Darunavir Krka podávaný súbežne s nízkou dávkou ritonaviru je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovirálnymi liekmi na liečbu pacientov s infekciou vyvolanou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1).

Darunavir Krka 400 mg a 800 mg tablety sa môžu použiť na zabezpečenie vhodného režimu dávkovania pri liečbe infekcie HIV-1 u dospelých a pediatrických pacientov od 3 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí:

• neboli predtým liečení antiretrovírusovou liečbou (ART) (pozri časť 4.2).

• boli predtým liečení ART bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM, z angl. darunavir-resistance associated mutations) a s plazmatickou hladinou HIV-

  1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 10⁶/l. Pri rozhodovaní o začatí liečby darunavirom u pacientov, ktorí uz boli predtým liečení ART, by malo vyšetrenie genotypu usmerniť použitie darunaviru (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Liečbu môže začať len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Po začatí liečby darunavirom treba pacientov poučiť, aby nemenili dávku, liekovú formu ani neprerušovali liečbu bez toho, aby sa poradili so svojím lekárom.

Interakčný profil darunaviru závisí od toho, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir. Darunavir môže mať preto rôzne kontraindikácie a odporúčania pre súčasne podávané lieky v závislosti od toho, či je účinok liečiva posilnený ritonavirom (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5).

Dávkovanie

Darunavir sa vždy musí podávať perorálne s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje jeho farmakokinetiku, a v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi. Z toho dôvodu je pred začatím liečby darunavirom potrebné prečítať si Súhrn charakteristických vlastností ritonaviru, podľa toho, čo je náležité.

Tento liek je dostupný len vo forme filmom obalených tabliet a preto nie je vhodný pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť celé tablety, napríklad malé deti. Pre použitie u týchto pacientov sa má skontrolovať dostupnosť vhodnejších liekových foriem s obsahom darunaviru.

Dospelí pacienti predtým neliečení ART

Odporúčaný režim dávkovania je 800 mg jedenkrát denne užívaných súčasne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom. Darunavir Krka 400 mg a 800 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 800 mg jedenkrát denne.

Dospelí pacienti predtým liečení ART

Odporúčané sú nasledujúce režimy dávkovania:

• U pacientov liečených ART bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+

  ≥ 100 buniek x 10⁶/L (pozri časť 4.1) sa môže použiť dávkovanie 800 mg jedenkrát denne súčasne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom. Darunavir Krka 400 mg a 800 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 800 mg jedenkrát denne.

• V prípade ostatných pacientov liečených ART alebo v prípade, že nie je k dispozícii test genotypu HIV-1, je odporúčané dávkovanie 600 mg dvakrát denne súčasne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne a s jedlom. Pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Darunavir Krka 600 mg tablety.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Pediatrickí pacienti (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg) predtým neliečení ART Odporúčaný režim dávkovania je 800 mg jedenkrát denne súčasne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom.

Pediatrickí pacienti predtým liečení ART (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg)

Odporúčané sú nasledujúce režimy dávkovania:

• U pacientov predtým liečených ART bez DRV-RAM* a s plazmatickou hladinou HIV-

  1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 10⁶/L (pozri časť 4.1) sa môže použiť dávkovací režim 800 mg jedenkrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne s jedlom. Darunavir Krka 400 mg a 800 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 800 mg jedenkrát denne. Dávka iného liečiva zlepšujúceho farmakokinetiku, ktorý sa má používať s darunavirom u detí mladších ako 12 rokov, nebola stanovená.

• V prípade ostatných pacientov liečených ART alebo v prípade, že nie je k dispozícii test genotypu HIV-1, je odporúčaný režim dávkovania opísaný v Súhrne charakteristických vlastností lieku Darunavir Krka 600 mg tablety.

  * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

  Odporúčanie pri vynechaní dávky

  V prípade, že pacient zabudne užiť dávku darunaviru a/alebo ritonaviru užívanú jedenkrát denne, treba ho poučiť, že do 12 hodín od doby, kedy liek zvyčajne užíva, že má užiť predpísanú dávku darunaviru a ritonaviru s jedlom čo najskôr. Ak od zvyčajnej doby užitia uplynie viac ako 12 hodín, vynechaná dávka sa nemá užiť a pacient má pokračovať vo zvyčajnom dávkovacom režime.

