Orladeyo 150 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Orladeyo 150 mg
Orladeyo je indikovaný na rutinnú prevenciu opakovaných záchvatov hereditárneho angioedému (hereditary angioedema, HAE) u dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku od 12 rokov
s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka pre dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s telesnou hmotnosťou
≥ 40 kg je 150 mg lieku Orladeyo (jedna kapsula) raz denne.
U pacientov s HAE s normálnym inhibítorom C1 esterázy (nC1-INH), u ktorých po 3 mesiacoch liečby nedošlo k dostatočnému zníženiu miery záchvatov, je potrebné zvážiť ukončenie liečby (pozri časti 4.4 a 5.1).
V prípade dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou < 40 kg je potrebné preštudovať si informácie v súhrne charakteristických vlastností lieku ku granulátu Orladeyo.
Vynechané dávky
V prípade vynechania dávky lieku Orladeyo má pacient užiť vynechanú dávku čo najskôr, pričom nesmie prekročiť jednu dávku za deň.
Orladeyo nie je určené na liečbu akútnych záchvatov HAE (pozri časť 4.4). Osobitné populácie
Populácia starších osôb
U pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
V prípade pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Užívaniu berotralstatu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je
vhodnejšie sa vyhnúť. Ak je liečba nevyhnutná, má sa zvážiť primerané monitorovanie (napr. EKG) (pozri časť 4.4).
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o užívaní berotralstatu u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu (end stage renal disease, ESRD) vyžadujúcich si hemodialýzu. Z preventívnych dôvodov je vhodnejšie sa vyhnúť užívaniu berotralstatu u pacientov s ESRD (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Má sa predchádzať užívaniu berotralstatu u pacientov s mierne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B alebo C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť berotralstatu u detí vo veku od 2 do menej ako 12 rokov boli stanovené pri dávkovaní podľa telesnej hmotnosti. Odporúčané dávky u detí vo veku od 2 do menej ako 12 rokov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku ku granulátu Orladeyo. Orladeyo 150 mg kapsuly nie sú určené na použitie u detí mladších ako 12 rokov.
Spôsob podávania
Perorálne použitie. Kapsulu možno užiť s jedlom kedykoľvek počas dňa (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Všeobecné
Berotralstat nie je určený na liečbu akútnych záchvatov HAE, v takomto prípade sa má začať individualizovaná liečba so schváleným záchranným liekom.
K dispozícii sú obmedzené klinické údaje o užívaní berotralstatu u pacientov s HAE s aktivitou nC1-INH.
Niektoré kategórie nC1-INH HAE nemusia reagovať na liečbu z dôvodu alternatívnych ciest, ktoré nezahŕňajú aktiváciu plazmatického kalikreínu. V tejto populácii sa odporúča vykonať genetické testovanie, ak je k dispozícii, podľa aktuálnych smerníc k HAE, a ak sa nepozoruje klinická odpoveď, ukončiť liečbu (pozri časti 4.2 a 5.1).
Predĺženie intervalu QT
Pri vyšších koncentráciách berotralstatu možno pozorovať zvýšené riziko predĺženia QT intervalu (pozri časť 5.1).
U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa môžu rozvinúť zvýšené sérové koncentrácie berotralstatu, ktoré súvisia s rizikom predĺženého intervalu QT. Má sa predchádzať užívaniu berotralstatu u týchto pacientov.
Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek môžu byť vystavení riziku predĺženia intervalu QT. Užívaniu berotralstatu u týchto pacientov je vhodnejšie sa vyhnúť. Ak je liečba nevyhnutná, má sa zvážiť primerané monitorovanie (napr. EKG).
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní berotralstatu u pacientov s nezávislými rizikovými faktormi predĺženia intervalu QT, ako sú poruchy rovnováhy elektrolytov, známe už existujúce predĺženie
intervalu QT (buď získané, alebo vrodené), pokročilý vek (pozri časť 4.2) alebo súbežné užívanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT. Užívaniu berotralstatu u týchto pacientov je vhodnejšie sa vyhnúť. Ak je liečba nevyhnutná, má sa zvážiť primerané monitorovanie (napr.
EKG).
