Qsiva 15 mg/92 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Qsiva 15 mg/92 mg
Qsiva je, ako doplnok k nízko kalorickej diéte a fyzickej aktivite, indikovaná dospelým pacientom na regulovanie telesnej hmotnosti so začiatočným indexom BMI (body mass index):
-
≥ 30 kg/m2 (obezita), alebo
-
≥ 27 kg/m2 (nadváha) so sprievodnými ochoreniami súvisiacimi s telesnou hmotnosťou, ako je
hypertenzia, diabetes 2. typu alebo dyslipidémia
Liečbu Qsivou majú začať a sledovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou obezity.
Dávkovanie
Odporúčaná udržiavacia dávka lieku Qsiva je 7,5 mg/46 mg, ktorá sa užíva jedenkrát denne ráno. Liečba sa má začať titráciou dávky so začiatočnou dávkou 3,75 mg/23 mg počas 14 dní, po ktorej
nasleduje denná dávka 7,5 mg/46 mg. Pacienti liečení dennou dávkou Qsivy 7,5 mg/46 mg počas prvých 3 mesiacov, ktorí nedosiahnu úbytok svojej pôvodnej telesnej hmotnosti aspoň 5 %, sa majú považovať za pacientov, ktorí nereagujú na liečbu a majú prestať užívať Qsivu.
Ak pacient na liečbu reaguje (t. j. úbytok telesnej hmotnosti ≥ 5 % po 3 mesiacoch liečby) a dobre ju toleruje, ale BMI zostáva 30 kg/m2 alebo vyššie aj po 3 mesiacoch liečby Qsivou 7,5 mg/46 mg, môže sa zvážiť dávkovanie Qsivy 11,25 mg/69 mg denne počas 14 dní s následným podávaním Qsivy
15 mg/92 mg denne. Pri náhlom ukončení liečby najvyššou dávkou Qsivy existuje riziko záchvatov.
V prípade ukončenia liečby Qsivou 15 mg/92 mg, sa to má preto urobiť postupne užívaním dávky každý druhý deň najmenej 1 týždeň pred úplným ukončením liečby.
Celkový výskyt nežiaducich reakcií bol vyšší v skupine s Qsivou 15 mg/92 mg v porovnaní so skupinami s nižšími dávkami (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby Qsivou 15 mg/92 mg sa má vykonať dôkladné vyhodnotenie rizika a prínosu.
Správna výživa, cvičenie a hydratácia sú dôležitými súčasťami programu na zníženie telesnej hmotnosti. Odporúča sa, aby poskytovatelia zdravotnej starostlivosti prehodnotili stravovacie návyky pacienta a odporučili konkrétne zmeny na zníženie jeho denného kalorického príjmu približne
o 500 kcal. Má sa zvážiť denná suplementácia multivitamínmi, aby sa zabezpečila primeraná nutričná rovnováha. Pacienti sa majú pred začatím akéhokoľvek cvičebného programu poradiť so svojím lekárom.
Ak sa vynechá ranná dávka Qsivy, môže sa užiť až do polovice dňa, v opačnom prípade má pacient počkať do nasledujúceho rána, aby užil ďalšiu dennú dávku ako zvyčajne. Nemá sa užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradila vynechaná dávka. Ak sa liečba vynechá dlhšie ako 7 dní, má sa zvážiť
opätovné začatie liečby nízkou dávkou.
Ženy vo fertilnom veku
Liečbu liekom Qsiva má začať a sledovať lekár so skúsenosťami s reguláciou telesnej hmotnosti.
U žien vo fertilnom veku sa majú zvážiť alternatívne terapeutické možnosti. Potreba liečby Qsivou v
tejto populácii sa má prehodnocovať aspoň raz ročne (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.6).
Porucha funkcie obličiek
Expozícia lieku Qsiva je zvýšená u pacientov s miernou (klírens kreatinínu ≥ 60 – < 90 ml/min),
stredne závažnou (klírens kreatinínu ≥ 30 – < 60 ml/min) alebo závažnou (klírens kreatinínu 15 –
< 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2) a podľa toho sa má naplánovať liečba (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 Odporúčania na dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek
| Dávkovanie lieku Qsiva | Porucha funkcie obličiek | ||
| mierna | stredne závažná | závažná | |
| Začiatočná dávka | 3,75 mg/23 mg denne | 3,75 mg/23 mg denne | 3,75 mg/23 mg každý druhý deň |
| Úprava dávky | Zvýšenie dávky na7,5 mg/46 mg dennev 3. mesiaci je možné, ak je liek dobre tolerovaný a BMIje > 30 kg/m2 | žiadna | Na 14. deň, zvýšeniedávky na3,75 mg/23 mg denneje možné ak je liekdobre tolerovaný |
| Udržiavacia dávka | 3,75 mg/23 mg denne alebo 7,5 mg/46 mg denne | 3,75 mg/23 mg denne | 3,75 mg/23 mg každý druhý deň alebo3,75 mg/23 mg denne |
| Maximálna dávka | 7,5 mg/46 mg denne | 3,75 mg/23 mg denne | 3,75 mg/23 mg denne |
Bez ohľadu na stupeň poruchy funkcie obličiek sa má liečba prerušiť u pacientov, ktorí nedosiahnu
úbytok telesnej hmotnosti aspoň 5 % do 3 mesiacov od prvého začatia liečby.
Kvôli nedostatku údajov sa liečba Qsivou neodporúča u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (klírens kreatinínu < 15 ml/min) alebo u pacientov na hemodialýze (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Expozícia lieku Qsiva je zvýšená u pacientov s miernou (Childovo-Pughovo skóre 5 – 6) až stredne závažnou (Childovo-Pughovo skóre 7 – 9) poruchou funkcie pečene a liečba sa má naplánovať nasledujúco:
-
Mierna porucha funkcie pečene: Nie sú potrebné žiadne opatrenia týkajúce sa dávkovania.
-
Stredne závažná porucha funkcie pečene: Nemá sa prekročiť dávka 7,5 mg/46 mg raz denne.
-
Závažná porucha funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≥ 10): Kvôli nedostatku údajov sa
liečba Qsivou neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Bez ohľadu na stupeň poruchy funkcie pečene sa má liečba prerušiť u pacientov, ktorí nedosiahnu
úbytok telesnej hmotnosti aspoň 5 % do 3 mesiacov od prvého začatia liečby.
Staršie osoby
Pri podávaní Qsivy starším pacientom vo veku ≤ 70 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Liek Qsiva sa neskúmal u pacientov vo veku > 70 rokov a u týchto pacientov sa má používať
s opatrnosťou.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Qsivy u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú k
dispozícii žiadne údaje.
Spôsob podávania
Qsiva sa môže užívať ráno s jedlom alebo bez jedla. Tvrdá kapsula s riadeným uvoľňovaním sa má
prehltnúť celá, aby sa zabezpečilo podanie celej dávky.
Precitlivenosť na liečivá, na akýkoľvek iný sympatomimetický amín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Qsiva je kontraindikovaná:
-
u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.6).
Qsiva je kontraindikovaná u pacientov liečených inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO), ako je iproniazid, izoniazid, fenelzín alebo tranylcypromín, ktoré sa používajú na liečbu depresie alebo do 14 dní po ukončení liečby IMAO (pozri časť 4.5).
Qsiva sa nesmie používať spolu s inými liekmi určenými na zníženie telesnej hmotnosti.
Liek Qsiva sa nemá používať ako náhrada akýchkoľvek iných liekov obsahujúcich fentermín alebo
topiramát.
Program prevencie tehotenstva
Topiramát môže spôsobiť závažné vrodené malformácie a spomalenie rastu plodu, keď sa podáva tehotnej žene.
Niektoré údaje naznačujú zvýšené riziko neurologických vývinových porúch u detí vystavených topiramátu počas intrauterinného vývinu, zatiaľ čo iné údaje takéto zvýšené riziko nenaznačujú (pozri časť 4.6).
Ženy vo fertilnom veku
Pred začatím liečby topiramátom/fentermínom u žien vo fertilnom veku sa má vykonať tehotenský
test.
