EXBLIFEP 2 g/0,5 g Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - EXBLIFEP 2 g/0,5 g
EXBLIFEP je indikovaný na liečbu nasledujúcich infekcií u dospelých (pozri časti 4.4 a 5.1):
-
Komplikované infekcie močových ciest (complicated urinary tract infections, cUTI), vrátane pyelonefritídy
-
Nozokomiálna pneumónia (hospital-acquired pneumonia, HAP), vrátane ventilátorovej pneumónie (ventilator associated pneumonia, VAP)
Liečba pacientov s bakteriémiou, ktorá sa vyskytuje v súvislosti s niektorou z vyššie uvedených infekcií alebo je podozrenie, že s niektorou z nich súvisí.
Majú sa zohľadniť oficiálne pokyny týkajúce sa správneho používania antibakteriálnych látok.
Dávkovanie
Pri komplikovaných infekciách močových ciest (cUTI), vrátane pyelonefritídy, je odporúčaná dávka pre pacientov s normálnou funkciou obličiek 2 g/0,5 g cefepímu/enmetazobaktámu každých 8 hodín podávaná formou intravenóznej infúzie počas 2 hodín.
U pacientov so zvýšeným renálnym klírensom (eGFR > 150 ml/min) sa odporúča predĺžiť infúziu na 4 hodiny (pozri časť 5.2).
Pri nozokomiálnej pneumónii (HAP), vrátane ventilátorovej pneumónie (VAP), je odporúčaná dávka pre pacientov s normálnou funkciou obličiek 2 g/0,5 g cefepímu/enmetazobaktámu každých 8 hodín podávaná vo forme intravenóznej infúzie počas 4 hodín.
Zvyčajná dĺžka liečby je 7 až 10 dní. Všeobecne platí, že sa liečba nemá podávať kratšie ako 7 dní a dlhšie ako 14 dní. U pacientov s bakteriémiou môže byť potrebná liečba až 14 dní.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky len na základe veku (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Úprava dávky sa odporúča u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí majú absolútnu odhadovanú glomerulárnu filtráciu (eGFR) nižšiu ako 60 ml/min (pozri časť 5.2). Odporúčaná dávka u pacientov
s rôznym stupňom funkcie obličiek je uvedená v tabuľke č. 1.
Pacienti, ktorí dostávajú kontinuálnu renálnu substitučnú liečbu (continuous renal replacement therapy, CRRT), potrebujú vyššiu dávku ako pacienti na hemodialýze. U pacientov, ktorí dostávajú kontinuálnu renálnu substitučnú liečbu, sa má dávka upraviť podľa klírensu CRRT (CLCRRT v ml/min).
U pacientov s meniacou sa funkciou obličiek je potrebné aspoň denne monitorovať sérové koncentrácie kreatinínu a eGFR a podľa toho upraviť dávku lieku EXBLIFEP.
U pacientov s nozokomiálnou pneumóniou (HAP), vrátane ventilátorovej pneumónie (VAP), má byť čas infúzie 4 hodiny bez ohľadu na stav poruchy funkcie obličiek.
Tabuľka č. 1: Odporúčaná dávka lieku EXBLIFEP u pacientov s poruchou funkcie obličiek
| Absolútna eGFR (ml/min) | Odporúčaný dávkovací režim preEXBLIFEP(cefepím a enmetazobaktám) | Dávkovacíinterval |
| Mierne (60 – < 90) | cefepím 2 g a enmetazobaktám 0,5 g | Každých 8 hodín |
| Stredne závažné (30 – < 60) | cefepím 1 g a enmetazobaktám 0,25 g | Každých 8 hodín |
| Závažné (15 – < 30) | cefepím 1 g a enmetazobaktám 0,25 g | Každých 12 hodín |
| Konečné štádium ochorenia obličiek (< 15) | cefepím 1 g a enmetazobaktám 0,25 g | Každých 24 hodín |
| Pacienti vyžadujúci hemodialýzu | cefepím 1 g a enmetazobaktám 0,25 g nasycovacia dávka v prvý deň liečby a potom cefepím 0,5 g a enmetazobaktám 0,125 g (každých 24 hodín, ale po hemodialyzačnomsedení v dňoch hemodialýzy) | Každých 24 hodín |
| Pacienti podstupujúci kontinuálnuambulantnú peritoneálnu dialýzu (CAPD) | cefepím 2 g a enmetazobaktám 0,5 g | Každých 48 hodín |
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
EXBLIFEP sa podáva prostredníctvom intravenóznej infúzie.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
-
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Precitlivenosť na akúkoľvek cefalosporínovú antibakteriálnu látku.
