Spexotras 0,05 mg/ml Prášok na perorálny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Spexotras 4,7 mg
Glióm s nízkym stupňom malignity
Spexotras v kombinácii s dabrafenibom je indikovaný pediatrickým pacientom vo veku 1 roka a starším na liečbu gliómu s nízkym stupňom malignity (low-grade glioma, LGG) s mutáciou V600E génu BRAF, ktorí potrebujú systémovú liečbu.
Glióm s vysokým stupňom malignity
Spexotras v kombinácii s dabrafenibom je indikovaný pediatrickým pacientom vo veku 1 roka a starším na liečbu gliómu s vysokým stupňom malignity (high-grade glioma, HGG) s mutáciou V600E génu BRAF, ktorí podstúpili aspoň jednu predchádzajúcu rádioterapiu a/alebo chemoterapiu.
Liečbu Spexotrasom má začať a kontrolovať len kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.
Pred začatím užívania Spexotrasu musia mať pacienti potvrdenú prítomnosť mutácie V600E génu BRAF vyhodnotenú in vitro diagnostickou (IVD) zdravotníckou pomôckou s označením CE s príslušným určeným účelom. Ak IVD s označením CE nie je k dispozícii, potvrdenie BRAF V600E by sa malo posúdiť alternatívnym validovaným testom.
Spexotras sa používa v kombinácii s dispergovateľnými tabletami dabrafenibu. Dávkovanie
dispergovateľných tabliet dabrafenibu, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Spexotrasu podávaná jedenkrát denne sa stanoví podľa telesnej hmotnosti (tabuľka 1).
Tabuľka 1 Režim dávkovania podľa telesnej hmotnosti
| Telesná hmotnosť* | Odporúčaná dávka | |
| Objem perorálneho roztoku (ml) jedenkrát denne | zodpovedajúce mg trametinibu | |
| 8 kg | 6 ml | 0,30 mg |
| 9 až 10 kg | 7 ml | 0,35 mg |
| 11 kg | 8 ml | 0,40 mg |
| 12 až 13 kg | 9 ml | 0,45 mg |
| 14 až 17 kg | 11 ml | 0,55 mg |
| 18 až 21 kg | 14 ml | 0,70 mg |
| 22 až 25 kg | 17 ml | 0,85 mg |
| 26 až 29 kg | 18 ml | 0,90 mg |
| 30 až 33 kg | 20 ml | 1 mg |
| 34 až 37 kg | 23 ml | 1,15 mg |
| 38 až 41 kg | 25 ml | 1,25 mg |
| 42 až 45 kg | 28 ml | 1,40 mg |
| 46 až 50 kg | 32 ml | 1,60 mg |
| ≥51 kg | 40 ml | 2 mg |
| *V prípade potreby zaokrúhlite telesnú hmotnosť na najbližší kg.Odporúčaná dávka pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 8 kg nebola stanovená.Pokyny na dávkovanie dabrafenibu pri kombinovanej liečbe so Spexostrasom, pozri v SPC pre dabrafenib, dispergovateľné tablety, v častiach „Dávkovanie“ a „Spôsob podávania. | ||
Dĺžka liečby
Liečba Spexotrasom má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do rozvoja neprijateľnej toxicity. U pacientov vo veku nad 18 rokov, ktorí majú glióm, sú k dispozícii obmedzené údaje, preto pokračovanie liečby až do dospelosti má byť založené na prínosoch a rizikách pre jednotlivého pacienta posúdených lekárom.
Vynechanie alebo oneskorenie dávky
V prípade vynechania dávky Spexotrasu sa má vynechaná dávka užiť len vtedy, ak do ďalšej plánovanej dávky zostáva viac ako 12 hodín. Ak pacient po užití Spexotrasu vracia, nemá sa podať dodatočná dávka a ďalšia dávka sa má užiť v najbližšom plánovanom čase.
Úprava dávky
Zvládnutie nežiaducich reakcií si môže vyžiadať zníženie dávky, prerušenie liečby alebo ukončenie liečby (pozri tabuľky 2 a 3).
Ak dôjde k výskytu toxicity súvisiacej s liečbou, potom je potrebné dávku trametinibu aj dabrafenibu súčasne znížiť, prerušiť alebo ukončiť liečbu. Výnimky, v prípade ktorých sú potrebné úpravy dávky len pre jednu liečbu z dvoch, sú podrobne popísané nižšie pre uveitídu, nekožné malignity
s prítomnými RAS mutáciami (najmä v súvislosti s dabrafenibom), zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK), oklúziu žily sietnice (RVO, retinal vein occlusion), odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (RPED, retinal pigment epithelial detachment) a intersticiálnu chorobu pľúc (ILD, interstitial lung disease)/pneumonitídu (najmä v súvislosti s trametinibom).
Úpravy dávky alebo prerušenie liečby sa neodporúčajú v prípade nežiaducich reakcií kožných malignít
(viac informácií, pozri SPC pre dabrafenib dispergovateľné tablety).
Tabuľka 2 Schéma úpravy dávky podľa stupňa závažnosti akýchkoľvek nežiaducich reakcií
(okrem pyrexie)
| Stupeň (CTCAE)* | Odporúčané úpravy dávky trametinibu |
| 1. stupeň alebo 2. stupeň (tolerovateľný) | Pokračujte v liečbe a pacienta sledujte tak, ako je to klinickyindikované. |
| Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. až 1. stupeň a pri obnovení liečby pristúpte k úrovni prvého zníženia dávky.V tabuľke 3 sú uvedené informácie o veľkosti dávky. | |
| 4. stupeň | Liečbu natrvalo ukončite, alebo prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. až 1. stupeň a pri obnovení liečby pristúpte k úrovni prvého zníženia dávky.V tabuľke 3 sú uvedené informácie o veľkosti dávky. |
| * Intenzita klinických nežiaducich reakcií je odstupňovaná podľa Všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) | |
-
stupeň (netolerovateľný) alebo
-
stupeň
Odporúčané zníženia dávky na približne 75 % z odporúčanej dávky (prvá úroveň zníženia dávky) a približne na 50 % z odporúčanej dávky (druhá úroveň zníženia dávky) sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3 Odporúčané zníženia veľkosti dávky v prípade nežiaducich reakcií
| Telesnáhmotnosť | Odporúčaná dávka | Znížená dávka | |
| ml roztoku (mg trametinibu) (jedenkrát denne) | Dávka po prvom znížení (jedenkrát denne) | Dávka po druhomznížení(jedenkrát denne) | |
| 8 kg | 6 ml (0,30 mg) | 5 ml | 3 ml |
| 9 až 10 kg | 7 ml (0,35 mg) | 5 ml | 4 ml |
| 11 kg | 8 ml (0,40 mg) | 6 ml | 4 ml |
| 12 až 13 kg | 9 ml (0,45 mg) | 7 ml | 5 ml |
| 14 až 17 kg | 11 ml (0,55 mg) | 8 ml | 6 ml |
| 18 až 21 kg | 14 ml (0,70 mg) | 11 ml | 7 ml |
| 22 až 25 kg | 17 ml (0,85 mg) | 13 ml | 9 ml |
| 26 až 29 kg | 18 ml (0,90 mg) | 14 ml | 9 ml |
| 30 až 33 kg | 20 ml (1 mg) | 15 ml | 10 ml |
| 34 až 37 kg | 23 ml (1,15 mg) | 17 ml | 12 ml |
| 38 až 41 kg | 25 ml (1,25 mg) | 19 ml | 13 ml |
| 42 až 45 kg | 28 ml (1,40 mg) | 21 ml | 14 ml |
| 46 až 50 kg | 32 ml (1,60 mg) | 24 ml | 16 ml |
| ≥51 kg | 40 ml (2 mg) | 30 ml | 20 ml |
| Úprava dávky Spexotrasu pod 50 % odporúčanej dávky sa neodporúča. | |||
Keď budú nežiaduce reakcie pacienta efektívne zvládnuté, môže sa uvažovať o opätovnom zvýšení dávky, pričom sa dodržiavajú rovnaké dávkovacie kroky ako pri znižovaní dávky. Dávka trametinibu nemá prekročiť odporúčané dávkovanie uvedené v tabuľke 1.
Úpravy dávky pre vybrané nežiaduce reakcie Pyrexia
Ak má pacient teplotu ≥38 °C, je potrebné liečbu trametinibom a dabrafenibom prerušiť. V prípade recidívy možno liečbu prerušiť aj pri prvom príznaku pyrexie. Je potrebné zahájiť liečbu antipyretikami, ako je ibuprofén alebo acetaminofén/paracetamol. O použití perorálnych kortikosteroidov sa má uvažovať v prípadoch, keď sú antipyretiká nedostatočné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie a podľa potreby sa majú liečiť v súlade s miestnymi postupmi (pozri časť 4.4). Liečba sa má znovu začať, ak je pacient bez príznakov najmenej 24 hodín, buď
(1) rovnakou dávkou alebo (2) dávkou zníženou o jednu dávku, ak je pyrexia recidivujúca a/alebo bola sprevádzaná ďalšími závažnými príznakmi vrátane dehydratácie, hypotenzie alebo zlyhania obličiek.