  Toto usmernenie vyplynulo z biologického polčasu darunaviru v prítomnosti ritonaviru a odporúčaného dávkovacieho intervalu približne 24 hodín.

  Ak pacient vracia do 4 hodín po užití lieku, ďalšia dávka darunaviru s ritonavirom sa má užiť čo najskôr s jedlom. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia lieku, pacient nemusí užiť ďalšiu dávku darunaviru s ritonavirom až do nasledujúcej pravidelne užívanej dávky.

  Osobitné skupiny pacientov

  Starší ľudia

  Skúsenosti s použitím v tejto populácii sú obmedzené, a preto sa má darunavir používať v tejto vekovej skupine so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

  Porucha funkcie pečene

  Darunavir sa metabolizuje v pečeňovom systéme. U pacientov s ľahkou (Childova-Pughova Trieda A) alebo stredne ťažkou (Childova-Pughova Trieda B) poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, avšak týmto pacientom sa má darunavir podávať so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje. Ťažká porucha funkcie pečene môže viesť k zvýšeniu expozície darunaviru a k zhoršeniu jeho bezpečnostného profilu. Z toho dôvodu sa darunavir nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova Trieda C) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

  Porucha funkcie obličiek

  U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania darunaviru/ritonaviru (pozri časti 4.4 a 5.2).

  Pediatrická populácia

  Darunavir Krka sa nemá používať u detí

• mladších ako 3 roky z dôvodu bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 5.3), alebo

• s telesnou hmotnosťou menej ako 15 kg, pretože dávka pre túto populáciu nebola stanovená na dostatočnom počte pacientov (pozri časť 5.1).

Pre odporučené dávkovanie u detí, pozrite Súhrn charakteristických vlastností lieku Darunavir Krka 600 mg tablety.

Gravidita a obdobie po pôrode

Počas gravidity a po pôrode nie je potrebná úprava dávky darunaviru/ritonaviru. Darunavir/ritonavir sa má užívať počas gravidity, len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko (pozri časti 4.4, 4.6 a 5.2).

Liečba darunavirom/kobicistátom 800/150 mg počas gravidity vedie k nízkej expozícii darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2). Z toho dôvodu sa liečba darunavirom/kobicistátom nemá začať počas gravidity a u žien, ktoré otehotnejú počas liečby darunavirom/kobicistátom, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.4 a 4.6). Ako alternatíva sa môže zvážiť darunavir/ritonavir.

Spôsob podávania

Pacientov treba poučiť, aby užívali darunavir s nízkou dávkou ritonaviru do 30 minút po jedle. Druh jedla neovplyvňuje expozíciu darunaviru (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti s ťažkou (Childova-Pughova Trieda C) poruchou funkcie pečene.

Súčasná liečba niektorým z nasledujúcich liekov z dôvodu očakávaného poklesu plazmatických koncentrácií darunaviru, ritonaviru a kobicistátu a potenciálnej straty terapeutického účinku (pozri časti 4.4 a 4.5).

Relevantné pre darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom:

• Liek s kombináciou lopinavir/ritonavir (pozri časť 4.5).

• Silné induktory CYP3A, rifampicín a rastlinné prípravky obsahujúce výťažok z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Očakáva sa, že súbežné podávanie zníži plazmatické koncentrácie darunaviru, ritonaviru a kobicistátu, čo môže viesť k strate terapeutického účinku a možnému rozvoju rezistencie (pozri časti 4.4 a 4.5).

  Relevantné pre darunavir posilnený kobicistátom, nie prípady, kedy je posilnený ritonavirom:

• Darunavir posilnený kobicistátom je citlivejší na indukciu CYP3A ako darunavir posilnený ritonavirom. Súbežné použitie so silnými induktormi CYP3A je kontraindikované, pretože tieto môžu znížiť expozíciu kobicistátu a darunaviru a spôsobiť stratu terapeutického účinku. Silné induktory CYP3A zahŕňajú napr. karbamazepín, fenobarbital a fenytoín (pozri časti 4.4 a 4.5).

  Darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom inhibuje elimináciu liečiv, ktorých metabolizmus je vysoko závislý na CYP3A, čo vedie k zvýšenej expozícii súčasne užívaného lieku. Z toho dôvodu je súčasná liečba takými liekmi, ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené s vážnymi a/alebo život ohrozujúcimi účinkami, kontraindikovaná (relevantné pre darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom). Medzi tieto liečivá patria napr.:

• alfuzosín

• amiodarón, bepridil, dronedarón, ivabradín, chinidín, ranolazín

• astemizol, terfenadín

• kolchicín, keď sa používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časť 4.5)

• námeľové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergonovín)

• elbasvir/grazoprevir

• cisaprid

• dapoxetín

• domperidón

• naloxegol

• lurazidón, pimozid, kvetiapín, sertindol (pozri časť 4.5)

• triazolam, midazolam podávaný perorálne (pre upozornenie na midazolam podávaný parenterálne, pozri časť 4.5)

• sildenafil - keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, avanafil

• simvastatín, lovastatín a lomitapid (pozri časť 4.5)

• tikagrelor (pozri časť 4.5).

Odporúča sa pravidelné sledovanie virologickej odpovede. V prípade nedostatočnej alebo žiadnej virologickej odpovede sa má urobiť test na rezistenciu.

Darunavir sa musí vždy podávať perorálne s kobicistátom alebo s nízkou dávkou ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky a v kombinácii s inými antiretrovirotikami (pozri časť 5.2). Pred začatím liečby darunavirom si preto pozrite Súhrn charakteristických vlastností kobicistátu alebo ritonaviru.

Zvyšovanie dávky ritonaviru oproti odporúčanej v časti 4.2 významnejšie neovplyvňuje koncentrácie darunaviru. Neodporúča sa meniť dávku kobicistátu alebo ritonaviru.

Darunavir sa viaže prevažne na α1-kyslý glykoproteín. Táto proteínová väzba závisí od koncentrácie, ktorú určuje saturácia väzby. Preto nemôže byť vylúčené, že lieky, ktoré sa vysoko viažu na α1-kyslý glykoproteín, môžu byť vytesnené z väzby na tento proteín (pozri časť 4.5).

Pacienti liečení ART – dávkovanie jedenkrát denne

Darunavir užívaný v kombinácii s kobicistátom alebo nízkou dávkou ritonaviru jedenkrát denne u pacientov liečených ART sa nemá používať u pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami vedúcimi k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM) alebo s hladinou HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počtom buniek CD4+ < 100 buniek x 10⁶/L (pozri časť 4.2). V tejto populácii sa neskúmali iné kombinácie s optimalizovaným základným režimom (OBR) ako ≥ 2 NRTI. U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Darunavir/ritonavir sa neodporúča používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg (pozri časti 4.2 a 5.3).

Gravidita

Darunavir sa má užívať počas gravidity, len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko.

Opatrnosť je potrebná u gravidných žien súbežne užívajúcich lieky, ktoré môžu ďalej znižovať expozíciu darunaviru (pozri časti 4.5 a 5.2).

Ukázalo sa, že liečba darunavirom/kobicistátom 800/150 mg jedenkrát denne počas druhého a tretieho trimestra, vedie k nízkej expozícii darunaviru, so znížením hladín Cmin okolo 90 % (pozri časť 5.2).

Hladiny kobicistátu klesnú a nemusí poskytnúť dostatočné posilnenie. Značné zníženie expozície darunaviru môže viesť k virologickému zlyhaniu a zvýšenému riziku prenosu HIV infekcie z matky na dieťa. Z toho dôvodu sa liečba darunavirom/kobicistátom nemá začať počas gravidity a u žien, ktoré otehotnejú počas liečby darunavirom/kobicistátom, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.2 a 4.6). Ako alternatíva sa môže zvážiť darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru.