-
Závažná precitlivenosť (napr. anafylaktická reakcia, závažná kožná reakcia) na akýkoľvek iný typ betalaktámovej antibakteriálnej látky (napr. penicilíny, karbapenémy alebo monobaktámy).
Reakcie z precitlivenosti
Pri cefepíme a cefepíme-enmetazobaktáme boli hlásené závažné a príležitostne fatálne reakcie z precitlivenosti (pozri časti 4.3 a 4.8).
Pacienti, ktorí majú v anamnéze precitlivenosť na iné betalaktámové antibiotiká, môžu byť precitlivení aj na cefepím-enmetazobaktám. Pred začatím liečby sa má starostlivo zistiť, či pacient nemal v minulosti reakcie z precitlivenosti na betalaktámové antibiotiká (pozri časť 4.3).
Cefepím-enmetazobaktám sa má podávať opatrne pacientom s astmou alebo alergickou diatézou v anamnéze.
Pacient musí byť počas prvého podania starostlivo sledovaný. Ak sa vyskytne alergická reakcia, liečba sa musí okamžite prerušiť a musia sa začať primerané núdzové opatrenia.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí majú absolútnu eGFR nižšiu ako 60 ml/min, sa má dávka upraviť (pozri časť 4.2).
V prípade cefepímu/enmetazobaktámu bola hlásená reverzibilná encefalopatia (poruchy vedomia vrátane zmätenosti, halucinácií, stuporu a kómy), myoklonus, záchvaty (vrátane nekonvulzívneho status epilepticus) a/alebo zlyhanie obličiek, ak sa dávka neznížila u pacientov s poruchou funkcie obličiek. V niektorých prípadoch bola u pacientov s poruchou funkcie obličiek napriek úprave dávky hlásená neurotoxicita.
Ak sa súčasne s cefepímom-enmetazobaktámom podávajú lieky s nefrotoxickým potenciálom, ako sú aminoglykozidy a silné diuretiká, je potrebné starostlivo monitorovať funkciu obličiek.
Hnačka súvisiaca s Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD)
CDAD bola hlásená pri cefepíme-enmetazobaktáme a môže mať rôznu závažnosť od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu. CDAD sa musí zvážiť u pacientov, u ktorých sa počas podávania cefepímu- enmetazobaktámu alebo po ňom vyskytne hnačka. Má sa zvážiť prerušenie liečby cefepímom- enmetazobaktámom a použitie podporných opatrení spolu s podávaním špecifickej liečby C. difficile. Lieky na tlmenie peristaltiky sa nemajú podávať.
Necitlivé organizmy
Použitie cefepímu-enmetazobaktámu môže viesť k premnoženiu necitlivých organizmov, čo si môže vyžadovať prerušenie liečby alebo iné vhodné opatrenia.
Starší pacienti
Nie je potrebná žiadna úprava dávky podľa veku. Keďže u starších pacientov je pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek vyššia, je potrebné dbať na výber dávky a monitorovať funkciu obličiek.
Obmedzenia klinických údajov
Nozokomiálna pneumónia, vrátane ventilátorovej pneumónie
Použitie cefepímu-enmetazobaktámu na liečbu pacientov s nozokomiálnou pneumóniou, vrátane ventilátorovej pneumónie, je založené na skúsenostiach so samotným cefepímom a farmakokineticko- farmakodynamických analýzach cefepímu-enmetazobaktámu.
Obmedzenia spektra antibakteriálnej aktivity
Cefepím má malú alebo žiadnu aktivitu proti väčšine grampozitívnych a anaeróbnych organizmov (pozri časti 4.2 a 5.1). Ďalšie antibakteriálne látky sa majú použiť, ak je známe alebo ak existuje podozrenie, že tieto patogény prispievajú k infekčnému procesu.
Inhibičné spektrum enmetazobaktámu zahŕňa β-laktamázy s rozšíreným spektrom triedy A (extended spectrum β-lactamases, ESBL). Enmetazobaktám spoľahlivo neinhibuje baktériu Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) produkujúcu karbapenemázu triedy A a neinhibuje betalaktamázy triedy B, triedy C alebo triedy D. Cefepím je všeobecne stabilný voči hydrolýze enzýmami triedy C AmpC a triedy D OXA-48 (pozri časť 5.1).