Výnimky úpravy dávky (kde je znížená dávka len pre jednu liečbu z dvoch) pri vybraných nežiaducich
reakciách
Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)/dysfunkcia ľavej komory
Podávanie trametinibu sa má prerušiť u pacientov, u ktorých dôjde k asymptomatickému, absolútnemu poklesu EFĽK o >10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou a hodnota ejekčnej frakcie je pod dolnou hranicou referenčného rozpätia (lower limit of normal, LLN) pracoviska (pozri časť 4.4). Nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, keď sa podáva v kombinácii s trametinibom. Ak sa hodnota EFĽK upraví, liečba trametinibom sa môže znovu začať, ale musí sa pristúpiť k prvému zníženiu dávky pri starostlivom sledovaní pacienta (pozri časť 4.4).
Liečba trametinibom sa má natrvalo ukončiť u pacientov s dysfunkciou ľavej komory
3. alebo 4. stupňa alebo pri klinicky významnom znížení hodnoty EFĽK, ak sa neupraví do 4 týždňov (pozri časť 4.4).
Oklúzia žily sietnice (retinal vein occlusion, RVO) a odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (retinal
pigment epithelial detachment, RPED)
Ak pacienti nahlásia novovzniknuté poruchy zraku, akými sú znížené centrálne videnie, rozmazané videnie alebo strata zraku kedykoľvek v priebehu kombinovanej liečby trametinibom a dabrafenibom, odporúča sa okamžité oftalmologické vyšetrenie. U pacientov, u ktorých sa diagnostikuje RVO, sa má liečba trametinibom, natrvalo ukončiť. Ak sa diagnostikuje RPED, treba sa riadiť schémou úpravy dávky trametinibu uvedenou v tabuľke 4 (pozri časť 4.4). Úprava dávky dabrafenibu nie je potrebná, keď sa užíva v kombinácii s trametinibom pri potvrdených prípadoch RVO alebo RPED.
Table 4 Odporúčané úpravy dávky trametinibu pri RPED
| RPED 1. stupňa | Pokračujte v liečbe a vyšetrujte sietnicu každý mesiac až do úpravy jej stavu. Ak sa RPED zhorší, riaďte sa pokynmi uvedenými nižšie a liečbu trametinibom prerušte až na3 týždne. |
| RPED 2. alebo 3. stupňa | Prerušte liečbu trametinibom až na 3 týždne. |
| RPED 2. alebo 3. stupňa, ktoré sav priebehu 3 týždňov zmierni na 0. alebo 1. stupeň | Liečbu trametinibom znovu začnite nižšou dávkou (pozritabuľku 3) alebo u pacientov s najnižšou dávkou liečbu trametinibom ukončite. |
| RPED 2. alebo 3. stupňa, ktoré sa v priebehu 3 týždňov nezmierni aspoň na 1. stupeň | Liečbu trametinibom natrvalo ukončite. |
Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída
Liečba trametinibom sa musí prerušiť u pacientov so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov, u ktorých sú prítomné novovzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky a nálezy zahŕňajúce kašeľ, dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia. Liečba trametinibom sa musí natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa diagnostikuje ILD alebo pneumonitída. Nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom v prípade ILD alebo pneumonitídy.
Uveitída
V prípade uveitídy nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, pokiaľ je možné účinnou lokálnou liečbou kontrolovať očný zápal. Ak uveitída nereaguje na lokálnu očnú liečbu, dabrafenib sa má vysadiť až do vyliečenia očného zápalu, a potom sa má liečba dabrafenibom opäť začať na úrovni dávky s prvým znížením. Úprava dávky trametinibu nie je potrebná, keď sa podáva v kombinácii s dabrafenibom (pozri časť 4.4).
Nekožné malignity s prítomnými RAS mutáciami
Pred pokračovaním liečby dabrafenibom u pacientov s nekožnými malignitami, ktoré majú mutácie RAS, sa musia zvážiť jej prínosy a riziká. Úprava dávky trametinibu nie je potrebná, keď sa podáva v kombinácii s dabrafenibom (pozri časť 4.4).
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Dostupné údaje z klinickej farmakologickej štúdie ukazujú obmedzený vplyv stredne ťažkej až ťažkej poruchy funkcie pečene na expozíciu trametinibu (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má trametinib používať obozretne.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o trametinibe týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, preto nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy dávky (pozri
časť 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má trametinib používať obozretne.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby trametinibom a dabrafenibom u detí vo veku do 1 roka neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Štúdie na juvenilných zvieratách preukázali účinky trametinibu, ktoré sa nepozorovali u dospelých zvierat (pozri časť 5.3). Údaje o dlhodobej bezpečnosti u pediatrických pacientov sú v súčasnosti obmedzené.
Spôsob podávania
Spexotras je na perorálne použitie.
Spexotras prášok má pred vydaním rekonštituovať lekárnik na perorálny roztok. Odporúča sa, aby zdravotnícky pracovník pred podaním prvej dávky prediskutoval spôsob podávania predpísanej dennej dávky perorálneho roztoku s pacientom alebo opatrovateľom.
Expozícia Spexotrasu nie je ovplyvnená jedlom (pozri časť 5.2). Spexotras sa má užívať v rovnakom čase ako dispergovateľná tableta dabrafenibu, ktorá má zníženú expozíciu s jedlom. Spexotras sa má preto užívať bez jedla, najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle (pozri časť 5.2). Dojčenie a/alebo dojčenská výživa sa môžu podávať podľa potreby, ak pacient nie je schopný tolerovať podmienky nalačno.
Odporúča sa užívať dávku Spexotrasu každý deň v rovnakom čase pomocou priloženej perorálnej
striekačky na opakované použitie. Dávka Spexotrasu jedenkrát denne sa má užívať každý deň
v rovnakom čase buď s rannou, alebo s večernou dávkou dabrafenibu.
Ak pacient nie je schopný prehĺtať a má zavedenú nazogastrickú sondu, perorálny roztok Spexotrasu
je možné podávať pomocou vyživovacej sondy. Pokyny na prípravu, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Spexotras je určený na použitie v kombinácii s dispergovateľnými tabletami dabrafenibu pretože údaje o účinnosti trametinibu v monoterapii a dabrafenibu v monoterapii na liečbu gliómu s mutáciou V600 génu BRAF sú obmedzené. Pred začatím liečby sa musí skonzultovať SPC pre dabrafenib, dispergovateľné tablety. Ďalšie informácie o upozorneniach a opatreniach súvisiacich s liečbou dabrafenibom, pozri SPC pre dabrafenib, dispergovateľné tablety.
Testovanie na prítomnosť mutácie V600E génu BRAF
Účinnosť a bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa nehodnotili u pacientov, ktorých glióm mal testom preukázanú negativitu na mutáciu V600E génu BRAF.
Nové malignity
Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, môžu sa vyskytnúť nové malignity, kožné
a nekožné.
Kožné malignity
U dospelých pacientov liečených kombináciou trametinibu a dabrafenibu sa pozorovali kožné malignity, ako je spinocelulárny karcinóm kože (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) vrátane keratoakantómu a nového primárneho melanómu (pozri časť 4.8). Odporúča sa vykonať kožné vyšetrenie pred začiatkom liečby trametinibom a raz za mesiac počas celej liečby a počas šiestich mesiacov po liečbe. V sledovaní sa má pokračovať 6 mesiacov po ukončení liečby trametinibom alebo až do začatia inej antineoplastickej liečby.
Podozrivé kožné lézie sa majú riešiť dermatologickou excíziou a nevyžadujú si úpravy liečby. Pacientov treba poučiť, aby informovali svojho lekára ihneď, ak u nich vzniknú nové lézie.
Nekožné malignity
Dabrafenib na základe svojho mechanizmu účinku môže zvýšiť riziko nekožných malignít, keď sú prítomné mutácie RAS. Pozri SPC dabrafenibu, dispergovateľných tabliet (časť 4.4). V prípade malignít s prítomnými mutáciami RAS nie je potrebná žiadna úprava dávky trametinibu, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.
Krvácanie
U dospelých a pediatrických pacientov užívajúcich trametinib v kombinácii s dabrafenibom boli hlásené krvácavé príhody (pozri časť 4.8). Významné krvácavé príhody a fatálne krvácania sa vyskytli u dospelých pacientov užívajúcich trametinib v kombinácii s dabrafenibom. Možnosť vzniku týchto príhod u pacientov s nízkym počtom krvných doštičiek (<75 000/mm3) nebola stanovená, keďže takýto pacienti boli z klinických štúdií vylúčení. Riziko krvácania môže byť zvýšené pri súbežnom použití antitrombocytárnej alebo antikoagulačnej liečby. Ak sa vyskytne krvácanie, pacienti sa majú liečiť tak, ako je to klinicky indikované.
Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)/dysfunkcia ľavej komory
Hlásilo sa, že trametinib v kombinácii s dabrafenibom znižuje EFĽK u dospelých aj pediatrických pacientov (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách u pediatrických pacientov bol medián času do prvého prejavenia zníženia EFĽK približne 1 mesiac. V klinických štúdiách u dospelých pacientov bol medián času do prvého prejavenia sa dysfunkcie ľavej komory, srdcového zlyhávania a poklesu hodnoty EFĽK medzi 2 a 5 mesiacmi.
U pacientov s poruchou funkcie ľavej komory sa má trametinib používať obozretne. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s dysfunkciou ľavej komory, so srdcovým zlyhávaním triedy II, III alebo IV podľa New York Heart Association, s akútnym koronárnym syndrómom v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov, s klinicky významnými nekontrolovanými arytmiami
a s nekontrolovanou hypertenziou; bezpečnosť použitia v tejto populácii je preto neznáma. EFĽK sa má vyšetriť u všetkých pacientov pred začiatkom liečby trametinibom, jeden mesiac po začatí liečby a potom približne v 3-mesačných intervaloch počas liečby (pozri časť 4.2, údaje týkajúce sa úpravy dávky).
U pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom, boli príležitostné hlásenia akútnej závažnej dysfunkcie ľavej komory spôsobenej myokarditídou. Úplné zotavenie bolo pozorované po
ukončení liečby. Lekári by mali dávať pozor na možnosť myokarditídy u pacientov, u ktorých vzniknú alebo sa zhoršia kardiálne prejavy alebo príznaky.
Pyrexia
V klinických štúdiách s trametinibom u dospelých a pediatrických pacientov bola hlásená horúčka (pozri časť 4.8). Incidencia a závažnosť pyrexie sa zvyšuje kombinovanou liečbou (pozri SPC časť 4.4 pre dabrafenib dispergovateľné tablety). U pacientov užívajúcich trametinib v kombinácii
s dabrafenibom môže byť pyrexia sprevádzaná silnou zimnicou, dehydratáciou a hypotenziou, ktorá v niektorých prípadoch môže viesť k akútnej renálnej insuficiencii. U pediatrických pacientov, ktorí
dostávali trametinib v kombinácii s dabrafenibom, bol medián času do nástupu prvého výskytu pyrexie
1,5 mesiacov.
Liečba trametinibom a dabrafenibom sa má prerušiť, ak má pacient teplotu ≥38 °C (pozri časť 5.1). V prípade recidívy možno liečbu prerušiť aj pri prvom príznaku pyrexie. Je potrebné zahájiť liečbu antipyretikami, ako je ibuprofén alebo acetaminofén/paracetamol. O použití perorálnych kortikosteroidov sa má uvažovať v prípadoch, keď sú antipyretiká nedostatočné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie. Liečbu je možné znovu zahájiť, akonáhle horúčka ustúpi. Ak je horúčka spojená s inými závažnými prejavmi alebo príznakmi, liečba sa má znovu zahájiť zníženou dávkou, hneď ako horúčka ustúpi, a ak je to klinicky vhodné (pozri časť 4.2).
Zmeny krvného tlaku
V klinických štúdiách trametinibu v kombinácii s dabrafenibom bola u pacientov hlásená hypertenzia aj hypotenzia (pozri časť 4.8). Krvný tlak sa má merať na začiatku liečby a sledovať počas liečby, pričom hypertenzia sa má podľa potreby kontrolovať štandardnou liečbou.
Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída
V štúdii III. fázy vznikla u 2,4 % (5/211) pacientov liečených trametinibom v monoterapii ILD alebo pneumonitída; u všetkých piatich pacientov bola potrebná hospitalizácia. Medián času do nástupu prvého prejavu ILD alebo pneumonitídy bol 160 dní (rozmedzie: 60 až 172 dní). V dvoch štúdiách
u dospelých pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom sa u 1 % pacientov
objavila pneumonitída alebo ILD (pozri časť 4.8).
Liečba trametinibom sa musí dočasne prerušiť u pacientov so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov, u ktorých sú prítomné novovzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky a nálezy zahŕňajúce kašeľ, dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia. Liečba trametinibom sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa diagnostikuje ILD alebo pneumonitída, ktoré súvisia s liečbou (pozri časť 4.2). Liečba dabrafenibom môže pokračovať v rovnakej dávke.
Porucha zraku
Pri liečbe trametinibom sa môžu vyskytnúť ochorenia súvisiace s poruchou zraku, vrátane RPED a RVO, v niektorých prípadoch s časovým intervalom do ich nástupu niekoľko mesiacov. V klinických štúdiách s trametinibom boli u dospelých hlásené príznaky akými sú rozmazané videnie, znížená zraková ostrosť a iné zrakové fenomény. V klinických štúdiách boli u dospelých a pediatrických pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom hlásené aj uveitída a iridocyklitída.
U pacientov s RVO v anamnéze sa trametinib neodporúča. Bezpečnosť trametinibu u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku RVO, vrátane nekontrolovaného glaukómu alebo očnej hypertenzie, nekontrolovanej hypertenzie, nekontrolovaného diabetes mellitus alebo syndrómu hyperviskozity alebo syndrómu hyperkoagulability v anamnéze, nebola stanovená.
Ak pacienti ohlásia novo vzniknuté poruchy zraku akými sú znížené centrálne videnie, rozmazané videnie alebo strata zraku kedykoľvek v priebehu liečby trametinibom, odporúča sa promptné
oftalmologické vyšetrenie. Ak sa diagnostikuje RPED, je potrebné sa riadiť schémou úpravy dávky uvedenou v tabuľke 4 (pozri časť 4.2); ak je diagnostikovaná uveitída, pozri SPC pre dabrafenib, dispergovateľné tablety (časť 4.4.). U pacientov, u ktorých sa diagnostikuje RVO, sa má liečba trametinibom natrvalo ukončiť.
Po diagnostikovaní RVO alebo RPED nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom. Po diagnostikovaní uveitídy nie je potrebná žiadna úprava dávky trametinibu, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.
Vyrážka
V klinických štúdiách, v ktorých sa trametinib použil v kombinácii s dabrafenibom, sa vyrážka
pozorovala u 49 % pediatrických pacientov (pozri časť 4.8). Väčšina týchto prípadov bola
1. alebo 2. stupňa závažnosti a nevyžadovala prerušenie podávania dávky alebo zníženie dávky.
Závažné kožné nežiaduce účinky
Počas liečby kombinovanou liečbou trametinibom/dabrafenibom boli u dospelých pacientov hlásené prípady závažných kožných nežiaducich účinkov (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne. Pred zahájením liečby majú byť pacienti informovaní o prejavoch a príznakoch a starostlivo sledovaní na kožné reakcie. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce SCARs, liečba sa má ukončiť.
Rabdomyolýza
U dospelých pacientov užívajúcich trametinib bola hlásená rabdomyolýza. V niektorých prípadoch pacienti mohli pokračovať v užívaní trametinibu. V závažnejších prípadoch bola potrebná hospitalizácia, prerušenie alebo trvalé ukončenie liečby. Prejavy alebo príznaky rabdomyolýzy vyžadujú vhodné klinické vyšetrenie a liečbu, ak je indikovaná.
Pankreatitída
U dospelých a pediatrických pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom bola v klinických štúdiách hlásená pankreatitída (pozri časť 4.8). Nevysvetliteľnú bolesť brucha treba urýchlene vyšetriť, vrátane stanovenia hladín amylázy a lipázy v sére. Pacientov treba dôkladne sledovať pri znovuzačatí liečby po epizóde pankreatitídy.
Zlyhanie obličiek
Zlyhanie obličiek sa zistilo u ≤1 % dospelých pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom. Prípady pozorované u dospelých pacientov boli spravidla spojené s pyrexiou
a dehydratáciou a dobre reagovali na prerušenie podávania a celkové podporné opatrenia. U dospelých pacientov bola hlásená aj granulomatózna nefritída. U pacientov sa má počas liečby rutinne sledovať koncentrácia kreatinínu v sére. Ak sa kreatinín zvýši, možno bude potrebné liečbu prerušiť, ak je to klinicky vhodné. Trametinib sa neskúmal u pacientov s insuficienciou obličiek (definovanou ako kreatinín >1,5 x ULN), preto je v takomto prípade potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).