Pacientka musí byť riadne informovaná a musí porozumieť rizikám súvisiacim s užívaním
topiramátu/fentermínu počas gravidity (pozri časti 4.3 a 4.6). To zahŕňa potrebu konzultácie so špecializovaným lekárom, ak žena plánuje otehotnieť s cieľom prerušiť liečbu
topiramátom/fentermínom, a prediskutovať, či je pred vysadením antikoncepcie potrebná alternatívna liečba, ako aj potrebu bezodkladne kontaktovať špecializovaného lekára, ak otehotnie alebo si myslí, že môže byť tehotná.
Pre zdravotníckych pracovníkov a pacientov sú k dispozícii edukačné materiály týkajúce sa týchto
opatrení. Všetkým ženám vo fertilnom veku, ktoré užívajú topiramát/fentermín, musí byť poskytnutá
Príručka pre pacientku. Súčasťou balenia lieku Qsiva je Karta pacienta.
Poruchy nálady/depresia
Pri Qsive sa pozoroval na dávke závislý nárast výskytu porúch nálady a depresie. Všetkých pacientov treba poučiť, že Qsiva obsahuje topiramát a upozorniť ich na to, aby boli obozretní v prípade výskytu alebo zhoršenia symptómov depresie, akejkoľvek nezvyčajnej zmeny nálady alebo správania, a ak sa tieto symptómy vyskytnú, majú sa okamžite poradiť s lekárom. Pacientov s anamnézou alebo
súbežnou poruchou nálady alebo depresiou je potrebné dôkladne vyšetriť na ubezpečenie sa, že liečba Qsivou je opodstatnená. Po začatí liečby sa majú títo pacienti aktívne sledovať, aby u nich nevznikla nová porucha nálady alebo nenastalo zhoršenie nálady alebo depresia. Liečba Qsivou sa neodporúča u pacientov s anamnézou rekurentnej veľkej depresie, bipolárnej poruchy alebo psychózy alebo
u pacientov so súčasnou depresiou strednej alebo horšej závažnosti.
Samovražda/samovražedné myšlienky
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami, ako je topiramát, v niekoľkých indikáciách. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje
nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre topiramát.
V klinických štúdiách bol výskyt samovražedných myšlienok nízky a podobný pre Qsivu a placebo.
Po uvedení Qsivy na trh boli hlásené samovražedné myšlienky a zriedkavé hlásenia pokusov
o samovraždu.
U pacientov užívajúcich Qsivu sa majú sledovať prejavy samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) treba odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia prejavy samovražedných myšlienok alebo správania.
Zvýšenie srdcovej frekvencie
V klinických štúdiách sa pri Qsive v porovnaní s placebom pozorovalo zvýšenie pokojovej srdcovej frekvencie oproti východiskovej hodnote. V 8-týždňovej štúdii ambulantného monitorovania krvného tlaku (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) sa pri Qsive 15 mg/92 mg v porovnaní s
placebom pozorovalo priemerné zvýšenie v 24-hodinovej priemernej srdcovej frekvencii o 3,6 úderov za minútu. Všetkým pacientom sa odporúča pravidelné meranie pokojovej srdcovej frekvencie pred
začiatkom liečby a počas užívania Qsivy. Pacienti majú informovať poskytovateľov zdravotnej
starostlivosti o palpitáciach alebo pocitoch rýchleho tepu srdca v pokoji počas liečby Qsivou. U
všetkých pacientov, u ktorých sa počas užívania Qsivy vyskytne trvalé zvýšenie pokojovej srdcovej frekvencie (napr. väčšie alebo rovné absolútnej prahovej hodnote 90 tepov za minútu pri dvoch po sebe idúcich meraniach), sa má dávka znížiť alebo liečba Qsivou ukončiť.
Pacienti s kardiovaskulárnym ochorením
Qsiva sa neskúmala u pacientov s nedávnym infarktom myokardu (< 6 mesiacov) alebo u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním (trieda II-IV NYHA).
Použitie lieku Qsiva sa neodporúča u pacientov s nedávnym infarktom myokardu (< 6 mesiacov) alebo u iných pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom vrátane pacientov s pokročilým kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze (napr. nedávna [do 3 mesiacov] mozgová príhoda, malígne arytmie, kongestívne srdcové zlyhávanie [New York Heart Association – NYHA trieda II-IV]).
Nefrolitiáza
Použitie topiramátu na iné indikácie sa spájalo so zvýšeným rizikom tvorby obličkových kameňov a súvisiacimi prejavmi a symptómami, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku, najmä u pacientov s predispozíciou na nefrolitiázu. Nefrolitiáza bola tiež hlásená pri liečbe Qsivou.
Medzi rizikové faktory nefrolitiázy patrí predchádzajúca tvorba kameňov, rodinná anamnéza
nefrolitiázy a hyperkalciúria. Rýchly úbytok telesnej hmotnosti môže urýchliť alebo zhoršiť tvorbu
žlčových kameňov. Metabolická acidóza môže spôsobiť hyperkalciúriu, ktorá môže prispieť k tvorbe vápnika a nefrolitiáze. Okrem toho môžu byť pacienti užívajúci iné lieky, ako sú inhibítory karboanhydrázy spojené s nefrolitiázou, vystavení zvýšenému riziku. Primeraná hydratácia môže
znížiť riziko nefrolitiázy a je veľmi dôležitá pri používaní liekov obsahujúcich topiramát, ako je Qsiva.
Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom
U pacientov užívajúcich topiramát bol hlásený syndróm pozostávajúci z akútnej krátkozrakosti
spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. V klinických štúdiách u pacientov liečených Qsivou bol hlásený glaukóm. U pacientov liečených Qsivou bol po uvedení lieku na trh hlásený glaukóm s uzavretým uhlom.
Ak sa u pacientov užívajúcich Qsivu rozvinie akútna krátkozrakosť so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom, liečba sa má okamžite ukončiť a treba prijať vhodné opatrenia na zníženie
vnútroočného tlaku. Ukončenie liečby Qsivou by malo viesť k zníženiu vnútroočného tlaku.
Metabolická acidóza
Hyperchloremická metabolická acidóza bez aniónovej medzery (t. j. znížená hladina hydrogenuhličitanu v sére pod dolnú hranicu normálneho referenčného rozsahu pri absencii
respiračnej alkalózy) je spojená s použitím topiramátu. Tento pokles sérového hydrogenuhličitanu je spôsobený inhibičným účinkom topiramátu na renálnu karboanhydrázu.
Nízka hladina hydrogenuhličitanu v sére môže byť problémom u obéznych, diabetických pacientov liečených metformínom, ktorí sú už vystavení riziku laktátovej acidózy. Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávky Qsivy ani metformínu; u pacientov užívajúcich metformín sa má však pravidelne merať hladina hydrogenuhličitanu v sére.
Vo všeobecnosti sa pri liečbe Qsivou odporúča pravidelné hodnotenie hladín sérového hydrogenuhličitanu v závislosti od základného ochorenia. Qsiva sa má používať s opatrnosťou u pacientov s ochorením alebo liečbou, ktoré predstavujú rizikový faktor pre vznik metabolickej
acidózy. Ak sa metabolická acidóza rozvinie a pretrváva, má sa zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby Qsivou.
Kognitívne nežiaduce udalosti
Pri liečbe Qsivou boli hlásené kognitívne nežiaduce udalosti (pozri časť 4.8). Aby sa minimalizovali kognitívne nežiaduce udalosti, ako je pozornosť, pamäť a problémy s vyjadrovaním sa /hľadaním slov v dôsledku účinku topiramátu, neodporúča sa rýchla titrácia alebo vysoké začiatočné dávky Qsivy.
Zmeny v dôsledku úbytku telesnej hmotnosti
V dôsledku zníženého príjmu potravy ako následok užívania Qsivy môže byť potrebná úprava dávky antidiabetických liekov, najmä inzulínu alebo derivátov sulfonylmočoviny, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.