Starší ľudia

Keďže k dispozícii sú len obmedzené údaje o používaní darunaviru u pacientov vo veku 65 rokov a starších, pri podávaní darunaviru starším pacientom je potrebná opatrnosť vzhľadom k vyššiemu výskytu zhoršenej funkcie pečene a pridružených chorôb, alebo k inej liečbe (pozri časti 4.2 a 5.2).

Závažné kožné reakcie

Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N=3 063) boli u 0,4 % pacientov hlásené závažné kožné reakcie, ktoré mohla sprevádzať horúčka a/alebo zvýšenie transamináz. Zriedkavo (< 0,1 %) bola hlásená lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) a Stevensov-Johnsonov syndróm a počas postmarketingových skúseností bola hlásená toxická

epidermálna nekrolýza a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza. Ak sa objavia prejavy alebo príznaky závažnej kožnej reakcie, liečba darunavirom sa má okamžite prerušiť. Príznaky môžu zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovú nevoľnosť, únavu, bolesť svalov alebo kĺbov, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitídu, hepatitídu a/alebo eozinofíliu.

Vyrážka sa častejšie vyskytla u predtým liečených pacientov, ktorí boli liečení darunavirom/ritonavirom spolu s raltegravirom v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali darunavir/ritonavir bez raltegraviru alebo raltegravir bez darunaviru (pozri časť 4.8).

Darunavir obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Darunavir sa má podávať opatrne pacientom so známou alergiou na sulfónamid.

Hepatotoxicita

Počas užívania darunaviru bola hlásená liekom indukovaná hepatitída (napr. akútna hepatitída, cytolytická hepatitída). Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N=3 063) bola

hepatitída hlásená u 0,5 % pacientov, ktorí boli liečení kombinovanou antiretrovirálnou terapiou s darunavirom/ritonavirom. Pacienti s preexistujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy B alebo C, podstupujú zvýšené riziko porúch funkcie pečene, vrátane závážnych a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich reakcií. V prípade súčasnej antivírovej liečby hepatitídy B alebo C, sa obráťte na relevantnú informáciu o týchto liekoch.

Pred začatím liečby darunavirom užívaným v kombinácii s kobicistátom alebo nízkou dávkou ritonaviru sa majú urobiť vhodné laboratórne vyšetrenia a pacienti majú byť sledovaní aj počas liečby. U pacientov so základným ochorením pečene - chronickou hepatitídou, cirhózou alebo u pacientov, ktorí mali pred liečbou zvýšenú hladinu transamináz, treba zvážiť zvýšené sledovanie aspartátaminotransferázy/alanínaminotransferázy (AST/ALT), najmä počas prvých mesiacov po začatí liečby darunavirom užívaným v kombinácii s kobicistátom alebo nízkou dávkou ritonaviru.

Ak sa vyskytne alebo sa zhorší dysfunkcia pečene (vrátane klinicky významného zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo príznakov ako únava, anorexia, nauzea, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene, hepatomegália) u pacientov užívajúcich darunavir užívaný v kombinácii s kobicistátom alebo nízkou dávkou ritonaviru, treba okamžite zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnými poruchami pečene sa účinnosť a bezpečnosť darunaviru nestanovovala, preto je darunavir u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaný. Vzhľadom na nárast koncentrácie voľného darunaviru v plazme sa darunavir musí používať opatrne u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania darunaviru/ritonaviru. Darunavir aj ritonavir sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny, a preto je nepravdepodobné, že by sa dali z cirkulácie významnejšie odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy. Preto sa u týchto pacientov nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania (pozri časti 4.2 a 5.2). Kobicistát sa neskúmal u pacientov na dialýze, a preto nie je možné stanoviť žiadne odporúčanie ohľadom užívania darunaviru/kobicistátu u týchto pacientov (pozri časť 4.2).

Kobicistát znižuje odhadovaný klírens kreatinínu z dôvodu inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Treba to vziať do úvahy, ak sa darunavir s kobicistátom podáva pacientom, u ktorých sa odhadovaný klírens kreatinínu používa na úpravu dávok súčasne užívaných liekov (pozri časť 4.2 a SPC kobicistátu).