Hepatálne udalosti
V klinických štúdiách s trametinibom v kombinácii s dabrafenibom boli u dospelých a pediatrických pacientov hlásené hepatálne nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8). Odporúča sa, aby sa u pacientov kontrolovala funkcia pečene každé štyri týždne počas 6 mesiacov po začatí liečby. V kontrolovaní funkcie pečene sa potom môže pokračovať tak, ako je to klinicky indikované.
Porucha funkcie pečene
Keďže metabolizmus a biliárna exkrécia sú hlavné cesty eliminácie trametinibu, pacientom so stredne
ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má trametinib podávať obozretne (pozri časti 4.2 a 5.2). Hlboká žilová trombóza/Pľúcna embólia
Môže sa vyskytnúť pľúcna embólia alebo hlboká žilová trombóza. Ak sa u pacientov objavia príznaky pľúcnej embólie alebo hlbokej žilovej trombózy, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch ruky alebo nohy, okamžite majú vyhľadať lekársku pomoc. V prípade život ohrozujúcej pľúcnej embólie natrvalo ukončite liečbu.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
U pediatrických pacientov liečených kombináciou trametinibu a dabrafenibu boli hlásené kolitída a enterokolitída (pozri časť 4.8). U dospelých pacientov boli hlásené kolitída a gastrointestinálne perforácie, vrátane fatálnych prípadov. Liečba trametinibom sa má u pacientov s rizikovými faktormi pre gastrointestinálnu perforáciu, vrátane anamnézy divertikulitídy, metastáz do gastrointestinálneho traktu a súčasného užívania liekov so známym rizikom gastrointestinálnej perforácie používať
s opatrnosťou.
Sarkoidóza
Prípady sarkoidózy boli hlásené u dospelých pacientov liečených trametinibom v kombinácii
s dabrafenibom a väčšinou sa týkali kože, pľúc, očí a lymfatických uzlín. Vo väčšine prípadov sa v liečbe trametinibom a dabrafenibom pokračovalo. V prípade diagnózy sarkoidózy, je potrebné zvážiť príslušnú liečbu.
Ženy vo fertilnom veku/Fertilita mužov
U žien vo fertilnom veku sa pred začatím liečby má poskytnúť príslušné poradenstvo o účinných metódach antikoncepcie. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby a 16 týždňov po poslednej dávke lieku Spexotras používať účinné metódy antikoncepcie. Pacienti mužského pohlavia užívajúci trametinib v kombinácii s dabrafenibom majú byť informovaní o možnom riziku narušenia spermatogenézy, ktoré môže byť ireverzibilné (pozri časť 4.6)
Hemofagocytová lymfohistiocytóza
V praxi po uvedení lieku na trh bola u dospelých pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom pozorovaná hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH). Pri podávaní trametinibu
v kombinácii s dabrafenibom treba postupovať opatrne. Ak sa HLH potvrdí, podávanie trametinibu a dabrafenibu sa má ukončiť a má sa začať liečba HLH.
Syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome, TLS)
S používaním trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa spája výskyt TLS, ktorý môže byť fatálny (pozri časť 4.8). Medzi rizikové faktory TLS patrí vysoká nádorová záťaž, už existujúca chronická renálna insuficiencia, oligúria, dehydratácia, hypotenzia a acidúria. Pacienti s rizikovými faktormi pre TLS majú byť pozorne sledovaní a má sa zvážiť profylaktická hydratácia. TLS sa má okamžite, ako je klinicky indikovaný, liečiť.
Pomocné látky
Sodná soľ sulfobutylbetadexu
Spexotras perorálny roztok obsahuje cyklodextrín - sodnú soľ sulfobutylbetadexu (100 mg/ml). Cyklodextríny (CD) sú pomocné látky, ktoré môžu ovplyvniť vlastnosti liečiva alebo iných liekov. V predklinických štúdiách na zvieratách, ktorým sa intravenózne podávali CD, sa pozorovala renálna
toxicita a ototoxicita. Počas vyvoja a hodnotenia bezpečnosti lieku boli zvažovane aj bezpečnostne aspekty CD. Údaje o bezpečnosti o účinkoch CD u detí mladších ako 2 roky sú obmedzené.
Metyl-parahydroxybenzoát
Tento liek obsahuje metyl-parahydroxybenzoát, ktorý môže vyvolať alergické reakcie (možno
oneskorené).
Sodík
Tento liek obsahuje 1,98 mg sodíka v ml perorálneho roztoku Spexotrasu, to sa rovná 4 %
WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka 2 g v potrave pre dospelých pri maximálnej dennej dávke trametinibu 2 mg (40 ml).
Draslík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (39 mg) draslíka v maximálnej dennej dávke t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo draslíka.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Účinok iných liekov na trametinib
Keďže trametinib sa metabolizuje predovšetkým deacetyláciou sprostredkovanou hydrolytickými enzýmami (napr. karboxylesterázy), jeho farmakokinetika pravdepodobne nebude ovplyvnená inými látkami prostredníctvom metabolických interakcií (pozri časť 5.2). Liekové interakcie sprostredkované týmito hydrolytickými enzýmami nemožno vylúčiť a mohli by ovlyvniť expozíciu trametinibu.
In vitro je trametinib substrátom pre efluxný transportér P-gp. Keďže pri podávaní trametinibu spolu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi P-gp (napr. verapamil, cyklosporín, ritonavír, chinidín, itrakonazol), nemožno vylúčiť zvýšenie hladín trametinibu spôsobené silnou inhibíciou hepatálneho P-gp, odporúča sa opatrnosť.
Účinok trametinibu na iné lieky
Na základe údajov získaných in vitro a in vivo je nepravdepodobné, že by trametinib významne
ovplyvnil farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom interakcie s enzýmami CYP
alebo transportérmi (pozri časť 5.2). Trametinib môže spôsobiť dočasnú inhibíciu substrátov pre BCRP (napr. pitavastatínu) v čreve, ktorú je možné minimalizovať časovým rozvrhnutím podávania (s 2-hodinovým časovým odstupom) týchto látok a trametinibu.
Na základe klinických údajov sa pri súbežnom podávaní s trametinibom neočakáva strata účinnosti hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 5.2). Užívanie s dabrafenibom však môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie.
Účinok pomocnej látky sodnej soli sulfobutylbetadexu na iné perorálne lieky s nízkou biologickou
dostupnosťou a úzkym terapeutickým indexom
Perorálny roztok trametinibu obsahuje 100 mg/ml sodnej soli sulfobutylbetadexu, ktorá môže mať potenciál ovplyvniť rozpustnosť a biologickú dostupnosť iných perorálnych liekov. Opatrnosť je potrebná, keď sa perorálny roztok trametinibu podáva s perorálnymi liekmi, ktoré majú nízku biologickú dostupnosť a úzky terapeutický index (napr. imipramín, desipramín).
Pozri aj usmernenie týkajúce sa liekových interakcií dabrafenibu v častiach 4.4 a 4.5 SPC pre
dabrafenib, dispergovateľné tablety.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby trametinibom a 16 týždňov po ukončení liečby.
Užívanie lieku s dabrafenibom môže znížiť účinnosť perorálnych alebo akýchkoľvek iných systémových hormonálnych antikoncepcií a počas kombinovanej liečby trametinibom/dabrafenibom sa má používať účinný alternatívny spôsob antikoncepcie, ako je bariérová metóda. Ďalšie informácie, pozri SPC pre dabrafenib, dispergovateľné tablety.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití trametinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Trametinib sa nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ potenciálny prínos pre matku neprevažuje nad možnými rizikom pre plod. Ak sa trametinib používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania trametinibu, treba ju informovať o možnom riziku pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa trametinib vylučuje do ľudského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Trametinib sa nemá podávať dojčiacim matkám. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu trametinibom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o trametinibe týkajúce sa ľudí. Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách, ale pozorovali sa účinky na reprodukčné orgány samíc (pozri časť 5.3). Trametinib môže narušiť fertilitu u ľudí.
Muži, ktorí užívajú trametinib v kombinácii s dabrafenibom
Účinky na spermatogenézu boli pozorované na zvieratách, ktorým sa podával dabrafenib. Pacienti mužského pohlavia užívajúci trametinib v kombinácii s dabrafenibom majú byť informovaní o možnom riziku narušenia spermatogenézy, ktoré môže byť ireverzibilné. Ďalšie informácie, pozri SPC pre dabrafenib, dispergovateľné tablety.
Trametinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na trametinib. Pacientov treba upozorniť na možnosť vzniku únavy, závratov a problémov so zrakom, ktoré môžu tieto činnosti ovplyvniť.
Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách u pediatrických pacientov liečených kombináciou trametinibu a dabrafenibu boli najčastejšie nežiaduce reakcie (hlásené s frekvenciou ≥20 %): pyrexia (70 %), vyrážka (49 %), bolesť hlavy (47 %), vracanie (40 %), únava (36 %), suchosť kože (35 %), hnačka (34 %), krvácanie (34 %), nauzea (29 %), akneiformná dermatitída (29 %), bolesť brucha (28 %), neutropénia (26 %), a kašeľ (24 %) a zvýšenie transamináz (22 %). Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie
(3./4. stupeň) boli: neutropénia (15 %), pyrexia (11 %), zvýšenie transamináz (6 %) a zvýšenie telesnej
hmotnosti (5 %). Dlhodobé údaje o raste a dozrievaní kostry u pediatrických pacientov sú v súčasnosti
obmedzené (pozri časť 5.3).
Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol do značnej miery konzistentný s bezpečnostným profilom predtým stanoveným u dospelých pacientov. Nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie boli doteraz hlásené len u dospelých pacientov liečených tabletami trametinibu a kapsulami dabrafenibu: spinocelulárny karcinóm kože, seboroická keratóza, periférna neuropatia (vrátane senzorickej a motorickej neuropatie), lymfedém, sucho v ústach, aktinická keratóza, zlyhanie obličiek, zosilnenie toxicity zo žiarenia (časté), melanóm, akrochordón, sarkoidóza, chorioretinopatia, pneumonitída, akútne zlyhanie obličiek, nefritída, srdcové zlyhanie, dysfunkcia ľavej komory, intersticiálna choroba pľúc, rabdomyolýza (menej časté), gastrointestinálna perforácia, hemofagocytujúca lymfohistiocytóza (zriedkavé), syndróm z rozpadu nádoru, myokarditída, Stevensov-Johnsonov syndróm, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, kožné reakcie súvisiace s tetovaním (frekvencia neznáma).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa hodnotila zo zhromaždených údajov
o bezpečnosti od 171 pediatrických pacientov v dvoch štúdiách u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi s pozitivitou mutácie BRAF V600. Štyria (2,3 %) pacienti boli vo veku 1 až <2 roky,
39 (22,8 %) pacientov bolo vo veku 2 až <6 rokov, 54 (31,6 %) pacientov bolo vo veku 6 až
<12 rokov a 74 (43,3 %) pacientov malo pri zaradení do štúdie vek 12 až <18 rokov. Priemerná dĺžka liečby bola 2,3 roka.
Nežiaduce reakcie (tabuľka 5) sú uvedené ďalej podľa triedy orgánových systémov MedDRA zoradené podľa frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie pre trametinib v kombinácii s dabrafenibom
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | Paronychia, nazofaryngitída*1 |
| Časté | Infekcia močových ciest, celulitída |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | |
| Veľmi časté | Kožný papilóm |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | Neutropénia*2, anémia, leukopénia* |
| Časté | Trombocytopénia* |
| Poruchy imunitného systému | |
| Časté | Precitlivenosť |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Časté | Dehydratácia, znížená chuť do jedla |
| Poruchy nervového systému | |
| Veľmi časté | Bolesť hlavy, závraty*3 |
| Poruchy oka | |
| Časté | Rozmazané videnie, zhoršenie zraku, uveitída*4 |
| Menej časté | Odlúpenie sietnice, periorbitálny edém |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Časté | Zníženie ejekčnej frakcie, bradykardia* |
| Menej časté | Atrioventrikulárna blokáda5 |
| Poruchy ciev | |
| Veľmi časté | Krvácanie*6 |
| Časté | Hypertenzia, hypotenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | Kašeľ* |
| Časté | Dyspnoe |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | Bolesť brucha*, konstipácia, hnačka, nauzea, vracanie |
| Časté | Pankreatitída, stomatitída |
| Menej časté | Kolitída* |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | Akneiformná dermatitída*7, suchosť kože*8, pruritus, vyrážka*9, erytém |
| Časté | Generalizovaná exfoliatívna dermatitída*10, alopécia, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, folikulitída, kožné lézie, panikulitída, hyperkeratóza, fotosenzitivita*11 |
| Menej časté | Akútna febrilná neutrofilná dermatóza, trhliny na koži, nočné potenie,hyperhidróza |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | Artralgia, bolesť končatín |
| Časté | Myalgia*, svalové kŕče*12 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | Pyrexia*, únava*13, zvýšenie telesnej hmotnosti |
| Časté | Zápal sliznice, edém tváre*, triaška, periférny edém, ochorenie podobné chrípke |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Veľmi časté | Zvýšené transaminázy*14 |
| Časté | Hyponatriémia, hypofosfatémia, hyperglykémia, zvýšená alkalická fosfatázav krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza, zvýšená hladina kreatínfosfokinázyv krvi |
| *Označuje skupinový termín dvoch alebo viacerých preferovaných termínov MedDRA, ktoré sa považovali zaklinicky podobné.1 nazofaryngitída zahŕňa faryngitídu2 neutropénia zahŕňa znížený počet neutrofilov a febrilnú neutropéniu3 závraty zahŕňajú vertigo4 uveitída zahŕňa iridocyklitídu5 atrioventrikulárna blokáda zahŕňa átrioventrikulárnu blokádu prvého stupňa6 krvácanie zahŕňa epistaxu, hematúriu, kontúziu, hematóm, zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru, análne krvácanie, krvácanie v mieste zavedenia katétra, cerebrálne krvácanie, ekchymózu, extradurálny hematóm, gastrointestinálne krvácanie, hematochéziu, petéchie, krvácanie po chirurgickom zákroku, krvácanie z rekta, znížený počet erytrocytov, krvácanie do hornej časti gastrointestinálneho traktu, maternicové krvácanie, silné menštruačné krvácanie a purpura7 akneiformná dermatitída zahŕňa akné a pustulárne akné8 suchosť kože zahŕňa xerózu a xerodermiu9 vyrážka zahŕňa makulopapulóznu vyrážku, pustulóznu vyrážku, erytematóznu vyrážku, papulóznu vyrážku, makulárnu vyrážku10 generalizovaná exfoliatívna dermatitída zahŕňa exfoliáciu kože a exfoliatívnu dermatitídu10 fotosenzitivita zahŕňa fotosenzitívnu reakciu a spálenie slnkom12 svalové kŕče zahŕňajú stuhnutosť pohybového aparátu13 únava zahŕňa malátnosť a asténiu14 zvýšenie transamináz zahŕňa zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST), zvýšenie alanínaminotransferázy(ALT) a hypertransaminazémiu | |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšenie telesnej hmotnosti
Zvýšenie telesnej hmotnosti bolo hlásené len u pediatrickej populácie. Bolo hlásené ako nežiaduca reakcia u 16 % pediatrických pacientov vrátane prípadov 3. stupňa u 5 % pacientov, s mierou prerušenia liečby u 0,6 % pacientov. Medián času do nástupu prvého výskytu hláseného zvýšenia telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov užívajúcich trametinib v kombinácii s dabrafenibom bol 3,5 mesiacov. Zvýšenie telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote o ≥2 BMI (body mass index, index telesnej hmotnosti) pri percentilovom hodnotení vekovej kategórie podľa BMI sa pozoroval u 36 % pacientov.
Krvácanie
Krvácavé príhody sa pozorovali u 34 % pediatrických pacientov, pričom s 3. stupňom závažnosti sa vyskytlo 1,2 % prípadov. Najčastejšie krvácanie (epistaxa) bola hlásená u 18 % pediatrických pacientov. Medián času do nástupu prvého výskytu krvácavých príhod u pediatrických pacientov bol 2,6 mesiacov. U dospelých pacientov užívajúcich trametinib v kombinácii s dabrafenibom sa vyskytli krvácavé príhody vrátane závažných krvácavých príhod a fatálnych krvácaní.
Riziko krvácania sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní antitrombocytárnej a antikoagulačnej liečby.
V prípade výskytu krvácania sa majú pacienti liečiť podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.4).
Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)/dysfunkcia ľavej komory
Zníženie EFĽK sa hlásilo u 5,3 % pediatrických pacientov, pričom u <1 % pacientov išlo o 3. stupeň. Medián času do nástupu prvého výskytu zníženia EFĽK bol približne jeden mesiac. V klinických štúdiách u dospelých pacientov bol medián času do nástupu prvého prejavenia sa dysfunkcie ľavej komory, srdcového zlyhávania alebo do poklesu hodnoty EFĽK 2 až 5 mesiacov.
Pacienti, ktorí mali hodnotu EFĽK pod dolnou hranicou referenčného rozpätia pracoviska, neboli zaradení do klinických štúdií s trametinibom. Trametinib v kombinácii s dabrafenibom sa má používať obozretne u pacientov s ochoreniami, ktoré by mohli poškodiť funkciu ľavej komory (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pyrexia
V klinických štúdiách s trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená pyrexia; incidencia a závažnosť pyrexie sa však zvyšuje kombinovanou liečbou (pozri časť 4.4). Pyrexia bola hlásená u 70 % pediatrických pacientov, pričom s 3. stupňom závažnosti sa vyskytlo 11 % pacientov. Pozri časti 4.4 a 4.8 SPC pre dabrafenib, dispergovateľné tablety.
