTc interval >500 ms, odporúča sa ukončenie liečby (pozri časť 4.3).

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov s viacerými kombinovanými rizikovými faktormi, ktorí užívajú ziprazidón, zriedkavo hlásili „torsade de pointes“.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ziprazidónu pri liečbe schizofrénie v pediatrickej populácii nebola stanovená (pozri časť 5.1).

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

NMS je zriedkavá, ale potenciálne fatálna komplikácia, ktorá bola hlásená v spojitosti s antipsychotickými liekmi, vrátane ziprazidónu. Manažment NMS má zahŕňať okamžité vysadenie všetkých antipsychotických liekov.

Závažné kožné nežiaduce reakcie

Po expozícii ziprazidónu bola hlásená lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS). DRESS pozostávajú z kombinácie troch alebo viacerých nasledujúcich príznakov: kožná reakcia (ako je vyrážka alebo exfoliatívna dermatitída), eozinofília, horúčka, lymfadenopatia

a jeden alebo viac systémových komplikácií, ako sú hepatitída, nefritída, pneumonitída, myokarditída a perikarditída.

Po expozícii ziprazidónu boli hlásené ďalšie závažné kožné nežiaduce reakcie, ako Stevens-Johnsonov syndróm.

Závažné kožné nežiaduce reakcie sú niekedy smrteľné. Ak sa vyskytnú závažné kožné nežiaduce reakcie, ukončite liečbu ziprazidónom.

Tardívna dyskinéza

Ziprazidón má potenciál po dlhodobej liečbe spôsobovať tardívnu dyskinézu a iné tardívne extrapyramídové syndrómy. Je známe, že pacienti s bipolárnou afektívnou poruchou sú na túto

kategóriu symptómov obzvlášť citliví. Pri predĺžení trvania liečby a zvyšujúcom sa veku sú oveľa častejšie.

Ak sa objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy, treba zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby ziprazidónom.

Pády

Ziprazidón môže spôsobiť somnolenciu, závraty, posturálnu hypotenziu, poruchu chôdze, ktorá môže viesť k pádom. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s vyšším rizikom, pričom sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka (napr. starší alebo oslabení pacienti) (pozri časť 4.2).

Epileptické záchvaty

Pri liečbe pacientov so záchvatmi v anamnéze sa odporúča opatrnosť.

Porucha funkcie pečene

Chýbajú skúsenosti s liečbou u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, preto sa má ziprazidón používať s opatrnosťou v tejto skupine pacientov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Zvýšené riziko cerebrovaskulárnych príhod v populácii s demenciou

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách v populácii s demenciou bolo pri niektorých atypických antipsychotikách pozorované približne 3-násobné zvýšenie rizika cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Mechanizmus tohto zvýšenia rizika nie je známy. Zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť ani pri iných antipsychotikách alebo pri iných skupinách pacientov. Zipwell sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik cievnej mozgovej príhody.

Zvýšená úmrtnosť starších pacientov s demenciou

Údaje z dvoch veľkých pozorovacích štúdií ukázali, že starší pacienti s demenciou, liečení antipsychotikami majú mierne zvýšené riziko úmrtia a/alebo cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí v porovnaní s tými, ktorí nie sú liečení. Nie sú dostatočné údaje pre spoľahlivý odhad presného rozsahu tohto rizika a príčina zvýšeného rizika nie je známa.

Zipwell nie je schválený na liečbu porúch správania súvisiacich s demenciou.

Riziko venóznej tromboembólie

Prípady venóznej tromboembólie (VTE) boli zaznamenané pri používaní antipsychotických liekov. Keďže pacienti liečení antipsychotickými liekmi majú často získané rizikové faktory pre vznik VTE, všetky možné rizikové faktory pre VTE sa majú zistiť pred ako aj počas liečby ziprazidónom a majú sa prijať preventívne opatrenia.