U pacientov liečených na hypertenziu môže byť potrebné upraviť dávku antihypertenzív, pretože na
základe údajov z klinických štúdií môže úbytok telesnej hmotnosti pri Qsive znížiť krvný tlak. Úbytok telesnej hmotnosti môže urýchliť alebo zhoršiť tvorbu žlčových kameňov.
Hypokaliémia
Pri Qsive bola hlásená hypokaliémia. Súbežné užívanie Qsivy s diuretikami nešetriacimi draslík môže zosilniť účinok týchto diuretík na nadmernú stratu draslíka. Pri predpisovaní Qsivy počas užívania liekov nešetriacich draslík, sa má u pacientov sledovať hypokaliémia.
Možnosť zneužitia
Fentermín je slabý stimulant a môže mať potenciál pre zneužívanie liekov a závislosť.
Porucha funkcie pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nie sú žiadne klinické skúsenosti. U týchto
pacientov sa treba vyhnúť liečbe obezity (pozri časť 4.2). U pacientov s miernou (Childovo-Pughovo skóre 5 – 6) alebo stredne závažnou (Childovo-Pughovo skóre 7 – 9) poruchou funkcie pečene bola
expozícia fentermínu, liečivu Qsivy, vyššia v porovnaní so zodpovedajúcimi normálnymi kontrolnými osobami (pozri časti 4.2 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Liečivá fentermín a topiramát v Qsive sa primárne vylučujú renálnou exkréciou a expozícia je zvýšená
u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 5.2).
Zvýšenie kreatinínu v sére
Qsiva môže v dôsledku zníženia funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie) spôsobiť zvýšenie sérového kreatinínu. Pred začatím liečby Qsivou a pred zvýšením dávky Qsivy sa odporúča vyšetrenie sérového kreatinínu (pozri časť 4.8). Ak sa počas užívania Qsivy vyskytne pretrvávajúce zvýšenie
sérového kreatinínu, dávka sa má znížiť alebo liečba Qsivou ukončiť.
Pacienti s hypertyreózou
Qsiva sa neodporúča u pacientov s hypertyreózou.
Záchvaty pri náhlom ukončení najvyššej dávky Qsivy
Pri náhlom vysadení najvyššej dávky Qsivy existuje riziko vzniku záchvatov. V dôsledku toho, ak sa podávanie Qsivy 15 mg/92 mg preruší, má sa to urobiť postupne, ako je uvedené v časti 4.2.
Sacharóza
Qsiva tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.
Qsiva 7,5 mg/46 mg, 11,25 mg/69 mg a 15 mg/92 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním
Tartrazín a žltá FCF
Tieto farbivá tvrdých kapsúl s riadeným uvoľňovaním môžu vyvolať alergické reakcie.
Metabolické interakcie
Topiramát indukoval CYP3A4 in vitro v závislosti od dávky, čo by mohlo potenciálne viesť k nižším expozíciám a zníženému účinku substrátov CYP3A4 podávaných súčasne s Qsivou. Sledovanie
účinku sa odporúča, keď sa súčasne s liekom Qsiva používa citlivý substrát CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. alfentanil, cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamín, everolimus, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus a takrolimus).
Topiramát inhiboval CYP2C19 in vitro. To môže ovplyvniť ďalšie liečivá, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom tohto enzýmu, ako je diazepam, imipramín, moklobemid, proguanil, omeprazol. Toto však nebolo skúmané in vivo.
Účinok iných liekov na plazmatické hladiny topiramátu, liečiva Qsivy
Antiepileptiká:
Fenytoín a karbamazepín znížili plazmatickú koncentráciu topiramátu, liečiva Qsivy. Pridanie fenytoínu alebo karbamazepínu k liečbe Qsivou alebo ich vysadenie si môže vyžadovať úpravu dávkovania Qsivy, čo sa má vykonať titráciou do klinického účinku.
Hydrochlórtiazid:
Ukázalo sa, že súbežné podávanie hydrochlórtiazidu so samotným topiramátom, liečivom Qsivy,
zvyšuje Cmax a AUC topiramátu o 27 % a 29 %, v uvedenom poradí.
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum):
Pri súbežnom podávaní Qsivy a ľubovníka bodkovaného možno pozorovať riziko zníženia
plazmatických koncentrácií topiramátu, ktoré vedie k strate účinnosti. Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie hodnotiace túto potenciálnu interakciu.
Účinok Qsivy na plazmatické hladiny iných liekov
Systémová hormonálna antikoncepcia:
Súbežné podávanie viacnásobnej dávky Qsivy 15 mg/92 mg raz denne s jednou dávkou perorálnej antikoncepcie obsahujúcej 35 µg etinylestradiolu (estrogénová zložka) a 1 mg noretisterónu (progestínová zložka) u obéznych, inak zdravých dobrovoľníčok, znížilo expozíciu etinylestradiolu o 16 % a zvýšila expozíciu noretisterónu o 22 %.
U pacientok užívajúcich systémovú hormonálnu antikoncepciu súbežne s Qsivou sa má zvážiť možnosť zníženej antikoncepčnej účinnosti a zvýšeného intermenštruačného krvácania. Pacientky je potrebné požiadať, aby hlásili akúkoľvek zmenu menštruačného krvácania. Antikoncepčná účinnosť sa môže znížiť aj pri absencii intermenštruačného krvácania. Ženám užívajúcim systémovú
hormonálnu antikoncepciu sa má odporučiť, aby používali aj bariérovú metódu antikoncepcie.
Antiepileptiká:
Pridanie topiramátu k antiepileptikám (karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, primidón alebo lamotrigín) nemalo žiadny klinicky významný vplyv na ich plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave. U niektorých pacientov môže liečba Qsivou a fenytoínom viesť k zvýšeniu
plazmatických koncentrácií fenytoínu. Je to pravdepodobne spôsobené inhibíciou CYP2C19 topiramátom. Preto sa u každého pacienta užívajúceho fenytoín odporúča sledovať hladiny fenytoínu.
Antidiabetiká:
Metformín
Cmax a AUC0-τ metformínu sa zvýšili približne o 16 % a 23 %, v uvedenom poradí, u zdravých
obéznych pacientov po súbežnom podávaní viacerých dávok lieku Qsiva (15 mg/92 mg) raz denne s viacnásobnými dávkami 500 mg metformínu dvakrát denne. Pacienti užívajúci metformín sa majú primerane sledovať. Neodporúča sa žiadna úprava dávkovania metformínu alebo Qsivy.
Nízka hladina hydrogenuhličitanu v sére v dôsledku nadmerného vylučovania hydrogenuhličitanu súvisiaceho s podávaním topiramátu môže byť problémom u obéznych, diabetických pacientov liečených metformínom, ktorí sú už vystavení riziku laktátovej acidózy. Neodporúčajú sa žiadne
úpravy dávky Qsivy ani metformínu; u pacientov užívajúcich metformín sa má však pravidelne merať
hladina hydrogenuhličitanu v sére.
Pioglitazón
Pri súbežnom užívaní pioglitazónu a topiramátu sa v klinickom skúšaní zaznamenalo zníženie
expozície pioglitazónu a jeho aktívnych metabolitov. Klinický význam týchto pozorovaní nie je
známy; ak sa však Qsiva pridáva k liečbe pioglitazónom alebo sa pridáva pioglitazón k liečbe Qsivou, je potrebné venovať zvýšenú pozornosť preventívnemu sledovaniu pacientov kvôli adekvátnej kontrole ich diabetického ochorenia.
Sitagliptín
Farmakokinetika sitagliptínu sa u zdravých obéznych pacientov po súbežnom podávaní Qsivy (15 mg/92 mg) so sitagliptínom (100 mg) nezmenila.