Berotralstat je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie proti rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).
Účinky iných liekov na berotralstat
Inhibítory P-gp a BCRP
Cyklosporín, inhibítor P-gp a BCRP, znížil maximálnu koncentráciu (Cmax) jednej 150 mg dávky berotralstatu o 7 % a zvýšil plochu pod krivkou koncentrácie v čase (AUC) o 27 %. Neodporúča sa žiadna úprava dávky berotralstatu v prípade súbežného podávania inhibítorov P-gp a BCRP.
Induktory P-gp a BCRP
Berotralstat je substrátom P-gp a BCRP. Induktory P-gp a BCRP (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný) môžu znížiť plazmatickú koncentráciu berotralstatu, čo vedie k zníženej účinnosti berotralstatu. Užívanie induktorov P-gp s berotralstatom sa neodporúča.
Účinky berotralstatu na iné lieky
Substráty CYP3A4
Berotralstat je stredne silný inhibítor CYP3A4, ktorý zvyšuje Cmax a AUC perorálneho midazolamu o 45 % a 124 % v uvedenom poradí, a Cmax a AUC amlodipínu o 45 % a 77 % v uvedenom poradí. Súbežné podávanie môže zvýšiť koncentrácie iných liekov, ktoré sú substráty CYP3A4. Pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre súbežne podávané lieky, ktoré sú metabolizované
prevažne prostredníctvom CYP3A4, najmä liečiv s úzkym terapeutickým indexom (napr. cyklosporín, fentanyl). Je možné, že bude nutná úprava dávkovania týchto lieky (pozri časť 5.2).
Substráty CYP2D6
Berotralstat je stredne silný inhibítor CYP2D6, ktorý zvyšuje Cmax a AUC dexometrofánu o 196 % a 177 % v uvedenom poradí, a Cmax a AUC dezipramínu o 64 % a 87 % v uvedenom poradí. Súbežné podávanie môže zvýšiť expozíciu iných liekov, ktoré sú substráty CYP2D6. Pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre súbežne podávané lieky, ktoré sú metabolizované prevažne prostredníctvom CYP2D6, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom (napr. tioridazín, pimozid) alebo liekov, pre ktoré sa v informáciách o lieku odporúča terapeutické monitorovanie (napr. tricyklické antidepresíva). Je možné, že sa bude vyžadovať úprava dávkovania týchto liekov (pozri časť 5.2).
Substráty CYP2C9
Berotralstat je slabý inhibítor CYP2C9, ktorý zvyšuje Cmax a AUC tolbutamidu o 19 % a 73 %
v uvedenom poradí. Pri súbežnom užívaní liekov, ktoré sú metabolizované prevažne prostredníctvom CYP2C9 (napr. tolbutamid), sa úprava dávkovania neodporúča (pozri časť 5.2).
Vplyv berotralstatu na CYP2C9 konverziu dezogestrelu na etonogestrel (aktívny metabolit) bol zanedbateľný. Pri súbežnom užívaní dezogestrelu sa úprava dávkovania neodporúča.
Substráty CYP2C19
Berotralstat nie je inhibítor CYP2C19, pretože Cmax a AUC omeprazolu sa zvýšili iba o 21 % a 24 % v uvedenom poradí. Pri súbežnom užívaní liekov, ktoré sú metabolizované prevažne prostredníctvom CYP2C19 (napr. omeprazol), sa úprava dávkovania neodporúča (pozri časť 5.2).
Substráty P-gp
Berotralstat je slabý inhibítor P-gp, ktorý zvyšuje Cmax a AUC substrátu P-gp digoxínu o 58 % a 48 % v uvedenom poradí. Pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre súbežne podávané lieky, ktoré sú substráty P-gp, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom (napr. digoxín) alebo liekov, pre ktoré sa v informáciách o lieku odporúča terapeutické monitorovanie (napr. dabigatran-etexilát). Je možné, že sa bude vyžadovať úprava dávkovania týchto liekov (pozri časť 5.2).