Priapizmus

Pri používaní antipsychotík, vrátane ziprazidónu, boli hlásené prípady priapizmu. Rovnako ako pri iných antipsychotikách, sa táto nežiaduca reakcia nezdá byť závislá od dávky a nesúvisí s dĺžkou liečby.

Hyperprolaktinémia

Podobne ako iné liečivá, ktoré sú antagonistami dopamínových D2 receptorov, ziprazidón môže zvýšiť hladiny prolaktínu. So zlúčeninami zvyšujúcimi prolaktín boli hlásené poruchy ako sú galaktorea, amenorea, gynekomastia a impotencia. Dlhotrvajúca hyperprolaktinémia, ak je spojená s hypogonadizmom, môže viesť k zníženiu kostnej denzity.

Pomocná látka

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t.j. v podstate zanedbateľne množstvo sodíka.

Farmakokinetické a farmakodynamické štúdie ziprazidónu a iných liekov, ktoré predlžujú QT interval, sa nevykonali. Aditívny účinok ziprazidónu a týchto liekov sa nedá vylúčiť, preto sa ziprzsidón nemá podávať s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako napr. antiarytmiká IA a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolasetrón mesilát, meflochín, sertindol alebo cisaprid (pozri časť 4.3).

Interakčné štúdie medzi ziprazidónom a inými liekmi u detí neboli vykonané. Lieky, ktoré účinkujú na CNS/alkohol

Vzhľadom na primárny účinok ziprazidónu, pri kombinovanom podávaní s inými centrálne

pôsobiacimi liekmi a alkoholom je potrebná opatrnosť. Účinok ziprazidónu na iné lieky

In vivo štúdia s dextrometorfánom nepreukázala výraznú inhibíciu CYP2D6 pri plazmatických koncentráciách o 50 % nižších, ako pri tých, ktoré sa dosahujú po dávke 40 mg ziprazidónu dvakrát denne. In vitro údaje naznačujú, že ziprazidón môže mierne inhibovať CYP2D6 a CYP3A4. Je však nepravdepodobné, že ziprazidón bude klinicky významne ovplyvňovať farmakokinetiku liečiv, ktoré sa metabolizujú týmito izoformami cytochrómu P450.

Perorálne kontraceptíva – podávanie ziprazidónu nemalo za následok významné zmeny farmakokinetiky estrogénových (etinylestradiol, substrát CYP3A4) alebo progesterónových zložiek.

Lítium – súbežné podávanie ziprazidónu nemalo účinok na farmakokinetiku lítia. Nakoľko sa ziprazidón a lítium spájajú so zmenami prevodového systému srdca, táto kombinácia môže predstavovať riziko farmakodynamických interakcií, vrátane arytmií, avšak v kontrolovaných klinických skúšaniach kombinácia ziprazidónu a lítia nepreukázala zvýšené klinické riziko v porovnaní s lítiom samotným.

Údaje o súbežnom podávaní stabilizátorov nálady karbamazepínu sú limitované.

Farmakokinetická interakcia ziprazidónu s valproátom je nepravdepodobná z dôvodu absencie spoločnej metabolickej cesty pre tieto dve liečivá. V pacientskej štúdii súbežné podávanie ziprazidónu a valproátu ukázalo, že priemerné koncentrácie valproátu boli v terapeutickom rozmedzí v porovnaní s valproátom podávaným súbežne s placebom.

Účinok iných liekov na ziprazidón

Ketokonazol (400 mg/deň), inhibítor CYP3A4, ktorý tiež inhibuje p-gp, zvýšil sérové koncentrácie ziprazidónu o < 40 %. Pri očakávanom Tmax ziprazidónu sa zvýšili sérové koncentrácie

S-metyl-dihydroziprazidónu o 55 % a ziprazidóniu-sulfoxidu o 8 %. Dodatočné predĺženie QTc sa nepozorovalo.