Interferencia so sérologickým testovaním
Počas liečby cefepímom-enmetazobaktámom môže vzniknúť pozitívny priamy alebo nepriamy Coombsov test bez dôkazu hemolýzy, ako sa to pozorovalo pri cefepíme.
Cefalosporínové antibiotiká môžu spôsobiť falošne pozitívnu reakciu na glukózu v moči pri testoch redukcie medi (Benediktov alebo Fehlingov roztok alebo tablety Clinitest), ale nie pri enzýmových testoch (glukózooxidáza) na glykozúriu. Preto sa odporúča používať glukózové testy založené na enzymatických reakciách glukózooxidázy.
Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania interakcie s enmetazobaktámom. Na základe skúšaní in vitro a vzhľadom na spôsoby eliminácie je však farmakokinetický interakčný potenciál enmetazobaktámu nízky.
Súbežná liečba bakteriostatickými antibiotikami môže interferovať s účinkom betalaktámových antibiotík. Cefalosporínové antibiotiká môžu potencovať účinok kumarínových antikoagulancií, ako sa to pozorovalo pri cefepíme.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití cefepímu-enmetazobaktámu u tehotných žien.
Štúdie na zvieratách poukazujú na reprodukčnú toxicitu pri príslušnej klinickej expozícii enmetazobaktámu, ale bez prejavov teratogenity (pozri časť 5.3). Enmetazobaktám sa má počas gravidity používať len v jasne indikovaných prípadoch a len vtedy, ak prínos pre matku preváži riziko pre dieťa.
Dojčenie
Fyzikálno-chemické údaje naznačujú vylučovanie cefepímu-enmetazobaktámu do ľudského mlieka a preukázalo sa vylučovanie cefepímu-enmetazobaktámu do mlieka potkanov. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu cefepímom-enmetazobaktámom s ohľadom na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu, sa má urobiť.
Fertilita
Účinky cefepímu a enmetazobaktámu na fertilitu u ľudí neboli skúmané. U samcov a samíc potkanov liečených cefepímom alebo enmetazobaktámom sa nepozorovala žiadna porucha fertility (pozri časť 5.3).
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v skúšaní fázy 3, boli zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) (4,8 %), zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) (3,5 %), hnačka (2,9 %) a flebitída v mieste infúzie (1,9 %). Závažná nežiaduca reakcia kolitída vyvolaná Clostridioides difficile sa vyskytla u 0,2 % (1/516).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené pri samotnom cefepíme počas klinických skúšaní alebo sledovania po uvedení lieku na trh a/alebo identifikované počas skúšaní fázy 2 a/alebo fázy 3
s cefepímom-enmetazobaktámom.
Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov, frekvencie a preferovaného termínu s použitím terminológie MedDRA. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka č. 2. Frekvencia nežiaducich reakcií podľa tried orgánových systémov
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Preferovaný termín podľa databázyMedDRA |
| Infekcie a nákazy | Menej časté | Hnačka súvisiaca s Clostridioides difficile (CDAD), orálna kandidózaa, vaginálna infekcia |
| Zriedkavé | Infekcia spôsobená rodom Candidaa | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Veľmi časté | Pozitívny Coombsov testa |
| Časté | Predĺžený protrombínový časa, predĺžený parciálny tromboplastínový časa, anémiaa, eozinofíliaa |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Preferovaný termín podľa databázyMedDRA | |
| Menej časté | Trombocytopénia, leukopéniaa, neutropéniaa | ||
| Neznáme | Aplastická anémiab, hemolytická anémiab, agranulocytózaa | ||
| Poruchy imunitného systému | Zriedkavé | Anafylaktická reakciaa, angioedéma, alergická dermatitída | |
| Neznáme | Anafylaktický šoka | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | Neznáme | Falošne pozitívny nález glukózy v močia | |
| Psychické poruchy | Neznáme | Stav zmätenostia, halucináciea | |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolesť hlavy | |