Perorálne antikoncepčné prípravky
Berotralstat ako mierny inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť koncentráciu perorálnych antikoncepčných prípravkov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie berotralstatu
s dezogestrelom zvyšovalo AUC etonogestrelu (aktívny metabolit) o 58 %, pričom nemalo vplyv na Cmax. Vplyv berotralstatu na CYP2C9 konverziu dezogestrelu na etonogestrel bol zanedbateľný. Pri súbežnom užívaní dezogestrelu sa úprava dávkovania neodporúča.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby berotralstatom a aspoň 1 mesiac po podaní poslednej dávky používať účinnú antikoncepciu. Berotralstat sa neodporúča užívať u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití berotralstatu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Berotralstat sa neodporúča užívať počas gravidity.
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie berotralstatu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu berotralstatom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
V štúdiách vykonaných na zvieratách sa nepozoroval žiadny účinok berotralstatu na fertilitu (pozri časť 5.3).
Berotralstat nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie sú bolesť brucha (všetky miesta) (hlásená u 21 % pacientov), hnačka (hlásená u 15 % pacientov) a bolesť hlavy (hlásená u 13 % pacientov). Gastrointestinálne udalosti boli hlásené najmä v prvých 1–3 mesiacoch užívania berotralstatu (medián dňa nástupu bolesti brucha bol 66. deň a hnačky 45. deň) a odzneli bez podania lieku, zatiaľ čo liečba berotralstatom pokračovala.
Takmer všetky udalosti (99 %) bolesti brucha boli mierne alebo stredne závažné, pričom medián trvania bol 3,5 dňa (95 % interval spoľahlivosti (IS) 2–8 dní). Takmer všetky udalosti (98 %) hnačky boli mierne alebo stredne závažné, pričom medián trvania bol 3,2 dňa (95 % IS 2–8 dní).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť berotralstatu bola hodnotená v dlhodobých klinických štúdiách s pacientmi s HAE (tak v nekontrolovaných, otvorených, ako aj placebom kontrolovaných, zaslepených), na ktorých sa zúčastnilo 381 dospelých a dospievajúcich pacientov a 29 pediatrických pacientov vo veku od 3 do
< 12 rokov. Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií a zo sledovania po uvedení lieku na trh podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť
z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavya |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Bolesť bruchab, hnačkac |
| Časté | Vracanie, gastroezofagálny reflux, nadúvanie | |
| Neznáme | Nevoľnosť | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | Vyrážka |
| Poruchy pečene a žlčovýchciest | Časté | Zvýšená hodnota ALT, zvýšená hodnotaAST |
a Zahŕňa tieto udalosti: bolesť hlavy, sínusovú bolesť hlavy
b Zahŕňa tieto udalosti: bolesť brucha, abdominálny diskomfort, bolesť hornej časti brucha, bolesť spodnej časti brucha, epigastrický diskomfort, citlivosť brucha
c Zahŕňa tieto udalosti: hnačku, mäkkú stolicu, častú stolicu Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšené hodnoty transamináz
Zvýšené hodnoty v testoch funkcie pečene (liver function test, LFT), ktoré sa vo všeobecnosti zlepšili po prerušení alebo bez prerušenia užívania berotralstatu, sa pozorovali u niektorých pacientov, najmä u tých, ktorí prerušili androgénovú liečbu do 14 dní od začatia liečby berotralstatom. Má sa predchádzať náhlemu prerušeniu užívania androgénov tesne pred začatím užívania berotralstatu.
Pediatrická populácia
Dospievajúci vo veku od 12 do menej ako 18 rokov
Bezpečnosť berotralstatu bola hodnotená v klinických štúdiách v podskupine 28 dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg. Bezpečnostný profil bol podobný profilu, ktorý sa pozoroval u dospelých.
Deti vo veku od 3 do menej ako 12 rokov
Bezpečnosť berotralstatu bola hodnotená v klinickej štúdii u 29 pacientov vo veku od 3 do < 12 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 14,9 kg. Bezpečnostný profil bol podobný profilu, ktorý sa pozoroval u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Orladeyo 150 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, liečivá na dedičný angioedém, ATC kód: B06AC06
Mechanizmus účinku
Berotralstat je inhibítor plazmatického kalikreínu. Plazmatický kalikreín je serínová proteáza, ktorá štiepi vysokomolekulárny kininogén (high-molecular-weight-kininogen, HMWK), pričom sa uvoľňuje bradykinín, čo je silný vazodilatátor, ktorý zvyšuje vaskulárnu permeabilitu. U pacientov s HAE je
v dôsledku nedostatku alebo dysfunkcie C1-INH zhoršená normálna regulácia aktivity plazmatického kalikreínu, čo vedie k nekontrolovaným zvýšeniam aktivity plazmatického kalikreínu a k uvoľneniu bradykinínu, čo vedie k záchvatom HAE vo forme opuchu (angioedém).