Zmeny vo farmakokinetike v dôsledku súbežného podávania silných inhibítorov CYP3A4 nemajú pravdepodobne klinický význam, preto sa nevyžaduje úprava dávkovania. In vitro údaje a údaje získané u zvierat poukazujú na to, že ziprazidón môže byť P-glykoproteínový (p-gp) substrát. Význam údajov získaných in vivo pre ľudí zostáva neznámy. Keďže ziprazidón je substrátom CYP3A4 a indukcia

CYP3A4 a P-gp spolu súvisia, súbežné podávanie s induktormi CYP3A4 a p-gp ako sú karbamazepín, rifampicín a ľubovník bodkovaný môže spôsobiť znížené koncentrácie ziprazidónu.

Liečba karbamazepínom v dávke 200 mg dvakrát denne počas 21 dní viedla k zníženiu expozície približne o 35 %. voči ziprazidónu

Antacidá – opakované dávky antacíd s obsahom hliníka a horčíka alebo cimetidínu nemajú pri podaní s jedlom klinicky významný účinok na farmakokinetiku ziprazidónu.

Sérotonergné lieky

V ojedinelých prípadoch sa vyskytli hlásenia sérotonínového syndrómu, ktorý dočasne súvisel s terapeutickým použitím ziprazidónu v kombinácii s inými sérotonergnými liekmi, ako napr. SSRI (pozri časť 4.8). Príznaky sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmätenosť, rozrušenie, horúčku, potenie, ataxiu, hyperreflexiu, myoklonus a hnačku.

Väzba na proteíny

Ziprazidón sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny. Väzba ziprazidónu na plazmatické proteíny in vitro nebola ovplyvnená warfarínom alebo propranololom, dvoma liekmi so silnou väzbou na plazmatické proteíny, a ani ziprazidón neovplyvňoval väzbu týchto liekov v ľudskej plazme.

Možnosť vzniku liekových interakcií so ziprazidónom z dôvodu vytesňovania je teda nepravdepodobná.

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali nežiaduci vplyv na reprodukčný proces pri dávkach, ktoré vedú k toxicite matky a/alebo k sedácii. Nenašli sa žiadne dôkazy pre teratogenitu (pozri časť 5.3).

Gravidita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na tehotných ženách. Nakoľko sú skúsenosti u ľudí obmedzené, podávanie ziprazidónu počas gravidity sa odporúča iba v prípade, keď očakávaný prínos pre matku prevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Antipsychotiká (označenie v skupine): novorodenci, vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane ziprazidónu) počas tretieho trimestra gravidity matky, sú vystavení riziku nežiaducich reakcií vrátane extrapyramidálnych príznakov a/alebo syndrómu z vysadenia, ktoré môžu byť premenlivé čo sa týka závažnosti a dĺžky trvania po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Zipwell sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutne nutné. Ak je potrebné počas gravidity prerušiť liečbu, nemá sa vykonať náhle.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie u dojčiacich žien. V jednej prípadovej štúdii sa zistilo, že ziprazidón bol detekovaný v materskom mlieku. Pacientky musia byť poučené, aby nedojčili, keď dostávajú ziprazidón. Ak je liečba nevyhnutná, dojčenie sa má ukončiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie u žien a mužov vystavených ziprazidónu.

Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku, ktoré dostávajú ziprazidón, sa majú poučiť, aby používali vhodnú metódu antikoncepcie.

Ziprazidón môže spôsobiť ospalosť a môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí pravdepodobne budú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, majú byť na to náležite upozornení.

V klinických štúdiách (pozri časť 5.1) sa ziprazidón podával perorálne približne 6500 dospelým jedincom. Najčastejšími nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách schizofrénie boli nespavosť, somnolencia, bolesť hlavy a agitovanosť. V klinických štúdiách bipolárnej afektívnej poruchy boli najčastejšími nežiaducimi reakciami sedácia, bolesť hlavy a somnolencia.