Hepatálne udalosti
V klinických štúdiách s trametinibom v kombinácii s dabrafenibom u dospelých a pediatrických pacientov boli hlásené hepatálne nežiaduce reakcie. V pediatrickej populácie, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť boli veľmi časté udalosti zvýšenia ALT hlásené u 13 % a AST u 16 % pacientov (pozri časť 4.4). Hepatálne nežiaduce reakcie zvýšenej hladiny ALT a AST boli najčastejšími udalosťami u dospelých pacientov, väčšina z nich bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti. Pri liečbe trametinibom v monoterapii sa viac ako 90 % týchto hepatálnych udalostí vyskytlo v priebehu prvých 6 mesiacov liečby. V klinických štúdiách boli hepatálne udalosti zistené pri kontrolovaní funkcie pečene každé štyri týždne. U pacientov podstupujúcich liečbu trametinibom sa odporúča kontrolovať funkciu pečene každé štyri týždne počas 6 mesiacov. V kontrolovaní funkcie pečene sa potom môže pokračovať tak, ako je to klinicky indikované (pozri časť 4.4).
Zmeny krvného tlaku
Hypertenzia bola hlásená u 2,3 % pediatrických pacientov, pričom u 1,2 % pacientov sa vyskytli prípady 3. stupňa. Medián času do nástupu prvého výskytu hypertenzie u pediatrických pacientov bol 5,4 mesiacov.
Hypotenzia bola hlásená u 4,1 % pediatrických pacientov, pričom závažnosť ≥ 3. stupňa sa vyskytla u 2,3 % pacientov. Medián času do nástupu prvého výskytu hypotenzie u pediatrických pacientov bol 2,2 mesiaca.
Krvný tlak sa má odmerať pred začiatkom liečby a kontrolovať počas liečby, pričom hypertenzia sa má udržiavať pod kontrolou vhodnou štandardnou liečbou (pozri časť 4.4).
Intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída
U pacientov liečených trametinibom môže vzniknúť ILD alebo pneumonitída. Liečba trametinibom sa má dočasne prerušiť u pacientov so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov,
u ktorých sú prítomné novovzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky a nálezy zahŕňajúce kašeľ,
dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia.
U pacientov, u ktorých sa diagnostikuje ILD alebo pneumonitída, ktoré súvisia s liečbou, sa má liečba trametinibom natrvalo ukončiť (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha zraku
U pediatrických pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom boli hlásené
oftalmologické reakcie vrátane uveitídy 3,5 % a iridocyklitídy 1,8 %. Uveitída 3. stupňa sa vyskytla
u 1,8 % pediatrických pacientov. Odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (RPED) sa vyskytlo u <1 % pediatrických pacientov. Pri liečbe trametinibom sa u dospelých pacientov pozorovali ochorenia súvisiace s poruchou zraku vrátane RPED a RVO. V klinických štúdiách s trametinibom boli hlásené príznaky akými sú rozmazané videnie, znížená zraková ostrosť a iné poruchy zraku (pozri
Vyrážka
Vyrážka sa pozorovala u 49 % pediatrických pacientov pri kombinácii trametinibu a dabrafenibu v štúdii bezpečnosti integrovanej populácie. Väčšina týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa
závažnosti a nevyžadovala prerušenie podávania dávky alebo zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
Rabdomyolýza
U dospelých pacientov užívajúcich trametinib bola hlásená rabdomyolýza. Prejavy alebo príznaky rabdomyolýzy vyžadujú vhodné klinické vyšetrenie a liečbu, ako je indikovaná (pozri časť 4.4).
Pankreatitída
Pankreatitída bola hlásená u 1,2 % pediatrických pacientov, pričom <1 % pacientov s 3. stupňom závažnosti. Nevysvetliteľnú bolesť brucha treba urýchlene vyšetriť, vrátane stanovenia hladín amylázy a lipázy v sére. Pacientov treba dôkladne sledovať pri znovuzačatí liečby po epizóde pankreatitídy (pozri časť 4.4).
Zlyhanie obličiek
Zlyhanie obličiek bolo hlásené pri trametinibe v kombinácii s dabrafenibom Zlyhanie obličiek spôsobené prerenálnou azotémiou súvisiacou s pyrexiou alebo granulomatóznou nefritídou bolo menej časté u dospelých pacientov; použitie trametinibu sa však nesledovalo u pacientov s renálnou insuficienciou (definovanou ako hladina kreatinínu >1,5 x ULN). V takomto prípade je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady akútneho predávkovania u pediatrických pacientov ktorí dostávali trametinib v kombinácii s dabrafenibom. Pretrvávajúce predávkovanie trametinibom môže mať za následok zvýšený vyskyt vyrážky, zníženie LVEF alebo abnormality sietnice. Nie je k dispozícii špecifická liečba predávkovania. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.
Farmakologické vlastnosti - Spexotras 4,7 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, inhibítory mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MEK), ATC kód: L01EE01
Mechanizmus účinku
Trametinib je reverzibilný, vysoko selektívny, alosterický inhibítor aktivácie mitogénom aktivovanej kinázy 1 regulovanej extracelulárnym signálom (MEK1) a MEK2 a kinázovej aktivity. MEK proteíny sú súčasťou dráhy kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK). Pri karcinómoch u ľudí je táto dráha často aktivovaná zmutovanými formami génu BRAF, ktorý aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktiváciu MEK génom BRAF a inhibuje kinázovú aktivitu MEK.
Kombinácia s dabrafenibom
Dabrafenib je inhibítor kináz RAF. Onkogénne mutácie v géne BRAF vedú ku konštitutívnej aktivácii
RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Trametinib a dabrafenib teda inhibujú dve kinázy v tejto dráhe, MEK a RAF, a preto ich kombinácia poskytuje súbežnú inhibíciu dráhy. Kombinácia trametinibu
s dabrafenibom preukázala protinádorovú účinnosť v rakovinových bunkových líniách pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF in vitro a odďaľuje vznik rezistencie in vivo v xenograftoch pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Pediatrická populácia
Klinická účinnosť a bezpečnosť kombinovanej liečby dabrafenibom a trametinibom u pediatrických pacientov vo veku od 1 do <18 rokov s gliómom a pozitívnou mutáciou BRAF V600 sa hodnotila v multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii II. fázy (EudraCT 2015-004015-20). Pacienti s gliómom s nízkym stupňom malignity (WHO 2016, 1. a 2. stupeň), ktorí vyžadovali prvú systémovú liečbu, boli randomizovaní v pomere 2:1 na dabrafenib plus trametinib alebo karboplatinu plus vinkristín a pacienti s recidivujúcim alebo refraktérnym gliómom s vysokým stupňom malignity (WHO 2016, 3. a 4. stupeň) boli zaradení do kohorty dabrafenib plus trametinib v jednej skupine.
Stav mutácie BRAF bol prospektívne identifikovaný v nádorovom tkanive pomocou lokálneho testu alebo použitím centrálneho laboratórneho bioMérieux THxID-BRAF kitu, keď nebol k dispozícii lokálny test. Okrem toho sa v centrálnom laboratóriu vykonalo retrospektívne testovanie dostupných vzoriek nádorov na potvrdenie mutácie BRAF V600E.
Dávkovanie dabrafenibu a trametinibu v klinickej štúdii záviselo od veku a telesnej hmotnosti, pričom dabrafenib sa podával perorálne v dávke 2,625 mg/kg dvakrát denne pacientom vo veku <12 rokov a v dávke 2,25 mg/kg dvakrát denne pacientom vo veku 12 rokov a starším; trametinib sa podával perorálne v dávke 0,032 mg/kg jedenkrát denne pacientom vo veku <6 rokov a v dávke 0,025 mg/kg jedenkrát denne pacientom vo veku 6 rokov a starším. Dávky dabrafenibu boli obmedzené na 150 mg dvakrát denne a dávky trametinibu na 2 mg jedenkrát denne. Karboplatina a vinkristín boli dávkované na základe veku a plochy povrchu tela v dávkach 175 mg/m2 a 1,5 mg/m2, v uvedenom poradí, rovnako ako týždenné infúzie. Karboplatina a vinkristín sa podávali v jednej, 10 týždňov trvajúcej, indukčnej kúre, po ktorej nasledovalo osem 6-týždňových cyklov udržiavacej liečby.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v oboch kohortách bola celková odpoveď (ORR, súčet potvrdených kompletných/CR a čiastočných odpovedí/PR) podľa nezávislého hodnotenia založeného na kritériach RANO (2017) pre kohortu LGG a kritérií RANO (2010) pre kohortu HGG. Primárna analýza sa uskutočnila, keď všetci pacienti v oboch kohortách ukončili najmenej 32 týždňov liečby.