| Menej časté | Závrat | ||
| Zriedkavé | Kŕčea, parestéziaa, dysgeúzia | ||
| Neznáme | Kómaa, stupora, encefalopatiaa, zmenený stav vedomiaa, myoklonusa | ||
| Poruchy ciev | Časté | Flebitída v mieste infúzie | |
| Zriedkavé | Vazodilatáciaa | ||
| Neznáme | Hemorágiab | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | Zriedkavé | Dyspnoea | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Hnačka | |
| Menej časté | Pseudomembranózna kolitída, kolitída, vracanie, nevoľnosť | ||
| Zriedkavé | Bolesť brucha, zápcha | ||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Časté | Zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina bilirubínu v krvi,zvýšená hladina alkalickej fosfatázyv krvi | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | Vyrážka | |
| Menej časté | Erytém, urtikária, pruritus | ||
| Neznáme | Toxická epidermálna nekrolýzab, Stevensov-Johnsonov syndrómb, multiformný erytémb | ||
| Poruchy obličiek a močových ciest | Menej časté | Zvýšená močovina v krvi, zvýšený kreatinín v krvi | |
| Neznáme | Zlyhanie obličieka, toxická nefropatiab | ||
| Poruchy reprodukčného systémua prsníkov | Zriedkavé | Vulvovaginálny pruritus | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté | Reakcia v mieste infúzie, bolesť v mieste injekcie, zápal v miesteinjekcie | |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Preferovaný termín podľa databázyMedDRA |
| Menej časté | Pyrexiaa, zápal v mieste infúzie | |
| Zriedkavé | Zimnicaa | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšená amyláza, zvýšená lipáza, zvýšená laktátdehydrogenáza |
a: Nežiaduce reakcie hlásené len pri samotnom cefepíme.
b: Nežiaduce reakcie, ktoré sú všeobecne považované za príčiny iných zlúčenín v triede ( účinky triedy).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky
Príznaky predávkovania zahŕňajú encefalopatiu (poruchy vedomia vrátane zmätenosti, halucinácií, stuporu a kómy), myoklonus a záchvaty (pozri časť 4.8).
Liečba
K náhodnému predávkovaniu došlo pri podaní veľkých dávok pacientom s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).
V prípade závažného predávkovania, najmä u pacientov s oslabenou funkciou obličiek, pomôže pri odstraňovaní cefepímu a enmetazobaktámu z tela hemodialýza; peritoneálna dialýza nemá žiadny význam (pozri časť 5.2).
Farmakologické vlastnosti - EXBLIFEP 2 g/0,5 g
Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, iné betalaktámové antibiotiká, štvrtá generácia a iné cefalosporíny ATC kód: J01DE51
Mechanizmus účinku
Cefepím vyvíja baktericídnu aktivitu inhibíciou syntézy peptidoglykánovej bunkovej steny v dôsledku väzby na penicilín viažuce proteíny (penicillin-binding proteins, PBP) a ich inhibície. Cefepím je všeobecne stabilný voči hydrolýze enzýmami triedy C AmpC a triedy D OXA-48.
Enmetazobaktám je inhibítor betalaktamázy sulfónu kyseliny penicilánovej, ktorý je štrukturálne príbuzný penicilínu. Enmetazobaktám sa viaže na β-laktamázy a zabraňuje hydrolýze cefepímu. Je účinný proti ESBL triedy A.
Enmetazobaktám neinhibuje spoľahlivo karbapenemázu KPC triedy A a neinhibuje betalaktamázy triedy B, triedy C alebo triedy D.
Rezistencia
Mechanizmy bakteriálnej rezistencie, ktoré by mohli potenciálne ovplyvniť cefepím-enmetazobaktám, zahŕňajú mutantné alebo získané PBP, zníženú permeabilitu vonkajšej membrány pre ktorúkoľvek zo zlúčenín, aktívny eflux ktorejkoľvek zo zlúčenín a enzýmy β-laktamázy refraktérne na inhibíciu enmetazobaktámom a schopné hydrolyzovať cefepím.
Antibakteriálna aktivita v kombinácii s inými látkami
V štúdiách kombinácie liekov in vitro s cefepímom-enmetazobaktámom a azitromycínom, aztreonamom, klindamycínom, daptomycínom, doxycyklínom, gentamycínom, levofloxacínom, linezolidom, metronidazolom, trimetoprim-sulfametoxazolom alebo vankomycínom sa nepreukázal antagonizmus.