Elektrofyziológia srdca
Pri Cmax berotralstatu v rovnovážnom stave pri odporúčanej dávke 150 mg raz denne u dospelých sa priemerný korigovaný interval QT zvýšil o 3,4 ms (90 % horná hranica IS 6,8 ms), čo je menej ako prahová hodnota 10 ms vzbudzujúca obavy. Pri supraterapeutickej dávke 450 mg raz denne boli expozície v rovnovážnom stave 4-násobne vyššie ako pri odporúčanej dávke 150 mg u dospelých
a korigovaný interval QT sa zvýšil priemerne o 21,9 ms. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť berotralstatu bola skúmaná v multicentrickej, randomizovanej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami NCT03485911.
Štúdia NCT03485911
Táto štúdia zahŕňala 120 pacientov (114 dospelých a 6 detí vo veku od 12 rokov) s typom I alebo II HAE, ktorí mali aspoň dva záchvaty potvrdené skúšajúcim počas prvých 8 týždňov úvodného (tzv. run-in) obdobia štúdie a užili aspoň jednu dávku skúšanej liečby. Deväť pacientov bolo vo veku
≥ 65 rokov. Pacienti boli randomizovaní do 1 z 3 paralelných liečebných skupín, statifikovaní podľa východiskovej miery záchvatov v pomere 1 : 1 : 1 (berotralstat 110 mg, berotralstat 150 mg alebo placebo podávané perorálne s jedlom raz denne) počas 24-týždňového liečebného obdobia.
Celkovo 81 pacientov dostalo najmenej jednu dávku berotralstatu počas 24-týždňového liečebného obdobia. Zo všetkých pacientov bolo 66 % žien a 93 % belochov s priemerným vekom 41,6 rokov. Anamnéza záchvatov laryngálneho angioedému bola hlásená pri 74 % pacientov a 75 % hlásilo predchádzajúcu dlhodobú profylaxiu. Medián miery záchvatov počas prospektívneho úvodného (tzv. run-in) obdobia štúdie (východisková miera záchvatov) bol 2,9 záchvatu za mesiac. 70 % zo zúčastnených pacientov malo východiskovú mieru záchvatov ≥ 2 záchvaty za mesiac.
Pacienti prerušili užívanie iných profylaktických liekov na HAE pred zapojením sa do štúdie, všetci pacienti však mohli užívať záchranné lieky na liečbu náhlych záchvatov HAE. U pacientov liečených berotralstatom bolo 51,4 % náhlych záchvatov liečených pomocou C1-INH (pozri časť 4.4). Súbežné užívanie C1-INH a berotralstatu neviedlo k žiadnym identifikovateľným nežiaducim reakciám.
Užívanie berotralstatu v dávke 150 mg viedlo k štatisticky a klinicky významnému zníženiu miery záchvatov HAE v porovnaní s placebom počas 24 týždňov v primárnom ukazovateli v populácii so zámerom liečiť (ITT), ako je uvedené v tabuľke 2. Percentuálne zníženie miery záchvatov HAE bolo výraznejšie pri berotralstate v dávke 150 mg v porovnaní s placebom bez ohľadu na mieru záchvatov počas úvodného (tzv. run-in) obdobia štúdie.
