Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom gliobastóme, alebo ako monoterapii u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče boli veľmi často hlásené u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom, ktorí sa liečili monoterapiou a vyrážka bola veľmi často hlásená u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom, ktorí sa liečili TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytujú počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového systému	TMZ + súbežná RT n = 288*	monoterapia TMZ n = 224
Infekcie a nákazy
Časté:	infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza	infekcia, orálna kandidóza
Menej časté:		herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia	febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté:	febrilná neutropénia, anémia	lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté:	Cushingoidný stav	Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	anorexia	anorexia
Časté	hyperglykémia, pokles hmotnosti	pokles hmotnosti
Menej časté:	hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti	hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
Psychické poruchy
Časté:	úzkosť, emočná labilita, insomnia	úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté:	agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie	halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	bolesť hlavy	kŕče, bolesť hlavy
Časté:	kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras	hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté:	status epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia	hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	rozmazané videnie	výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté:	hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka	znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	porucha sluchu	porucha sluchu, tinitus
Menej časté:	otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť sluchu, bolesť ucha	hluchota, vertigo, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	palpitácie
Poruchy ciev
Časté:	krvácanie, edém, edém nohy	krvácanie, hlboká žilová trombóza, edém nohy
Menej časté:	mozgové krvácanie, hypertenzia	pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	dyspnoe, kašeľ	dyspnoe, kašeľ
Menej časté:	pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia	pneumónia, sínusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	zápcha, nevoľnosť, vracanie	zápcha, nevoľnosť, vracanie
Časté:	stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia	stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté:		abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	kožná vyrážka, alopécia	kožná vyrážka, alopécia
Časté:	dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus	suchá koža, pruritus
Menej časté:	exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia	erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	svalová slabosť, artralgia	svalová slabosť, artralgia, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté:	myopatia, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, myalgia	myopatia, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	zvýšené močenie, inkontinencia moču	inkontinencia moču
Menej časté		dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	impotencia	krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	únava	únava
Časté:	alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti	alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté:	asténia, sčervenenie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd	asténie, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, porucha zubov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	zvýšenie ALT	zvýšenie ALT
Menej časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo pogredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nevoľnosť (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nevoľnosti a vracania bola 4 %.

Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TEMOSTADu na trh sú zhrnuté v Tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Infekcie a nákazy
Zriedkavé	oportúnne infekcie vrátane PCP
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté:	pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	anorexia
Ćasté:	pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	bolesť hlavy
Časté:	somnolencia, závrat, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	vracanie, nevoľnosť, zápcha
Časté:	hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Veľmi zriedkavé:	multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	únava
Časté:	horúčka, asténia, zimnica, malátnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé:	alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia

4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh*

Infekcie a nákazy*
Menej časté	cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom hepatitídy B†
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé:	dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé:	myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy endokrinného systému*
Menej časté:	diabetes insipidus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé:	intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté:	zvýšenia hladiny enzýmov pečene
Neznáme:	hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé:	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm

† Vrátane prípadov so smrteľným koncom

* Frekvencie odhadnuté na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.