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) stanovuje interpretačné kritériá na testovanie citlivosti MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre cefepím-enmetazobaktám a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Ukázalo sa, že antimikrobiálna aktivita cefepímu najlepšie koreluje s percentuálnym podielom času dávkovacieho intervalu, v ktorom bola koncentrácia voľného liečiva vyššia ako MIC cefepímu- enmetazobaktámu (% fT >MIC).
V prípade enmetazobaktámu je farmakokinetický/farmakodynamický (FK-FD) index percentuálny podiel času dávkovacieho intervalu, v ktorom bola koncentrácia voľného liečiva nad prahovou koncentráciou (% fT >CT).
Klinická účinnosť proti špecifickým patogénom
Účinnosť bola preukázaná v klinických štúdiách proti patogénom uvedeným pri každej indikácii, ktoré boli citlivé na cefepím-enmetazobaktám in vitro.
Komplikované infekcie močových ciest (cUTI), vrátane pyelonefritídy
Gramnegatívne mikroorganizmy:
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Proteus mirabilis
Klinická účinnosť nebola stanovená proti nasledujúcim patogénom, ktoré sú relevantné pre schválené indikácie, hoci štúdie in vitro naznačujú, že by boli citlivé na cefepím a cefepím-enmetazobaktám
v prípade absencie získaných mechanizmov rezistencie:
Gramnegatívne mikroorganizmy:
-
Klebsiella aerogenes
-
Klebsiella oxytoca
-
Serratia marcescens
-
Citrobacter freundii
-
Citrobacter koseri
-
Providencia rettgeri
-
Providencia stuartii
-
Acinetobacter baumannii
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Enterobacter cloacae
Grampozitívne mikroorganizmy:
-
Staphylococcus aureus (len citlivý na meticilín)
In vitro údaje naznačujú, že nasledujúce druhy nie sú citlivé na cefepím-enmetazobaktám:
-
Enteroccocus spp.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom EXBLIFEP v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcií spôsobených gramnegatívnymi organizmami (pre cieľové indikácie „liečba komplikovaných infekcií močových ciest (cUTI), vrátane akútnej pyelonefritídy“, „liečba nozokomiálnej pneumónie (HAP), vrátane ventilátorovej pneumónie (VAP)“ a „liečba pacientov s bakteriémiou, ktorá sa vyskytuje
v súvislosti s niektorou z vyššie uvedených infekcií alebo je podozrenie, že s niektorou z nich súvisí“ (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po intravenóznom (i.v.) podaní 2 g cefepímu a 0,5 g enmetazobaktámu počas 2 hodín pacientom s cUTI q8h boli maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) hodnotené v 1. deň a 7. deň
87 – 100 μg/ml a 17 – 20 μg/ml pre cefepím a enmetazobaktám v uvedenom poradí.
V populačnej FK analýze sa nezistil významný rozdiel v Cmax a AUC medzi zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi s cUTI.
Distribúcia
Cefepím a enmetazobaktám sa dobre distribuujú v telesných tekutinách a tkanivách vrátane bronchiálnej sliznice. Na základe populačnej FK analýzy bol celkový distribučný objem 16,9 l pre cefepím a 20,6 l pre enmetazobaktám.
Väzba cefepímu na sérové bielkoviny je približne 20 % a nezávisí od jeho koncentrácie v sére.
V prípade enmetazobaktámu je väzba na sérové bielkoviny zanedbateľná.
Skúšanie epiteliálnej výstelkovej tekutiny (epithelial lining fluid, ELF) u zdravých dobrovoľníkov ukázalo, že cefepím a enmetazobaktám majú podobnú penetráciu do pľúc až do 73 % a 62 % po
8 hodinách od začiatku infúzie, s koeficientom biodistribúcie fAUC (ELF/plazma) počas celého 8- hodinového dávkovacieho intervalu 47 % pre cefepím a 46 % pre enmetazobaktám.
Biotransformácia
Cefepím sa metabolizuje v malej miere. Primárnym metabolitom je N-metylpyrolidín (NMP), ktorý tvorí približne 7 % podanej dávky.
Enmetazobaktám podlieha minimálnemu pečeňovému metabolizmu. Eliminácia
Cefepím aj enmetazobaktám sa primárne vylučujú obličkami ako nezmenená látka.
Priemerný polčas eliminácie cefepímu 2 g a enmetazobaktámu 500 mg pri podávaní v kombinácii u pacientov s cUTI bol 2,7 hodiny a 2,6 hodiny.