Tabuľka 2: Zníženie miery záchvatov HAE v populácii ITT liečenej berotralstatom v dávke 150 mg
| Výsledok | Berotralstat 150 mg(n = 40) | Placebo (n = 40a) | ||
| Miera za 28 dní | Percentuálne zníženie oproti placebu(95 % IS) | Hodnota p | Miera za 28 dní | |
| Miera záchvatov HAE | 1,31 | 44,2 % (23,0; 59,5) | < 0,001 | 2,35 |
a Jeden pacient v analýze ITT bol randomizovaný do skupiny s placebom, ale nebol liečený. Zníženie miery záchvatov sa zachovalo počas 24 týždňov, ako je uvedené v grafe 1.
berotralstat 150 mg placebo
Stredná hodnota (+/-SEM) miery záchvatov potvrdená
skúšajúcim (záchvaty/mesiac)
Graf 1: Miera záchvatov HAE za mesiac počas 24 týždňov liečby berotralstatom v dávke 150 mg (n = 40) alebo placebom (n = 40)
| Východiskováhodnota | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| Mesiac | ||||||||
| berotralstat 150 mg | N = | 40 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 |
| placebo | N = | 39 | 39 | 38 | 37 | 36 | 34 | 34 |
SEM (standard error of the mean): štandardná chyba priemeru
Z pacientov užívajúcich 150 mg berotralstatu malo 58 % zníženie miery záchvatov HAE o ≥ 50 % v porovnaní s východiskovým údajom oproti 25 % pacientov užívajúcich placebom.
Berotralstat v dávke 150 mg znížil mieru záchvatov HAE, ktoré si vyžadujú liečbu akútnych záchvatov so štandardnou starostlivosťou, o 49,2 % (95 % IS: 25,5 %, 65,4 %) v porovnaní s placebom (miera za 28 dní: 1,04 vs. 2,05).
Kvalita života súvisiaca so zdravím
Pacienti užívajúci berotralstat 150 mg dosiahli celkové zlepšenie skóre v dotazníku kvality života s angioedémom (AE-QoL), ako aj zlepšenie v skóre jednotlivých domén (funkčná, únava/nálada,
strach/zahanbenie a výživa) v porovnaní so skupinou s placebom, ako je uvedené v tabuľke 3. Zníženie o 6 bodov sa považuje za klinicky významné zlepšenie. Najvýraznejšie zlepšenie sa pozorovalo vo funkčnom skóre.
Tabuľka 3: Zmena v skóre AE-QoL* – berotralstat v porovnaní s placebom v 24. týždni
| Priemerná zmena (SE) metódou LS od východiskovej hodnoty v 24. týždni | Priemerný rozdiel metódou LS oproti placebu (95 % IS) | ||
| Berotralstat 150 mg | Placebo | ||
| Celkové skóre AE-QoL | –14,6 (2,6) | –9,7 (2,6) | –4,90(–12,23; 2,43) |
| Funkčné skóre | –19,5 (3,4) | –10,4 (3,4) | –9,10(–18,58; 0,38) |
| Skóre únavy/nálady | –11,3 (3,2) | –9,2 (3,3) | –2,16(–11,35, 7,03) |
| Skóre strachu/zahanbenia | –15,4 (3,2) | –10,5 (3,3) | –4,96(–14,05, 4,13) |
| Výživové skóre | –8,8 (3,0) | –6,1 (3,1) | –2,68(–11,27; 5,92) |
AE-QoL = dotazník kvality života s angioedémom; IS = interval spoľahlivosti; LS = najmenšie štvorce; SE = smerodajná odchýlka
* Nižšie skóre naznačujú zlepšenú kvalitu života (nižšiu mieru zhoršenia) Populácia s normálnym C1-INH HAE
Analýza observačných klinických údajov sa vykonala u 311 dospelých pacientov s nC1-INH HAE, ktorí boli liečení berotralstatom maximálne 18 mesiacov. Typ HAE sa stanovil na základe hladín C1-INH, funkcie C1-INH a hladín C4 bez genetického testovania. Táto observačná štúdia naznačuje podobnú tendenciu účinnosti u pacientov s nC1-INH HAE.
Pediatrická populácia
Dospievajúci vo veku od 12 do menej ako 18 rokov (štúdia NCT03485911, štúdia NCT03472040)
V oboch štúdiách bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť berotralstatu u 28 dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov. Bezpečnostný profil a miera záchvatov v štúdii boli podobné ako
v prípade dospelých pacientov.