Glibenklamid
Štúdia liekových interakcií vykonaná u pacientov s diabetom 2. typu hodnotila farmakokinetiku glibenklamidu (5 mg/deň) samotného a súčasne užívaného s topiramátom (150 mg/deň) v rovnovážnom stave. Počas podávania topiramátu došlo k 25 % zníženiu AUC24 glibenklamidu. Systémová expozícia aktívnym metabolitom, 4-trans-hydroxy-glyburidu (M1) a 3 cis-
hydroxyglyburidu (M2), sa tiež znížila o 13 % a 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážnom stave nebola ovplyvnená súbežným podávaním glibenklamidu. Keď sa Qsiva pridáva k liečbe
glibenklamidom alebo sa glibenklamid pridáva k liečbe Qsivou, je potrebné venovať zvýšenú pozornosť preventívnemu sledovaniu pacientov kvôli adekvátnej kontrole ich diabetického ochorenia.
Digoxín:
V štúdii s jednorazovou dávkou sa plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie sérového digoxínu (AUC) znížila o 12 % v dôsledku súbežného podávania topiramátu. Klinický význam tohto pozorovania nebol stanovený. Keď sa Qsiva pridáva alebo vysadí u pacientov liečených digoxínom, je potrebné venovať zvýšenú pozornosť preventívnemu sledovaniu sérového digoxínu.
Lítium:
U zdravých dobrovoľníkov sa pozorovalo zníženie (18 % pre AUC) systémovej expozície lítia počas
súbežného podávania topiramátu 200 mg/deň. Pri súbežnom podávaní s topiramátom sa majú sledovať
hladiny lítia.
Risperidón:
Štúdie liekových interakcií uskutočnené v podmienkach jednorazovej dávky u zdravých dobrovoľníkov a s opakovanou dávkou u pacientov s psychotickými poruchami priniesli podobné výsledky. Pri súbežnom podávaní s topiramátom vo zvyšujúcich sa dávkach 100 a 200 mg/deň
nenastala žiadna významná zmena v expozícii risperidónu (podávaného v dávkach od 1 do 6 mg/deň) medzi liečbou samotným risperidónom a kombinovanou liečbou s topiramátom. Nezaznamenala sa ani žiadna významná zmena v systémovej expozícii topiramátu.
Iné formy interakcií
Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO):
Qsiva je kontraindikovaná u pacientov liečených inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo do 14 dní od ukončenia liečby IMAO (pozri časť 4.3).
Lieky tlmiace centrálny nervový systém:
Súbežné podávanie Qsivy a alkoholu alebo iných liekov tlmiacich centrálny nervový systém (CNS)
nebolo v klinických štúdiách hodnotené. Odporúča sa, aby sa Qsiva nepoužívala súčasne s alkoholom alebo inými liekmi tlmiacimi CNS.
Inhibítory karboanhydrázy:
Súbežné užívanie topiramátu, liečiva Qsivy, s akýmkoľvek iným inhibítorom karboanhydrázy (napr. zonisamid, acetazolamid alebo dichlórfenamid) môže zvýšiť závažnosť metabolickej acidózy a môže tiež zvýšiť riziko tvorby obličkových kameňov (pozri časť 4.4).
Diuretiká nešetriace draslík:
Súbežné používanie Qsivy s diuretikami nešetriacimi draslík môže zosilniť účinok týchto diuretík na nadmernú stratu draslíka. Pri predpisovaní Qsivy počas užívania liekov nešetriacich draslík, sa má u pacientov sledovať hypokaliémia (pozri časť 4.4).
Kyselina valproová:
Súbežné podávanie topiramátu, liečiva Qsivy a kyseliny valproovej sa spájalo s hyperamonémiou s
encefalopatiou alebo bez nej u pacientov, ktorí tolerovali ktorýkoľvek z týchto liekov samostatne. Vo väčšine prípadov symptómy a prejavy ustúpili po vysadení ktoréhokoľvek lieku. Táto nežiaduca reakcia nie je spôsobená farmakokinetickou interakciou.
Hypotermia, definovaná ako neúmyselný pokles teploty telesného jadra na < 35 °C, bola hlásená v súvislosti so súčasným užívaním topiramátu a kyseliny valproovej (valproic acid, VPA) v spojení s hyperamonémiou aj bez hyperamonémie. Táto nežiaduca udalosť u pacientov užívajúcich súbežne
topiramát a valproát sa môže vyskytnúť po začatí liečby topiramátom alebo po zvýšení dennej dávky
topiramátu.
Gravidita
Qsiva je kontraindikovaná počas gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Je známe, že topiramát je teratogénny u zvierat (pozri časť 5.3) a ľudí. U ľudí topiramát prechádza placentou a podobné koncentrácie boli hlásené v pupočníku a krvi matky.
Klinické údaje z registrov gravidity naznačujú, že plod vystavený topiramátu in utero v monoterapii má:
Závažné vrodené malformácie a pomalý rastu plodu
-
Zvýšené riziko vrodených malformácií (najmä rázštep pery/podnebia, hypospádia a anomálie zahŕňajúce rôzne orgánové systémy) po expozícii počas prvého trimestra. Údaje
zo severoamerického registra žien používajúcich antiepileptiká (antiepileptic drug, AED) počas gravidity (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) pre monoterapiu topiramátom preukázali približne 3-krát vyššiu prevalenciu závažných vrodených malformácií (4,3 %) v porovnaní s referenčnou skupinou neužívajúcou AED (1,4 %). Údaje z observačnej
štúdie populačných registrov zo severských krajín ukázali 2 až 3-krát vyššiu prevalenciu závažných vrodených malformácií (až 9,5 %) v porovnaní s referenčnou skupinou, ktorá
neužíva AED (3,0 %). Zdá sa, že u žien liečených topiramátom, ktoré mali dieťa s vrodenou malformáciou, existuje zvýšené riziko malformácií v nasledujúcich graviditách, keď boli vystavené topiramátu.
-
Vyššia prevalencia nízkej pôrodnej telesnej hmotnosti (< 2500 gramov) v porovnaní s referenčnou skupinou.
-
Zvýšená prevalencia malého plodu vzhľadom na gestačný vek (small for gestational age, SGA;
definovaná ako pôrodná hmotnosť pod 10. percentil korigovaná na ich gestačný vek,
stratifikovaná podľa pohlavia). Podľa údajov zo severoamerického registra žien používajúcich antiepileptiká počas gravidity bolo riziko SGA u detí žien užívajúcich topiramát 18 %
v porovnaní s 5 % u detí žien bez epilepsie, ktoré nedostávali AED. Dlhodobé dôsledky zistení
SGA nebolo možné stanoviť.
Neurologické vývinové poruchy
-
Údaje z dvoch observačných štúdií populačných registrov uskutočnených v prevažnej miere v rovnakom súbore údajov zo severských krajín naznačujú, že môže existovať 2- až 3-krát vyššia prevalencia porúch autistického spektra, mentálneho postihnutia alebo poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) u takmer 300 detí matiek s epilepsiou, ktoré boli počas intrauterinného vývinu vystavené topiramátu v porovnaní s deťmi matiek s epilepsiou, ktoré neboli vystavené AED. Tretia observačná kohortová štúdia z USA nenaznačila zvýšený kumulatívny výskyt týchto výsledkov do veku 8 rokov u približne 1 000 detí matiek s epilepsiou vystavených topiramátu počas intrauteriného vývinu v porovnaní s deťmi matiek s epilepsiou, ktoré neboli vystavené AED.
Ženy vo fertilnom veku
Qsiva je kontraindikovaná u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinnú antikoncepciu.
Počas liečby a najmenej 4 týždne po ukončení liečby Qsivou sa má používať aspoň jedna vysoko účinná metóda antikoncepcie (napr. vnútromaternicové teliesko) alebo dve doplnkové formy
antikoncepcie vrátane bariérovej metódy (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5).
U žien vo fertilnom veku sa majú zvážiť alternatívne terapeutické možnosti.
Pred začatím liečby topiramátom/fentermínom u ženy vo fertilnom veku sa má vykonať tehotenský
test.
Pacientka musí byť riadne informovaná a musí porozumieť rizikám súvisiacim s používaním Qsivy počas tehotenstva. To zahŕňa potrebu konzultácie so špecializovaným lekárom, ak žena plánuje tehotenstvo, ako aj potrebu bezodkladne kontaktovať špecializovaného lekára, ak otehotnie alebo si myslí, že môže byť tehotná a užíva Qsivu.