Záverečná analýza bola vykonaná 2 roky po ukončení zaraďovania pacientov do oboch kohort.
Pediatrický glióm s nízkym stupňom malignity a pozitívnou mutáciou BRAF (1. a 2. stupeň WHO) V kohorte s gliómom s nízkym stupňom malignity bolo 110 pacientov randomizovaných na dabrafenib plus trametinib (n=73) alebo karboplatinu plus vinkristín (n=37). Medián veku bol
9,5 roka, pričom 34 pacientov (30,9 %) bolo vo veku 12 mesiacov až <6 rokov, 36 pacientov (32,7 %)
bolo vo veku 6 až <12 rokov a 40 pacientov (36,4 %) bolo vo veku 12 až <18 rokov; 60 % boli ženy. Väčšina pacientov (80 %) mala pri počiatočnej diagnóze glióm 1. stupňa. Najčastejšími patológiami boli pilocytárny astrocytóm (30,9 %), ganglioglióm (27,3 %) a inak nešpecifikované LGG (not otherwise specified, NOS) (18,2 %). Metastatické ložiská boli prítomné u 9 pacientov (8,2 %).
Predchádzajúca operácia bola hlásená u 91 pacientov (82,7 %), z týchto pacientov bola pri poslednej operácii resekcia u 28 pacientov (25,5 %). Systémové použitie kortikosteroidov bolo hlásené u
44 pacientov (41,5 %).
V čase primárnej analýzy ukázala ORR v skupine dabrafenib plus trametinib štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s kombináciou karboplatina plus vinkristín. Aj následné hierarchické testovanie preukázalo štatisticky významné zlepšenie v prežívaní bez progresie (progression-free survival, PFS) oproti chemoterapii (tabuľka 6).
V čase primárnej analýzy vykonanej po tom, čo všetci pacienti ukončili najmenej 32 týždňov liečby alebo ukončili liečbu skôr, boli údaje o celkovom prežívaní (overall survival, OS) ešte predčasné (jedno úmrtie bolo hlásené v skupine s karboplatinou a vinkristínom (C+V)).
Tabuľka 6 Odpoveď a prežívanie bez progresie na základe nezávislého hodnotenia v pivotnej
štúdii G2201 (kohorta LGG, primárna analýza)
| Dabrafenib + Trametinib (D+T)N=73 | Karboplatina + Vinkristín (C+V)N=37 | |
| Najlepšia celková odpoveď | ||
| Kompletná odpoveď (completeresponse, CR), n (%) | 2 (2,7) | 1 (2,7) |
| Čiastočná odpoveď (partialresponse, PR), n (%) | 32 (43,8) | 3 (8,1) |
| Stabilizované ochorenie (stabledisease, SD), n (%) | 30 (41,1) | 15 (40,5) |
| Progresia ochorenia (progressivedisease, PD), n (%) | 8 (11,0) | 12 (32,4) |
| Neznáme, n (%) | 1 (1,4) | 6 (16,2)1 |
| Celková odpoveď | ||
| ORR (CR+PR), (95 % IS) | 46,6 % (34,8 – 58,6 %) | 10,8 % (3,0 – 25,4 %) |
| Pomer šancí2, p-hodnota | 7,19 (2,3 – 22,4), p<0,001 | |
| Rozdiel v riziku | 35,8 % (20,6 – 51,0) | |
| Prežívanie bez progresie ochorenia(PFS) | ||
| Medián (mesiace), (95 % IS) | 20,1 (12,8 – NE) | 7,4 (3,6 – 11,8) |
| Pomer rizika (95 % IS), p-hodnota | 0,31 (0,17 – 0,55), p<0,001 | |
| NE= neodhadnuteľné1 Pred touto liečbou 4 pacienti randomizovaní na C+V liečbu ukončili.2 Pomer šancí (D+T oproti C+V) a 95 % IS pochádzajú z logistickej regresie s liečbou ako jedinou kovariátou, t. j. ide o šancu pozorovania odpovede v skupine D+T v porovnaní s šancou pozorovania odpovede v skupine C+V. Pomer šancí >1 favorizuje D+T. | ||
V čase finálnej analýzy (medián trvania sledovania: 39,0 mesiacov) bola ORR na základe nezávislého hodnotenia 54,8 % v ramene D+T a 16,2 % v ramene C+V s pomerom šancí 6,26. Analýza tiež potvrdila zlepšenie PFS v porovnaní s chemoterapiou na základe nezávislého hodnotenia s odhadovaným 64 % znížením rizika progresie/úmrtia (pomer rizík 0,36). Medián PFS bol
24,9 mesiaca v ramene D+T a 7,2 mesiaca v ramene C+V. V čase finálnej analýzy neboli hlásené žiadne ďalšie úmrtia ani v jednom ramene.
Obrázok 1 Kaplanov-Meierov graf pre prežívanie bez progresie na základe nezávislého hodnotenia v pivotnej štúdii G2201 (LGG kohorta, finálna analýza)
D+T (n/N=44/73) C+V (n/N=26/37)
100%
80%
Pravdepodobnosť (%)
60%
40%
D+T (n/N = 44/73) C+V (n/N = 26/37)
20%
0%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
D+T
C+V
D+T C+V
Čas (mesiace)
| 73 | 66 | 62 | 57 | 48 | 44 | 39 | 38 | 34 | 27 | 20 | 14 | 10 | 5 | 5 | 3 | 3 | 0 |
| 37 | 21 | 16 | 12 | 8 | 6 | 6 | 6 | 5 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Pediatrický glióm s vysokým stupňom malignity s pozitívnou mutáciou BRAF (WHO 3. a 4.stupeň) Do jednoramennej kohorty s gliómom s vysokým stupňom malignity bolo zaradených 41 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym HGG, ktorí boli liečení dabrafenibom plus trametinibom. Medián veku bol 13,0 rokov, pričom 5 pacientov (12,2 %) bolo vo veku 12 mesiacov až <6 rokov,
10 pacientov (24,4 %) bolo vo veku 6 až <12 rokov a 26 pacientov (63,4 %) bolo vo veku 12 až
<18 rokov; 56 % boli ženy. Histologický stupeň pri počiatočnej diagnóze bol 4. stupeň u 20 pacientov (48,8 %), 3. stupeň u 13 pacientov (31,7 %), 2. stupeň u 4 pacientov (9,8 %), 1. stupeň u 3 pacientov (7,3 %) a neprítomný u 1 pacienta (2,4 %). Najčastejšími patológiami boli multiformný glioblastóm (31,7 %), anaplastický pleomorfný xantoastrocytóm (14,6 %), HGG NOS (9,8 %) a pleomorfný xantoastrocytóm (9,8 %). Predchádzajúci chirurgický zákrok bol hlásený u 40 pacientov (97,6 %), medzi týmito pacientmi išlo pri poslednej operácii o resekciu u 24 pacientov (58,5 %). Predchádzajúca antineoplastická chemoterapia bola hlásená u 33 pacientov (80,5 %). Predchádzajúca rádioterapia bola hlásená u 37 pacientov (90,2 %). Systémové použitie kortikosteroidov počas liečby v štúdii sa hlásilo u 24 pacientov (58,5 %).
V čase finálnej analýzy (medián trvania sledovania: 45,2 mesiaca) bola ORR na základe nezávislého hodnotenia 56,1 % (23/41), (95 % IS: 39,7, 71,5): CR u 14 pacientov (34,1 %) a PR u 9 pacientov (22,0 %). Medián trvania odpovede (DoR) bol 27,4 mesiaca (95 % IS: 9,2, NE).
Farmakokinetické vlastnosti trametinibu boli väčšinou stanovené u dospelých pacientov v súvislosti s užívaním pevnej liekovej formy (tableta). Farmakokinetika trametinibu sa hodnotila po jednorazovom alebo opakovanom dávkovaní upravenom podľa telesnej hmotnosti aj u 244 pediatrických pacientov. Farmakokinetické charakteristiky trametinibu (rýchlosť absorpcie lieku a klírens lieku) u pediatrických pacientov boli porovnateľné s charakteristikami dospelých. Zistilo sa, že telesná hmotnosť ovplyvňuje perorálny klírens trametinibu, zatiaľ čo vek nie. Farmakokinetické expozície trametinibu pri odporúčanej dávke upravenej podľa telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov boli v rozmedzí hodnôt pozorovaných u dospelých.
Absorpcia
Perorálny roztok trametinibu sa rýchlo absorboval s mediánom času na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax) 1 hodinu po podaní dávky. Priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť trametinib tabliet bola 72 %. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti porovnávajúcej liekovú formu perorálneho roztoku a liekovú formu tabliet po podaní jednorazovej dávky nalačno dospelým malo podanie liekovej formy vo forme perorálneho roztoku za následok 12 %, 10 % a 71 % vyššiu AUC(0-inf), AUC(0-last) a Cmax v porovnaní s tabletovou formou.