Deti vo veku od 2 do menej ako 12 rokov
Bezpečnosť a účinnosť berotralstatu sa hodnotili v multicentrickej, nezaslepenej, sekvenčnej klinickej štúdii s jediným ramenom, ktorá hodnotila 29 pediatrických pacientov vo veku od 3 do < 12 rokov s HAE, ktorí užívali granulát Orladeyo jedenkrát denne s jedlom (štúdia NCT05453968). Medián miery záchvatov hlásených vo východiskovom stave (obdobie štandardnej starostlivosti) bol 0,96 záchvatov za mesiac (rozmedzie: 0 až 5 záchvatov za mesiac). Aby sa dosiahli expozície lieku podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov liečených dávkou 150 mg, pacienti boli zaradení do jednej zo 4 skupín podľa dávky na základe telesnej hmotnosti vo východiskovom stave: ≥ 40 kg
(n = 7), 32 až < 40 kg (n = 9), 24 až < 32 kg (n = 9) a 12 až < 24 kg (n = 4).
12 týždňov liečby berotralstatom dokončilo všetkých 29 pacientov, pričom 27 pacientov dokončilo 48 týždňov liečby.
Zníženie oproti východiskovému stavu v mesačnej strednej hodnote miery záchvatov sa udržalo počas 48 týždňov (graf 2).
Graf 2: Upravená stredná hodnota miery záchvatov HAE za mesiaca počas 48 týždňov liečby dávkami berotralstatu podľa telesnej hmotnosti
a Upravená stredná hodnota miery záchvatov HAE za mesiac nebola primárnym ukazovateľom klinickej štúdie.
Bezpečnosť a účinnosť berotralstatu u pediatrických pacientov do 2 rokov neboli stanovené.
Absorpcia
Po perorálnom podaní berotralstatu v dávke 150 mg raz denne je Cmax a AUC v dávkovacom intervale (AUCtau) 158 ng/ml (rozsah: 110 až 234 ng/ml) a 2 770 ng*h/ml v uvedenom poradí (rozsah: 1 880 až 3 790 ng*h/ml). Farmakokinetika berotralstatu u pacientov s HAE je podobná ako u zdravých ľudí.
Expozícia berotralstatu (Cmax a AUC) sa zvyšuje viac než úmerne s dávkou a rovnovážnom stav sa dosiahne do 6 až 12 dní.
Vplyv jedla
Po podaní berotralstatu s jedlom s vysokým obsahom tuku neboli pozorované žiadne rozdiely v Cmax a AUC. Hodnota mediánu tmax sa však oneskorila o 3 hodiny, a to z 2 hodín (nalačno) na 5 hodín
(s jedlom, rozsah: 1 až 8 hodín). Berotralstat sa má podávať s jedlom, aby sa minimalizovali gastrointestinálne nežiaduce reakcie.
Distribúcia
Väzba na plazmatické proteíny je približne 99 %. Po podaní jednorazovej 300 mg dávky rádioaktívne označeného berotralstatu bol pomer v krvi a plazme približne 0,92. V ustálenom stave bol pre berotralstat 150 mg podávaný raz denne geometrický priemer (%CV) Vd/F 3123 l (40 %).
Biotransformácia
Berotralstat je metabolizovaný prostredníctvom CYP2D6 a CYP3A4 s pomalým obratom in vitro. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 300 mg rádioaktívne značeného berotralstatu predstavoval berotralstat 34 % celkovej rádioaktivity plazmy, pričom išlo o 8 metabolitov a každý predstavoval od 1,8 do 7,8 % celkovej rádioaktivity. Štruktúry 5 z 8 metabolitov sú známe. Nie je známe, či je niektorý metabolit farmakologicky aktívny.
Berotralstat v dávke 150 mg podávaný raz denne je stredne silný inhibítor CYP2D6 a CYP3A4 a slabý inhibítor CYP2C9. Berotralstat nie je inhibítor CYP2C19.
Berotralstat je pri dvojnásobne odporúčanej dávke slabým inhibítorom P-gp, a nie je inhibítorom BCRP.
Eliminácia
Po podaní jednorazovej dávky 150 mg bol medián polčasu berotralstatu približne 93 hodín (rozsah: 39 až 152 hodín).