Dojčenie
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie topiramátu do mlieka. Vylučovanie topiramátu do
ľudského mlieka nebolo hodnotené v kontrolovaných štúdiách. Obmedzené pozorovania u pacientov naznačujú rozsiahle vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Účinky, ktoré boli pozorované
u dojčených novorodencov/dojčiat liečených matiek, zahŕňajú hnačku, ospalosť, podráždenosť a
neadekvátny prírastok telesnej hmotnosti.
Nie je známe, či sa fentermín vylučuje do ľudského mlieka. Qsiva sa nemá používať v období dojčenia.
Fertilita
Účinok topiramátu na ľudskú fertilitu nebol stanovený.
Neexistujú žiadne publikované informácie o potenciálnych nežiaducich účinkoch fentermínu na
fertilitu.
Qsiva má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa vyskytnúť
kognitívne účinky, predovšetkým poruchy pozornosti. Pri užívaní topiramátu bola hlásená ospalosť,
závraty, poruchy videnia a/alebo rozmazané videnie.
Neuskutočnili sa žiadne osobitné štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe ťažkých strojov je potrebná opatrnosť, kým sa nestanovia účinky Qsivy na konkrétneho pacienta.
V najrelevantnejšej 1-ročnej kohorte bola bezpečnosť Qsivy hodnotená z databázy klinickej štúdie pozostávajúcej z 3 879 pacientov (2 318 liečených Qsivou, 1 561 pacientov dostávalo placebo), ktorí sa zúčastnili programu klinických skúšok pre Qsivu ako liečbu na zníženie telesnej hmotnosti
dospelých pacientov s nadváhou a obezitou počas 1 roka liečby. Dvojročná kohorta pozostávala z jednej štúdie a zahŕňala 675 pacientov, z ktorých 448 bolo liečených Qsivou.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liečbu Qsivou v 1-ročnej kohorte boli sucho v ústach
(15 %), parestézia (15 %) a zápcha (10 % pacientov).
Nasledujúca tabuľka uvádza nežiaduce reakcie pozorované pre Qsivu počas klinických štúdií, ktoré sa vyskytli častejšie u pacientov liečených Qsivou ako u pacientov užívajúcich placebo v klinických
štúdiách trvajúcich 1 rok. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej frekvencie hlásení. Termíny frekvencie sú definované nasledovne: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000). Nežiaduce reakcie hlásené počas sledovania po uvedení lieku na trh sú zahrnuté s
neznámou frekvenciou.
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie Qsivy s vyššou incidenciou ako pri podávaní placeba v
klinických štúdiách*
| Trieda orgánovýchsystémov | Frekvencia: Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Menej časté: Infekcie močovej sústavyZriedkavé: Infekcie dýchacej sústavy, sínusitída, chrípka, bronchitída, kandidóza, infekcia uchaNeznáme: Vírusová gastroenteritída |
| Poruchy krvi alymfatického systému | Menej časté: Anémia |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Časté: AnorexiaMenej časté: Hypokaliémia, hypoglykémia, retencia tekutín, dehydratácia,zvýšená chuť do jedlaZriedkavé: Metabolická acidóza, dna |
| Psychické poruchy | Časté: Insomnia, depresia, úzkosťMenej časté: Nervozita, zmeny libida, zmeny nálady, agitovanosť,zmätenosť, porucha spánku (vrátane abnormálnych snov a nočných môr), nepokoj, plač, stres, emočná labilita, emocionálna porucha, apatia, hnev, záchvaty paniky, paranojaZriedkavé: Samovražedné myšlienky, agresia, anhedónia, pocit smútku, bruxizmus, averzia k jedlu, halucinácie, dezorientácia, dysfémiaNeznáme: Pokus o samovraždu, logorea |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté: ParestéziaČasté: Bolesť hlavy, dysgeúzia, závraty, porucha pozornosti, hypoestézia, porucha pamätiMenej časté: Amnézia, letargia, somnolencia, afázia, tremor, kognitívna porucha, hypogeúzia, migréna, nekvalitný spánok, synkopa, neuropatia, psychomotorická hyperaktivita, parosmia, syndróm nepokojných nôh, pocit pálenia, dyzartria, abnormálna koordináciaZriedkavé: FormikáciaNeznáme: Záchvat, neuralgia |
| Trieda orgánovýchsystémov | Frekvencia: Nežiaduca reakcia |
| Poruchy oka | Časté: Rozmazané videnie, suché okoMenej časté: Bolesť oka, blefarospazmus, fotofóbia, fotopsia, diplopia, svrbenie okaZriedkavé: Zvýšená lakrimácia, glaukóm, krvácanie spojiviekNeznáme: Glaukóm s uzavretým uhlom, prechodná slepota, katarakta, mydriáza, makulárna degenerácia, uveitída |
| Poruchy ucha a labyrintu | Menej časté: Tinitus, vertigoZriedkavé: Hluchota, bolesť uchaNeznáme: Hypoakúzia, výpotok zo stredného ucha |
| Poruchy srdca asrdcovej činnosti | Časté: PalpitácieMenej časté: TachykardiaZriedkavé: Fibrilácia predsiení, arytmiaNeznáme: Srdcové zlyhávanie |
| Poruchy ciev | Menej časté: Návaly horúčavy, hypotenzia, hypertenziaZriedkavé: Hlboká žilová trombóza |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Menej časté: Kašeľ, epistaxa, dyspnoe, faryngolaryngálna bolesť, kongescia sínusov, kongescia nosa, zadná nádchaZriedkavé: Sucho v hrdle, rinoreaNeznáme: Nosové polypy, akútne respiračné zlyhávanie |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté: Sucho v ústach, zápchaČasté: Nauzea, hnačka, bolesť brucha, dyspepsiaMenej časté: Plynatosť, gastroezofágový reflux, vracanie, eruktácia Zriedkavé: Zápach z úst, bolesť ďasien, glositída, glosodýnia, hemoroidy, spomalené pohyby črievNeznáme: Dysfágia, nepríjemné pocity v ústach, napínanie na vracanie |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zriedkavé: Cholelitiáza, cholecystitída |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté: AlopéciaMenej časté: Pruritus, vyrážka, suchá koža, hyperhidróza, akné, abnormálny zápach kože, urtikária, erytém, abnormálna štruktúra vlasovZriedkavé: OnychokláziaNeznáme: Angioedém |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivovéhotkaniva | Menej časté: Svalové kŕče, bolesť v končatine, myalgia, artralgia, bolesť chrbta, svalová slabosť, svalové zášklbyZriedkavé: Svalové napätie |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Menej časté: Nefrolitiáza, polakizúria, oneskorený začiatok močenia, noktúriaZriedkavé: Abnormálny zápach močuNeznáme: Akútne poškodenie obličiek |
| Poruchyreprodukčnéhosystému a prsníkov | Menej časté: Erektilná dysfunkcia, menštruačné poruchy |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté: Únava, podráždenosť, smäd, pocit nervozityMenej časté: Asténia, abnormálny pocit, pocit chladu, periférny edém,bolesť na hrudníku, zvýšená energia, pocit teplaZriedkavé: Porucha chôdzeNeznáme: Pocit cudzieho telesa |
| Trieda orgánovýchsystémov | Frekvencia: Nežiaduca reakcia |
| Laboratórne afunkčné vyšetrenia | Menej časté: Zvýšená srdcová frekvencia, znížená hladina hydrogenuhličitanu v krvi, znížená hladina draslíka v krvi, abnormálny výsledok vyšetrenia funkcie pečene, znížený renálny klírens kreatinínu Zriedkavé: Zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená hladina glukózy v krvi Neznáme: Znížená hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina hormónustimulujúceho štítnu žľazu v krvi, zvýšená hladina triacylglycerolov v krvi,zvýšená hladina glykovaného hemoglobínu |
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu | Zriedkavé: Pád |
| Poruchy imunitného systému | Neznáma: Precitlivenosť |
*Nežiaduce reakcie neboli zahrnuté, ak bola hlásená iba 1 udalosť pri liečbe Qsivou. Nežiaduce reakcie boli tiež zahrnuté do tabuľky, ak incidencia pri liečbe Qsivou nebola vyššia ako pri podávaní placeba, ale boli zaznamenané > 3 hlásenia po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie klasifikované ako „neznáme“ boli hlásené až po uvedení lieku na trh.