Tabuľka nižšie uvádza zoznam nežiaducich reakcií z kontrolovaných štúdií schizofrénie a bipolárnej afektívnej poruchy.

Všetky nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až

<1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie môžu súvisieť aj so základným ochorením a/alebo súbežnou liečbou.

Výskyt tonicko-klonických záchvatov a hypotenzie v krátkodobých a dlhodobých klinických štúdiách so ziprazidónom pri schizofrénii a bipolárnej afektívnej poruche bol menej častý, vyskytoval sa u menej ako 1 % pacientov, ktorí sa liečili ziprazidónom.

Ziprazidón spôsobuje mierne až stredne závažné predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1), závislé od dávky. V klinických štúdiách schizofrénie bolo pomocou EKG zistené predĺženie o 30 až 60 ms u 12,3 % (976/7941) pacientov, ktorí sa liečili ziprazidónom, a u 7,5 % (73/975) pacientov, ktorí dostávali placebo. Predĺženie o >60 ms bolo pozorované u 1,6 % (128/7941) pacientov, ktorí sa liečili ziprazidónom a u 1,2 % (12/975) pacientov, ktorí dostávali placebo. Výskyt predĺženia QTc intervalu nad 500 ms bol u 3 z celkom 3266 (0,1 %) pacientov, ktorí sa liečili ziprazidónom a u 1 z celkom 538 (0,2 %) placebom liečených pacientov. V klinických skúškach u bipolárnej afektívnej poruchy boli pozorované podobné zistenia.

V klinických skúškach dlhodobej udržiavacej liečby schizofrénie boli u pacientov liečených ziprazidónom niekedy zvýšené hladiny prolaktínu, avšak u väčšiny pacientov sa vrátili k referenčným

hodnotám bez prerušenia liečby. Navyše, potenciálne klinické prejavy (napr. gynekomastia a zväčšenie prsníkov) boli zriedkavé.

Pediatrická populácia a adolescenti s bipolárnou afektívnou poruchou a adolescenti so schizofréniou V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou (vo veku 10-17 rokov) najčastejšími nežiaducimi reakciami (hlásené s frekvenciou vyššou ako 10 %) boli sedácia, somnolencia, bolesť hlavy, únava, nauzea a závrat. V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so schizofréniou ( vo veku 13-17 rokov) najčastejšími nežiaducimi reakciami (hlásené s frekvenciou vyššou ako 10 %) boli ospalosť a extrapyramídové poruchy. Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u týchto jedincov boli vo všeobecnosti podobné tým hláseným u dospelých s bipolárnou afektívnou poruchou alebo schizofréniou liečených ziprazidónom.

Ziprazidón sa v klinických skúšaniach bipolárnej afektívnej poruchy a schizofrénie u pediatrickej populácie spájal s podobným miernym až stredným, od dávky závislým predĺžením QT intervalu ako u dospelej populácie. Tonicko-klonické kŕče a hypotenzia neboli hlásené v placebom kontrolovaných skúšaniach bipolárnej afektívnej poruchy u pediatrickej populácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Skúsenosti s predávkovaním ziprazidónom sú obmedzené. Najvyššie potvrdené jednorazové užitie ziprazidónu je 12 800 mg. V tomto prípade boli hlásené extrapyramídové symptómy a QTc interval 446 ms (bez srdcových ťažkostí). Všeobecne sú najčastejšie hlásené príznaky predávkovania extrapyramídové symptómy, ospanlivosť, tremor a úzkosť.

Možnosť vzniku psychickej otupenosti, záchvatov alebo dystonických reakcií hlavy a krku po predávkovaní predstavuje riziko aspirácie pri vyvolanom vracaní. Ihneď treba začať s kardiovaskulárnym monitoringom, ktorý má zahŕňať nepretržitý elektrokardiografický monitoring na odhalenie možných arytmií. Ziprazidón nemá špecifické antidotum.