Výťažnosť nezmeneného cefepímu močom predstavuje približne 85 % podanej dávky.
V prípade enmetazobaktámu sa približne 90 % dávky vylúčilo v nezmenenej forme močom v priebehu 24 hodín. Priemerný renálny klírens enmetazobaktámu bol 5,4 l/h a priemerný celkový klírens bol
8,1 l/h.
Po viacnásobných intravenóznych infúziách podávaných každých 8 hodín počas 7 dní u osôb s normálnou funkciou obličiek nedochádza ku kumulácii cefepímu alebo enmetazobaktámu.
Linearita/nelinearita
Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie liečiva (AUC) cefepímu a enmetazobaktámu sa úmerne zvyšovali s dávkou v celom skúmanom rozsahu dávok (1 g až 2 g pre cefepím a 0,6 g až 4 g pre enmetazobaktám), keď sa podávali ako jednorazová intravenózna infúzia.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Farmakokinetika cefepímu sa skúmala u starších (65 rokov a viac) mužov a žien. Bezpečnosť
a účinnosť u starších pacientov bola porovnateľná s bezpečnosťou a účinnosťou u dospelých, zatiaľ čo eliminačný polčas bol u starších pacientov o niečo dlhší a renálny klírens nižší. U starších pacientov so zníženou funkciou obličiek je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
Populačná FK analýza enmetazobaktámu nepreukázala žiadnu klinicky relevantnú zmenu FK parametrov u starších pacientov.
Porucha funkcie obličiek
V prípade cefepímu je bez úpravy dávky AUC0inf približne 1,9-násobne, 3-násobne a 5-násobne vyššia u osôb s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek v uvedenom poradí v porovnaní
s osobami s normálnou funkciou obličiek a 12-násobne vyššia u osôb s ESRD, ktoré pred podaním cefepímu-enmetazobaktámu podstúpili dialýzu, v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.
V prípade enmetazobaktámu je bez úpravy dávky AUC0inf približne 1,8-násobne, 3-násobne, 5- násobne vyššia u osôb s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek v uvedenom poradí v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek a 11-násobne vyššia u osôb s ESRD, ktoré podstúpili dialýzu pred podaním cefepímu-enmetazobaktámu v porovnaní s osobami
s normálnou funkciou obličiek.
Na udržanie podobnej systémovej expozície ako u osôb s normálnou funkciou obličiek je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).
Priemerný polčas eliminácie u hemodialyzovaných dobrovoľníkov (n = 6) po podaní dávky bol 23,8 hodiny pre cefepím a 16,5 hodiny pre enmetazobaktám. Pri hemodialýze sa má dávka podať ihneď po ukončení dialýzy (pozri časť 4.2). Hemodialýza zvýšila systémový klírens u osôb s ESRD, keď sa dialýza vykonala po podaní dávky (klírens 2,1 l/h a 3,0 l/h pre cefepím a enmetazobaktám
v uvedenom poradí) v porovnaní s hodnotami, keď sa dialýza vykonala pred podaním dávky (klírens pre cefepím a enmetazobaktám 0,7 l/h a 0,8 l/h v uvedenom poradí).
Polčas cefepímu pri kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze bol 19 hodín.
Zvýšený obličkový klírens
Simulácie pomocou populačného FK modelu ukázali, že u pacientov s nadnormálnym klírensom kreatinínu (> 150 ml/min) sa systémová expozícia znížila o 28 % v porovnaní s pacientmi
s normálnou funkciou obličiek (80 – 150 ml/min). V tejto populácii sa na základe
farmakokinetických/farmakodynamických úvah odporúča predĺžiť trvanie infúzie na 4 hodiny, aby sa zachovala primeraná systémová expozícia (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Pri podaní jednorazovej dávky 1 g sa kinetika cefepímu u pacientov s poruchou funkcie pečene nezmenila.
Enmetazobaktám podlieha minimálnemu pečeňovému metabolizmu a má nízky potenciál pre zmenu FK v prípade poruchy funkcie pečene. Preto nie je potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika cefepímu-enmetazobaktámu nebola doteraz hodnotená u pacientov od narodenia do 18 rokov.