Popis vybraných nežiaducich reakcií/nežiaducich udalostí:
Parestézia
V klinických štúdiách (1-ročná kohorta) sa výskyt nežiaducich reakcií parestézie zvýšil v závislosti od dávky pri liečbe Qsivou v porovnaní s placebom: 3,3 %, 11,8 % a 17,3 % oproti 1,2 % pre Qsivu 3,75/23 mg, 7,5/46 mg a 15/92 mg oproti placebu. Symptómy boli typicky charakterizované ako tŕpnutie v rukách a nohách. Neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce reakcie parestézie a symptómy boli miernej závažnosti u väčšiny pacientov (80 – 86 %). Symptómy parestézie pretrvávali približne
3 mesiace a spontánne ustúpili približne u 75 – 80 % pacientov s pokračujúcou liečbou.
Psychické poruchy
V klinických štúdiách (1-ročná kohorta) sa vyskytlo od dávky závislé zvýšené riziko nežiaducich udalostí naznačujúcich psychické poruchy počas liečby Qsivou (15,8 %, 14,5 % a 20,6 % pre Qsivu 3,75/23 mg, 7,5/46 mg a 15/92 mg, v uvedenom poradí) v porovnaní s placebom (10,3 %). Psychické poruchy boli väčšinou poruchy spánku, súvisiace s depresiou alebo úzkosťou. Väčšina (94 %)
nežiaducich reakcií bola miernej až strednej závažnosti. Neboli hlásené žiadne závažne udalosti.
Nežiaduce udalosti naznačujúce depresiu boli hlásené u 5,0 %, 3,8 % a 7,7 % pacientov liečených Qsivou 3,75/23 mg, 7,5/46 mg a 15/92 mg, v tomto poradí, v porovnaní s 3,4 % v skupine s placebom. Úzkosť a súvisiace udalosti boli hlásené u 4,6 %, 4,8 % a 7,9 % pacientov liečených Qsivou
3,75/23 mg, 7,5/46 mg a 15/92 mg oproti 2,6 % u placeba. Okrem toho bol hlásený jeden prípad
samovražedných myšlienok strednej závažnosti v skupine s Qsivou a skupine s placebom.
Kognitívne poruchy
V klinických štúdiách (1-ročná kohorta) sa výskyt nežiaducich udalostí naznačujúcich kognitívne
poruchy zvýšil v skupinách s Qsivou 3,75/23 mg, 7,5/46 mg a 15/92 mg (2,1 %, 5,0 % a 7,6 %,
v uvedenom poradí ) v porovnaní s placebom (1,5 %). Kognitívnymi poruchami boli väčšinou poruchy pozornosti a poruchy pamäti. Väčšina (97 %) udalostí kognitívnych porúch bola miernej až strednej
závažnosti. Neboli hlásené žiadne závažné udalosti.
Poruchy srdca
V klinických štúdiách (1-ročná kohorta) boli hlásené nežiaduce udalosti naznačujúce poruchy srdca s incidenciou 1,7 %, 3,8 % a 3,5 % oproti 1,8 % pre Qsivu 3,75/23 mg, 7,5/46 mg a 15/92 mg oproti placebu. Srdcové nežiaduce udalosti väčšinou súviseli so srdcovou arytmiou. Nežiaduce udalosti
naznačujúce srdcovú arytmiu (väčšinou palpitácie, zvýšená srdcová frekvencia, tachykardia) boli
hlásené u 1,3 %, 4,2 % a 4,7 % pacientov liečených Qsivou 3,75/23 mg, 7,5/46 mg a 15/92 mg
v porovnaní s 1,8 % v skupine s placebom. Závažné udalosti arytmie boli hlásené u 0,2 % pacientov
liečených Qsivou v porovnaní s 0,3 % v skupine s placebom. Všetky nežiaduce reakcie boli miernej
alebo strednej závažnosti.
Sérový kreatinín
Qsiva môže v dôsledku zníženej funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie, GFR) spôsobiť zvýšenie sérového kreatinínu. Účinky Qsivy 15/92 mg na GFR sa hodnotili v štúdii OB-404, 4-týždňovej štúdii u zdravých obéznych dospelých s nadváhou. Liečba Qsivou 15/92 mg bola spojená so znížením GFR meraným pomocou klírensu johexolu (iohexol clearance, iGFR);
-14,9 ml/min/1,73 m2 (15,8 %) oproti 1,08 ml/min/1,73 m2 (1,2 %) v skupine s placebom na konci liečby. Na konci štúdie (4 týždne po ukončení liečby) bola priemerná zmena v iGFR oproti východiskovej hodnote 3,8 ml/min/1,73 m2 (-4,0 %) pre Qsivu oproti 2,34 ml/min/1,73 m2 (2,6 %) pre placebo.
V štúdiách 3. fázy sa po 4 až 8 týždňoch liečby pozorovalo maximálne zvýšenie sérového kreatinínu o približne 15 %. V priemere kreatinín v sére následne postupne klesal, ale zostal zvýšený oproti východiskovým hodnotám kreatinínu. V tejto populácii sa priemerná odhadovaná GFR pomocou rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) znížila po 4 týždňoch liečby o podobné percento. V priemere sa e-GFR následne postupne zvyšovala, ale zostalo pod východiskovými hodnotami (-5,4 ml/min/1,73 m2). V 1-ročných kontrolovaných štúdiách s Qsivou bola incidencia zvýšenia sérového kreatinínu vyššia alebo rovná 0,3 mg/dl kedykoľvek počas liečby 7,2 % a 8,4 % oproti 2,0 % pre Qsivu 7,5/46 mg a 15/92 mg oproti placebu. Zvýšenie sérového kreatinínu o ≥ 50 % oproti východiskovej hodnote sa vyskytlo u 2,0 % a 2,8 % pre Qsivu 7,5/46 mg a 15/92 mg
v porovnaní s 0,6 % pre placebo. V priemere sérový kreatinín v priebehu času postupne klesal, ale zostal zvýšený oproti východiskovým hodnotám kreatinínu.
Vplyv chronickej liečby na funkciu obličiek nie je známy. Preto sa odporúča vyšetrenie sérového
kreatinínu pred začatím liečby a počas liečby Qsivou.
V klinických štúdiách (1-ročná kohorta) boli nežiaduce reakcie zníženého renálneho klírensu
kreatinínu, zvýšeného pomeru albumín/kreatinín v moči alebo zvýšeného kreatinínu v krvi hlásené u 0,1 % pacientov v liečebných skupinách s Qsivou. Zvýšený pomer albumín/kreatinín v moči bol hlásený u 1 pacienta s placebom (0,1 %).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V prípade významného predávkovania Qsivou je liečba prevažne symptomatická. Môže sa použiť liečba aktívnym uhlím.
Fentermín
Skúsenosti s akútnym predávkovaním schváleným fentermínom v monoterapii môžu zahŕňať prejavy ako nepokoj, tremor, hyperreflexia, rýchle dýchanie, zmätenosť, agresivita, halucinácie, panické stavy. Po centrálnej stimulácii zvyčajne nasleduje únava a depresia. Kardiovaskulárne účinky zahŕňajú arytmiu, hypertenziu alebo hypotenziu a kolaps obehovej sústavy. Gastrointestinálne symptómy
zahŕňajú nevoľnosť, vracanie, hnačku a kŕče v bruchu. Smrteľná otrava sa zvyčajne končí kŕčmi a
kómou.
Liečba akútnej intoxikácie fentermínom je prevažne symptomatická. Na zmiernenie nadmernej stimulácie CNS sa môže použiť barbiturát. Okyslenie moču zvyšuje vylučovanie fentermínu.