Po podaní jednorazovej perorálnej 300 mg dávky rádioaktívne označeného berotralstatu sa približne 9 % vylúčilo močom (3,4 % v nezmenenej podobe; rozsah 1,8 až 4,7 %) a 79 % sa vylúčilo stolicou. Dodatočné analýzy ukázali, že približne 50 % frakcie získanej zo stolice predstavoval berotralstat v nezmenenej podobe.
Osobitné populácie
Analýzy farmakokinetiky v populácii preukázali, že vek, pohlavie a rasa nemali významný vplyv na farmakokinetiku berotralstatu. Telesná hmotnosť sa identifikovala ako premenná opisujúca variabilitu klírensu a distribučného objemu, vedúca k vyššej expozícii (AUC a Cmax) u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou. Tento rozdiel sa však nepovažuje za klinicky relevantný a neodporúča sa úprava dávkovania pre žiadnu z týchto demografických charakteristík.
Pediatrická populácia
Na základe analýz farmakokinetiky v populácii, ktorá zahŕňala pediatrických pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg, bola expozícia v rovnovážnom stave po perorálnom podaní berotralstatu v dávke 150 mg raz denne mierne vyššia (vyššia o 29 %) než expozícia u dospelých s odhadovaným geometrickým priemerom (CV %) AUCtau 2 515
(38,6) ng*h/ml. Tento rozdiel sa však nepovažuje za klinicky relevantný a u pediatrických pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov s telesnou hmotnosťou od 40 kg sa neodporúča úprava dávkovania.
Expozícia berotralstatu u pediatrických pacientov vo veku od 2 do < 12 rokov je uvedená v súhrne charakteristických vlastností lieku ku granulátu Orladeyo. Kapsuly Orladeyo 150 mg nie sú určené na použitie u detí vo veku < 12 rokov.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika jednorazovej 200 mg perorálnej dávky berotralstatu sa skúmala u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadované GFR nižšie než 30 ml/min). Pri porovnaní súbežnej kohorty s normálnou funkciou obličiek (GFR vyššie než 90 ml/min) sa Cmax zvýšila o 39 %, zatiaľ čo v AUC nebol zistený žiadny rozdiel. V prípade pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek môžu byť vystavení riziku predĺženia intervalu QT. Užívaniu berotralstatu u týchto pacientov je vhodnejšie sa vyhnúť.
Nevykonala sa štúdia o farmakokinetike berotralstatu u pacientov so zlyhaním obličiek, ktorí potrebujú hemodialýzu. Vzhľadom na to, že sa berotralstat vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny, nie je pravdepodobné, že by sa hemodialýzou odstránil.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika jednorazovej 150 mg perorálnej dávky berotralstatu sa skúmala u dospelých pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A, B alebo C podľa Childa-Pugha). Farmakokinetika berotralstatu sa nezmenila u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. U pacientov so stredne závažným zhoršením funkcie pečene sa Cmax zvýšila o 77 %, zatiaľ čo AUC0-inf sa zvýšila o 78 %. U pacientov so závažným zhoršením funkcie pečene sa Cmax zvýšila o 27 %, zatiaľ čo AUC0-inf sa znížila o 6 %. Odhadované zvýšenie priemerného intervalu QTcF u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene bolo do 8,8 ms (2-stranná 90 % UB 13,1 ms). Má sa predchádzať
užívaniu berotralstatu u pacientov s mierne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B alebo C podľa Childa-Pugha).
Starší pacienti
Berotralstat sa neskúmal u pacientov starších ako 75 rokov, neočakáva sa však, že vek má vplyv na expozíciu berotralstatu.
Farmaceutické informácie - Orladeyo 150 mg
Náplň kapsuly
krospovidón (typ A) stearát horečnatý
koloidný bezvodý oxid kremičitý predželatinovaný škrob
Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E 171) indigotín (E 132)
čierny oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172)
Tlačiarenská farba
čierny oxid železitý (E 172) hydroxid draselný
šelak
propylénglykol (E 1520)
Hliníkové blistre PCTFE/PVC v škatuli so 7 kapsulami v jednom blistri. Veľkosť balenia: 28 alebo 98 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.