Farmaceutické informácie - EXBLIFEP 2 g/0,5 g
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi ani roztokmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Existuje fyzikálno-chemická inkompatibilita s nasledujúcimi antibiotikami: metronidazol, vankomycín, gentamicín, tobramycínium-sulfát a netilmicínium-sulfát. Ak je indikovaná súbežná liečba, tieto látky sa musia podávať oddelene.
2 roky.
Po rekonštitúcii
Rekonštituovaná injekčná liekovka sa má ďalej nariediť okamžite. Po riedení
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 6 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C a následne 2 hodiny pri teplote 25 °C.
Pokiaľ metóda otvorenia/rekonštitúcie/riedenia z mikrobiologického hľadiska nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania počas používania zodpovedá používateľ.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
20 ml injekčná liekovka (číre sklo typu I) so zátkou (brómbutylová guma) a vyklápacím uzáverom. Veľkosť balenia po 10 injekčných liekovkách.
a iné zaobchádzanie s liekom
Tento liek je určený na intravenóznu infúziu a každá injekčná liekovka je určená len na jednorazové použitie.
Pri príprave infúzneho roztoku sa musí dodržiavať aseptická technika. Príprava dávok
Cefepím-enmetazobaktám je kompatibilný s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), 5 % injekčným roztokom glukózy a kombináciou injekčného roztoku glukózy a injekčného roztoku chloridu sodného (obsahujúcou 2,5 % glukózy a 0,45 % chloridu sodného).
EXBLIFEP sa dodáva ako suchý prášok v jednodávkovej injekčnej liekovke, ktorá sa musí pred intravenóznou infúziou rekonštituovať a ďalej riediť, ako je uvedené nižšie.
Na prípravu požadovanej dávky na intravenóznu infúziu rekonštituujte injekčnú liekovku podľa
tabuľky č. 3 nižšie:
-
Odoberte 10 ml z infúzneho vaku s objemom 250 ml (kompatibilný injekčný roztok) a rekonštituujte injekčnú liekovku s cefepímom-enmetazobaktámom.
-
Jemne premiešajte, aby sa prášok rozpustil. Rekonštituovaný roztok cefepímu-enmetazobaktámu bude mať približnú koncentráciu cefepímu 0,20 g/ml a približnú koncentráciu enmetazobaktámu 0,05 g/ml. Konečný objem je približne 10 ml.
POZOR: REKONŠTITUOVANÝ ROZTOK NIE JE URČENÝ NA PRIAMU INJEKCIU.
Rekonštituovaný roztok sa musí pred intravenóznou infúziou ďalej nariediť okamžite v infúznom vaku s objemom 250 ml (kompatibilný injekčný roztok). Na riedenie rekonštituovaného roztoku, odoberte celý alebo čiastočne rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky a pridajte ho späť do infúzneho vaku podľa tabuľky č. 3 nižšie.
-
Intravenózna infúzia zriedeného roztoku sa musí ukončiť do 8 hodín, ak sa uchováva v chladničke (t. j. pri teplote 2 °C až 8 °C; ak sa uchovával v chladničke menej ako 6 hodín, predtým sa má nechať postáť, aby dosiahol izbovú teplotu, a potom sa podáva pri izbovej teplote počas 2 alebo
4 hodín).
Tabuľka č. 3: Príprava dávok cefepímu-enmetazobaktámu
| Dávkacefepímu/enmetazobaktámu | Počet injekčných liekoviek na rekonštitúciu | Objem na odobratie z každej rekonštituovanej injekčnej liekovky naďalšie riedenie | Konečný objeminfúzneho vaku |
| 2,5 g (2 g/0,5 g) | 1 | Celý obsah (približne 10 ml) | 250 ml |
| 1,25 g (1 g/0,25 g) | 1 | 5,0 ml (nepoužitú časť zlikvidujte) | 245 ml |
| 0,625 g (0,5 g/0,125 g) | 1 | 2,5 ml(nepoužitú časť zlikvidujte) | 242,5 ml |
Pred použitím skontrolujte injekčnú liekovku. Musí sa použiť len vtedy, ak roztok neobsahuje častice. Používajte len číre roztoky.
Podobne ako iné cefalosporíny, aj roztoky cefepímu-enmetazobaktámu môžu v závislosti od podmienok uchovávania nadobudnúť žltú až jantárovú farbu. To však nemá negatívny vplyv na účinok lieku.
Pripravený roztok sa má podávať intravenóznou infúziou.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.