Intravenózny fentolamín sa odporúča pre možnú akútnu, závažnú hypertenziu, ak sa táto komplikácia vyskytne pri predávkovaní fentermínom.
Topiramát
Predávkovanie topiramátom viedlo k závažnej metabolickej acidóze. Ďalšie prejavy a symptómy zahŕňajú kŕče, ospalosť, poruchy reči, rozmazané videnie, diplopiu, poruchy myslenia, letargiu, abnormálnu koordináciu, stupor, hypotenziu, bolesť brucha, nepokoj, závraty a depresiu. Klinické následky neboli vo väčšine prípadov závažné, ale boli hlásené úmrtia po predávkovaní viacerými liekmi obsahujúcimi množstvá topiramátu v gramoch. Pacient, ktorý užil dávku medzi 96 a 110 g
topiramátu, bol prijatý do nemocnice s kómou trvajúcou 20 až 24 hodín, po ktorej nasledovalo úplné
zotavenie po 3 až 4 dňoch.
Preukázalo sa, že aktívne uhlie adsorbuje topiramát in vitro. Hemodialýza je účinným prostriedkom na
odstránenie topiramátu z tela.
Počas sledovania po uvedení lieku na trh bol hlásený jeden prípad predávkovania.
Farmakologické vlastnosti - Qsiva 15 mg/92 mg
Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti obezite s výnimkou dietetík, centrálne pôsobiace liečivá na
obezitu. ATC kód: A08AA51
Mechanizmus účinku
Qsiva je kombinácia liečiv fentermínu a topiramátu. Obidve liečivá potláčajú chuť do jedla, ale účinkujú rôznymi mechanizmami.
Fentermín patrí do skupiny liečiv, ktoré liečia obezitu predovšetkým prostredníctvom potlačenia chuti do jedla. Mechanizmus účinku fentermínu na chudnutie je anorektický účinok, ktorý sa docieli prostredníctvom uvoľňovania norepinefrínu v hypotalame. Klinické dávky fentermínu v Qsive
stimulujú uvoľňovanie norepinefrínu (NE) so zanedbateľnými účinkami na dopamín a bez centrálneho alebo periférneho účinku na sérotonín (5-HT).
Dostupné farmakologické dôkazy naznačujú, že úbytok telesnej hmotnosti vyvolaný topiramátom môže byť výsledkom zvýšenej sýtosti v dôsledku zníženej gastrointestinálnej motility, zvýšeného výdaja energie a zníženého kalorického príjmu.
Primárnym farmakologickým mechanizmom topiramátu je inhibícia enzýmu karboanhydrázy, o ktorej sa preukázalo, že sa podieľa na biosyntéze lipidov, diuréze a znižovaní krvného tlaku. Okrem toho sa ukázalo, že topiramát moduluje pečeňové gény vrátane génov, ktoré kódujú expresiu metabolických enzýmov a signálnych proteínov zapojených do metabolizmu lipidov.
Klinická účinnosť
Účinok Qsivy na úbytok telesnej hmotnosti po 1 roku liečby sa skúmal u obéznych pacientov (štúdia
EQUIP; OB-302) a u obéznych pacientov a pacientov s nadváhou s významnými komorbiditami (štúdia CONQUER; OB-303). Ďalšia štúdia 3. fázy u obéznych pacientov hodnotila bezpečnosť a účinnosť Qsivy počas 6 mesiacov liečby (OB-301). Všetky štúdie preukázali, že pacienti liečení Qsivou zaznamenali väčší úbytok telesnej hmotnosti ako pacienti liečení samotným fentermínom alebo topiramátom.
Údaje od 3 678 pacientov v populácii ITT (intention to treat, so zámerom liečiť) z jednotlivých 1-ročných štúdií ukázali, že liečba Qsivou v spojení s hypokalorickou diétou a zvýšenou fyzickou aktivitou viedla k priemernému (SD) úbytku telesnej hmotnosti za 1 rok o 5,1 %, 7,8 % a 9,8 – 10,9 % pre Qsivu 3,75 mg/23 mg, 7,5 mg/46 mg a 15 mg/92 mg, v uvedenom poradí, čo bolo v porovnaní s priemerným úbytkom telesnej hmotnosti 1,2 – 1,6 % pre placebo. Rozdiely v porovnaní s placebom
boli štatisticky významné pre všetky dávky Qsivy. Percento pacientov, ktorí dosiahli 5 %, 10 % alebo 15 % úbytok telesnej hmotnosti za 1 rok, bolo vyššie pre všetky úrovne dávok Qsivy v porovnaní s
placebom (tabuľka 3).
Tabuľka 3 Percento pacientov (populácia ITT), ktorí dosiahli 5 %, 10 % a 15 % úbytok telesnej hmotnosti za 1 rok
| Percentá úbytkutelesnej hmotnosti | Liečenáskupina | Počet pacientov, ktorí dosiahli percentuálny úbytok telesnejhmotnosti/počet pacientov vystavených účinku (%) [p-hodnota (Qsiva oproti placebu)] | |
| OB-302 | OB-303 | ||
| 5 % | Placebo | 86/498 (17,3) | 204/979 (20,8) |
| 3,75 mg/23 mg | 105/234 (44,9)* | - | |
| 7,5 mg/46 mg | - | 303/488 (62,1)* | |
| 15 mg/92 mg | 332/498 (66,7)* | 687/981 (70,0)* | |
| 10 % | Placebo | 37/498 (7,4) | 72/979 (7,4) |
| 3,75 mg/23 mg | 44/234 (18,8)* | - | |
| 7,5 mg/46 mg | - | 182/488 (37,3)* | |
| 15 mg/92 mg | 235/498 (47,2)* | 467/981 (47,6)* | |
| 15 % | Placebo | 17/498 (3,4) | 28/979 (2,9) |
| 3,75 mg/23 mg | 17/234 (7,3) | - | |
| 7,5 mg/46 mg | - | 94/488 (19,3)* | |
| 15 mg/92 mg | 161/498 (32,3)* | 283/981 (28,8)* | |
*p-hodnota (Qsiva oproti placebu): < 0,001
Účinky Qsivy na úbytok telesnej hmotnosti sa pozorovali v podskupinách podľa pohlavia, veku, rasy, východiskového BMI a diabetického stavu. Po 1 roku liečba Qsivou viedla k štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku oproti východiskovej hodnote. V štúdii CONQUER dávky 7,5 mg/46 mg a 15 mg/92 mg znížili systolický krvný tlak o 4,7 a 5,6 mmHg
v porovnaní so znížením o 2,4 mmHg dosiahnutým pri placebe. V 8-týždňovej štúdii 24-hodinového ambulantného monitorovania krvného tlaku (ABPM) bola zmena systolického krvného tlaku oproti východiskovej hodnote -3,3 mmHg pre Qsivu 15 mg/92 mg a -0,1 mmHg pre placebo a zmena diastolického krvného tlaku oproti východiskovej hodnote bola +0,8 mmHg pre Qsivu a -0,4 mmHg pre placebo. Triacylglyceroly a cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) sa v porovnaní s placebom v štúdiách 3. fázy významne zlepšili oproti východiskovej hodnote.
Hemoglobín A1c (HbA1c) a glukóza nalačno boli tiež konzistentne a významne znížené oproti východiskovým hodnotám v porovnaní s placebom v štúdiách 3. fázy. V štúdii CONQUER sa hladiny glukózy v sére nalačno tiež znížili oproti východiskovej hodnote u diabetických pacientov liečených dávkou 7,5 mg/46 mg a 15 mg/92 mg o 9,7 a 11,9 mg/dl v porovnaní so znížením o 5,6 mg/dl
s placebom.
Liečba Qsivou (15 mg/92 mg) počas 1 roka viedla k 58 % zníženiu ročného výskytu diabetu 2. typu
u obéznych pacientov v porovnaní s placebom. Medzi nediabetickými pacientmi hodnotenými v štúdii
CONQUER sa progresia do diabetu 2. typu vyskytla u 4,5 % pacientov liečených placebom, 3,1 % pacientov liečených dávkou 7,5 mg/46 mg Qsivy a 1,9 % pacientov liečených dávkou 15 mg/92 mg Qsivy.