Expozícia trametinibu sa zvýšila úmerne dávke medzi 0,125 mg a 4 mg po opakovanom dávkovaní jedenkrát denne.
V pivotnej pediatrickej štúdii boli rovnovážne geometrické priemery (% CV) Cmax a AUCtau
22,7 ng/ml (41.1 %) a 339 ng*h/ml (22,2 %) v kohorte LGG a 21,3 ng/ml (36,3 %) a 307 ng*h/ml (22,8%) v kohorte HGG.
Pri opakovanom každodennom podávaní sa trametinib kumuluje. Priemerný pomer kumulácie 6,0 sa pozoroval pri tabletovej forme a pri dávke 2 mg jedenkrát denne. Rovnovážny stav sa dosiahol do
15. dňa.
Vplyv jedla
Podanie jednorazovej 2 mg dávky perorálneho roztoku trametinibu s jedlom s nízkym obsahom tuku a kalórií viedlo k 12 % zníženiu Cmax v porovnaní so stavom nalačno, čo sa nepovažuje za klinicky významné. AUClast zostala nezmenená.
Distribúcia
Väzba trametinibu na ľudské plazmatické bielkoviny je 97,4 %. Trametinib má distribučný objem približne 1 200 l, čo sa stanovilo po podaní 5 µg intravenóznej mikrodávky.
Biotransformácia
In vitro a in vivo štúdie preukázali, že trametinib sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom samotnej deacetylácie alebo v kombinácii s monooxygenáciou. Deacetylovaný metabolit sa ďalej metabolizuje glukuronidáciou. Oxidácia prostredníctvom CYP3A4 sa považuje za vedľajšiu cestu metabolizmu. Deacetylácia je sprostredkovaná karboxylesterázami 1b, 1c a 2 s možným zapojením iných hydrolytických enzýmov.
Po jednorazovej dávke a po opakovaných dávkach trametinibu je hlavnou cirkulujúcou zložkou
v plazme trametinib vo forme pôvodnej zlúčeniny. Eliminácia
Po podaní jednorazovej dávky je priemerný terminálny polčas 127 hodín (5,3 dňa). Zdanlivý klírens trametinibu u pediatrických pacientov (stredná telesná hmotnosť: 32,85 kg) bol 3,44 l/h (CV 20 %).
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky izotopom značeného trametinibu vo forme roztoku bolo celkové množstvo zachytenej dávky po 10-dňovom období odberu vzoriek nízke (< 50 %) kvôli dlhému eliminačnému polčasu. Metabolity trametinibu sa eliminovali prevažne stolicou (> 80 % zachytenej rádioaktivity) a v malej miere močom (≤19 %). V moči sa vo forme pôvodnej zlúčeniny zachytilo menej ako 0,1 % vylúčenej dávky.
Liekové interakcie
Účinok trametinibu na enzýmy metabolizujúce lieky a na transportéry
Údaje získané in vitro a in vivo poukazujú na to, že trametinib pravdepodobne neovplyvňuje
farmakokinetiku iných liekov. Na základe in vitro štúdií sa zistilo, že trametinib nie je inhibítorom
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 a CYP3A4. Na základe in vitro štúdií , trametinib je inhibítorom CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, induktorom CYP3A4 a inhibítorom transportérov OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp a BCRP. Na základe nízkej dávky a nízkej klinickej systémovej expozície v porovnaní s hodnotou, pri ktorej sa dosahuje účinnosť inhibície alebo indukcie v podmienkach in vitro, sa však trametinib nepovažuje za inhibítora alebo induktora týchto enzýmov alebo transportérov v podmienkach in vivo, hoci môže dôjsť k dočasnej inhibícii substrátov pre BCRP v čreve (pozri časť 4.5).
Účinok iných liekov na trametinib
Údaje získané in vivo a in vitro poukazujú na to, že farmakokinetiku trametinibu pravdepodobne neovplyvňujú iné lieky. Trametinib nie je substrátom pre enzýmy CYP ani transportérov BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, a MATE1. In vitro je trametinib substrátom BSEP a efluxného transportéta P-gp. Hoci je nepravdepodobné, že by expozícia trametinibu mohla byť ovplyvnená inhibíciou BSEP, zvýšenie hladín trametinibu v dôsledku silnej inhibície hepatálneho P-gp nemožno vylúčiť (pozri časť 4.5).
Účinky trametinibu na iné lieky
Vplyv opakovanej dávky trametinibu na farmakokinetiku kombinovaných perorálnych antikoncepcií, noretindrónu a etinylestradiolu v rovnovážnom stave bol hodnotený v klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 19 pacientok so solídnymi nádormi. Expozícia noretindrónu sa zvýšila o 20 % a expozícia etinylestradiolu bola pri súbežnom podávaní s trametinibom podobná. Na základe týchto výsledkov sa neočakáva pri súbežnom podávaní s trametinibom strata účinnosti hormonálnej antikoncepcie.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Populačné farmakokinetické analýzy a údaje z klinickej farmakologickej štúdie u dospelých pacientov s normálnou funkciou pečene alebo s miernym, stredne ťažkým alebo ťažkým zvýšením bilirubínu a/alebo AST (na základe klasifikácie Národného inštitútu pre výskum rakoviny [National Cancer Institute, NCI]) ukazujú, že funkciu pečene významne neovplyvňuje klírens perorálne podaného trametinibu.
Porucha funkcie obličiek
Porucha funkcie obličiek pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku trametinibu vzhľadom na nízku renálnu exkréciu trametinibu. Farmakokinetika trametinibu bola charakterizovaná pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 223 dospelých pacientov zaradených v klinických štúdiách s trametinibom, ktorí mali miernu poruchu funkcie obličiek
a 35 dospelých pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Mierna a stredne ťažká porucha funkcie obličiek nemala žiaden vplyv na expozíciu trametinibu (<6 % v oboch skupinách). K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Rasa
K dispozícii nie sú dostatočné údaje na zhodnotenie potenciálneho vplyvu rasy na farmakokinetiku
trametinibu, keďže klinické skúsenosti sú obmedzené na belochov.
Pohlavie
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u dospelých a pediatrických pacientov sa zistilo, že pohlavie ovplyvňuje klírens perorálne podaného trametinibu. Hoci sa predpokladá, že u žien sa dosiahne vyššia expozícia ako u mužov, tieto rozdiely pravdepodobne nie sú klinicky významné a nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Farmaceutické informácie - Spexotras 4,7 mg
sodná soľ sulfobutylbetadexu
sukralóza (E 955)
monohydrát kyseliny citrónovej (E 330) hydrogenfosforečnan sodný (E 339) sorbát draselný (E 202)
metyl-parahydroxybenzoát (E 218)
jahodová príchuť (arabská guma, triacetín, syntetické arómy)
Prášok na perorálny roztok
3 roky.
Rekonštituovaný perorálny roztok
Uchovávajte pri teplote do 25°C. Neuchovávajte v mrazničke.
Všetok nepoužitý roztok zlikvidujte 35 dní po rekonštitúcii.
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Fľaša z hnedého skla s objemom 180 ml s detským bezpečnostným skrutkovacím uzáverom, obsahujúca 12 g prášku.
Každá škatuľa obsahuje jednu fľašu, jeden zatláčací adaptér na fľašu a jednu 20 ml perorálnu
dávkovaciu striekačku na opakované použitie, označenú dielikmi po 0,5 ml.
a iné zaobchádzanie s liekom
Prášok Spexotrasu musí lekárnik pred vydaním pacientovi rekonštituovať na perorálny roztok.
Pokyny na rekonštitúciu (len pre lekárnikov):
-
Umyte a osušte si ruky.
-
Skontrolujte dátum exspirácie prášku na fľaši.
-
Pretrepaním fľaše sa prášok uvoľní.
-
Odstráňte uzáver a pridajte 90 ml destilovanej alebo čistenej vody k prášku vo fľaši.
-
Nasaďte uzáver a fľašu opakovane prevracajte až 5 minút, kým sa prášok úplne nerozpustí. Môžete tiež fľašou jemne potriasať.
Poznámka: V konečnom rekonštituovanom roztoku môžu byť viditeľné biele plávajúce častice, ktoré sú súčasťou lieku.
-
Oddeľte adaptér na fľašu od perorálnej striekačky. Odstráňte uzáver fľaše a vložte adaptér na fľašu do hrdla fľaše. Silno zatlačte, až kým adaptér na fľašu nie je úplne nasadený. Adaptér na fľašu má byť v jednej rovine s hrdlom fľaše.
-
Zapíšte dátum prípravy na škatuľu. Čas použiteľnosti roztoku je 35 dní po príprave.
-
Poučte pacienta o dávke a dátume prípravy roztoku.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.