Absorpcia
Biologická dostupnosť fentermínu (75 % až 85 %) a topiramátu (81 % až 95 %) je vysoká.
Po perorálnom podaní Qsivy sa maximálne plazmatické koncentrácie fentermínu a topiramátu vyskytli pri mediáne (rozsahu) Tmax 6 hodín (2 – 10) a 10 hodín (7 – 16) po dávke. Nezistil sa žiadny klinicky
významný vplyv jedla na biologickú dostupnosť fentermínu alebo topiramátu.
Distribúcia
Frakcia fentermínu (17,5 %) alebo topiramátu (13 – 17 %) reverzibilne viazaná na plazmatické proteíny je nízka. Bolo pozorované nízkokapacitné väzobné miesto pre topiramát v/na erytrocytoch, ktoré je saturovateľné pri plazmatických koncentráciách 4 μg/ml. Priemerný perorálny distribučný
objem (V/F) fentermínu a topiramátu po jednorazovej perorálnej dávke Qsivy 7,5 mg/46 mg bol 369 litrov a 76,4 litrov, v uvedenom poradí.
Biotransformácia
Topiramát a fentermín nie sú extenzívne metabolizované a primárne sa vylučujú v nezmenenej forme močom. U ľudí bolo identifikovaných šesť metabolitov topiramátu vytvorených hydroxyláciou, hydrolýzou a glukuronidáciou, pričom žiadny z nich netvorí viac ako 5 % podanej dávky. Štúdie in vitro ukázali, že primárny enzým zodpovedný za obmedzený metabolizmus fentermínu je CYP3A4. Topiramát je in vitro slabým induktorom CYP3A4 a slabým inhibítorom CYP2C19.
Eliminácia
Terminálny eliminačný polčas (t1/2) fentermínu a topiramátu bol 21 hodín a 49 hodín, v uvedenom poradí. Zdanlivý celkový klírens (CL/F) fentermínu a topiramátu z plazmy po perorálnom podaní bol 7,84 l/h a 1,35 l/h pre fentermín a topiramát, v uvedenom poradí. Približne 75 – 85 % a 70 % podanej dávky fentermínu alebo topiramátu sa vylúči v nezmenenej forme močom. V prípade fentermínu sa
3 – 4 % a < 5 % podanej dávky vylúčilo ľudským močom ako p-hydroxylované a N-oxidačné produkty.
Linearita/nelinearita
Po podaní jednorazovej a viacnásobnej dávky Qsivy sa plazmatické Cmax a AUC topiramátu a
fentermínu lineárne zvyšovali so zvyšujúcimi sa dávkami. Plazmatická Cmax a AUC fentermínu a topiramátu sa zvýšili približne 2,5 až 2,9-násobne a 3,7 až 5,2-násobne, v uvedenom poradí, po viacnásobných dávkach Qsivy.
Porucha funkcie obličiek
V porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek sa na základe populačnej farmakokinetickej analýzy pri všetkých úrovniach dávok predpokladalo zvýšenie plazmatickej AUCss expozície fentermínu o 150 %, 59 % a 24 % a plazmatickej AUCss topiramátu o 134 %, 59 % a 25 % u pacientov so závažnou, stredne závažnou a mierne závažnou poruchou funkcie obličiek v uvedenom poradí. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o farmakokinetike Qsivy u pacientov v terminálnom štádiu
ochorenia obličiek (pozri časť 4.2).
Simulácie Monte-Carlo sa uskutočnili s použitím finálnych populačných farmakokinetických modelov fentermínu a topiramátu na predpovedanie hladín expozície u obéznych pacientov s rôznym stupňom renálnych funkcií (pozri tabuľku 4).
Tabuľka 4 Priemerné koncentrácie fentermínu a topiramátu v rovnovážnom stave predpokladané pre pacientov s normálnou funkciou obličiek a s poruchou funkcie obličiek pri odporúčaných dávkach
| Frekvencia dávkovania | Úrovne dávky | Priemer (variačný koeficient)Priemerné koncentrácie (fentermín [ng/ml], topiramát [µg/ml]) | |||
| Normálna funkciaobličiek | Mierna porucha funkcie obličiek | Stredne závažná porucha funkcieobličiek | Závažná porucha funkcie obličiek | ||
| fentermín 3,75 mg | 24,2 | ||||
| Každý | (36,8 %) | ||||
| druhý deň | topiramát 23 mg | 0,843 | |||
| (27,2 %) | |||||
| fentermín 3,75 mg | 19,0 (35,4 %) | 23,6 | 30,3 (34,7 %) | 47,5 | |
| (33,8 %) | (37,2 %) | ||||
| Raz denne | topiramát 23 mg | 0,706(29,0 %) | 0,883(28,9 %) | 1,13 (28,5 %) | 1,66(27,6 %) |
| fentermín 7,5 mg | 38,0 (35,4 %) | 47,2 | |||
| (33,8 %) | |||||
| topiramát 46 mg | 1,41 (29,0 %) | 1,77(28,9 %) | ||
| fentermín 11,25 mg | 57,0 (35,4 %) | |||
| topiramát 69 mg | 2,12 (29,0 %) | |||
| fentermín 15 mg | 76,1 (35,4 %) | |||
| topiramát 92 mg | 2,83 (29,0 %) |
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou (Childovo-Pughovo skóre 5 – 6) alebo stredne závažnou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 7 – 9) bola expozícia fentermínu o 37 % a 60 % vyššia v porovnaní so zdravými zodpovedajúcimi kontrolnými pacientmi. Farmakokinetika topiramátu
nebola ovplyvnená u pacientov s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou pečene v porovnaní
so zdravými zodpovedajúcimi kontrolnými pacientmi. Neexistujú žiadne informácie
o farmakokinetike u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≥ 10) (pozri časť 4.2).
Staršie osoby
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nezdá, že by vek (18 – 70 rokov) mal akýkoľvek
klinicky významný vplyv na farmakokinetiku Qsivy.
Ďalšie osobitné populácie
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa vo všeobecnosti nezdalo, že BMI má klinicky
významný vplyv na farmakokinetiku Qsivy.
Farmaceutické informácie - Qsiva 15 mg/92 mg
Obsah kapsuly sacharóza kukuričný škrob hypromelóza
mikrokryštalická celulóza metylcelulóza etylcelulóza
povidón mastenec
Kapsula
Qsiva 3,75 mg/23 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním
želatína
oxid titaničitý (E 171) brilantná modrá FCF (E 133) erytrozín (E 127)
biele potlačové farbivo: oxid titaničitý (E 171), šelak, propylénglykol, simetikón
Qsiva 7,5 mg/46 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním
želatína
oxid titaničitý (E 171) brilantná modrá FCF (E 133) erytrozín (E 127)
tartrazín (E 102)
žltá FCF (E 110)
čierne potlačové farbivo: čierny oxid železitý (E 172), šelak, propylénglykol
biele potlačové farbivo: oxid titaničitý (E 171), šelak, propylénglykol, simetikón
Qsiva 11,25 mg/69 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním
želatína
oxid titaničitý (E 171) tartrazín (E 102)
žltá FCF (E 110)
čierne potlačové farbivo: čierny oxid železitý (E 172), šelak, propylénglykol
Qsiva 15 mg/92 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním
želatína
oxid titaničitý (E 171) tartrazín (E 102)
žltá FCF (E 110)
čierne potlačové farbivo: čierny oxid železitý (E 172), šelak, propylénglykol
Uchovávajte pri teplote prevyšujúcej 30 °C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred
vlhkosťou.
Qsiva tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním sú balené v HDPE fľaši so silikagélovým vysúšadlom, ktorá obsahuje štrnásť (14) alebo tridsať (30) tvrdých kapsúl s riadeným uvoľňovaním, uzavretej bielym polyetylénovým skrutkovacím detským bezpečnostným uzáverom.
Vysúšadlo neprehltnite.