V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje postačujúce na určenie, či súbežné použitie tenofovir disoproxilu a kobicistátu súvisí s vyšším rizikom renálnych nežiaducich reakcií v porovnaní s režimami, ktoré obsahujú tenofovir disoproxil bez kobicistátu.

Pacienti s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou A a B liečených PI sa opísali prípady zvýšeného krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a krvácania do kĺbov. Niektorým pacientom sa podal dodatočný faktor VIII. Vo viac ako polovici prípadov sa pokračovalo v liečbe PI, prípadne sa táto liečba obnovila po jej dočasnom prerušení. Niektorí autori naznačili možnosť kauzálnej súvislosti, hoci mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Z toho dôvodu je potrebné hemofilikov upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a

glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Osteonekróza

Napriek tomu, že etiológia ochorenia závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, vážnej imunosupresie, vyššieho BMI), prípady osteonekrózy boli hlásené najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo s dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že budú pociťovať bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.

Imunoreštitučný zápalový syndróm

U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény, čo môže byť spojené so závažným klinickým stavom resp. so zhoršením symptómov. Tieto reakcie sa obyčajne pozorujú v priebehu prvých týždňov až mesiacov od zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Príkladom môže byť cytomegalovírusová retinitída, generalizované alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Je nutné zhodnotiť všetky prejavy zápalového ochorenia a v prípade potreby začať liečbu. Ďalej sa v klinických štúdiách s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru pozorovala reaktivácia herpesu simplex a herpesu zoster.

Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.8).

Liekové interakcie

Niektoré štúdie interakcií sa uskutočnili s darunavirom v nižších dávkach ako sú odporúčané. Účinky na súbežne podávané lieky môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti. Pre úplnú informáciu o liekových interakciách pozri časť 4.5.

Liek na zlepšenie farmakokinetiky a súčasne užívané lieky

Darunavir má rôzne interakčné profily v závislosti od toho, či je zlúčenina posilnená ritonavirom alebo kobicistátom:

• Darunavir posilnený kobicistátom je citlivejší na indukciu CYP3A: súbežné použitie darunaviru/kobicistátu a silných induktorov CYP3A je preto kontraindikované (pozri časť 4.3) a súbežné použitie so slabými a stredne silnými induktormi CYP3A sa neodporúča (pozri časť 4.5). Súbežné použitie darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistátu s lopinavirom/ritonavirom, rifampicínom a rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný, Hypericum perforatum, je kontraindikované (pozri časť 4.5).

• Na rozdiel od ritonaviru, kobicistát nemá žiadny indukujúci vplyv na enzýmy alebo transportné proteíny (pozri časť 4.5). Pri zmene lieku zlepšujúceho farmakokinetiku z ritonaviru na kobicistát sa počas prvých dvoch týždňov liečby darunavirom/kobicistátom vyžaduje opatrnosť, obzvlášť ak boli počas užívania ritonaviru za účelom zlepšenia farmakokinetiky titrované alebo upravené dávky akýchkoľvek súčasne podávaných liekov. V týchto prípadoch môže byť potrebné zníženie dávky súčasne podávaného lieku.

Efavirenz v kombinácii s posilneným darunavirom môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s darunavirom, treba použiť dávkovací režim darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne. Pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Darunavir Krka 600 mg tablety (pozri časť 4.5).

Život ohrozujúce a smrteľné liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A a P-glykoproteínu (P-gp; pozri časti 4.3 a 4.5).

Interakčný profil darunaviru sa môže líšiť v závislosti od toho, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistát. Odporúčania dané pre súbežné použitie darunaviru a iných liekov sa môžu preto líšiť v závislosti od toho, či je darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom (pozri časti 4.3 a 4.4). Vyžaduje sa tiež opatrnosť na začiatku liečby, ak došlo ku zmene lieku na zlepšenie farmakokinetiky z ritonaviru na kobicistát (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru (ritonavir ako liek na zlepšenie farmakokinetiky)

Darunavir a ritonavir sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A zvýšia klírens darunaviru a ritonaviru, čo má za následok zníženie plazmatických koncentrácií týchto zlúčenín a následne darunaviru a vedie k strate terapeutického účinku a možnému rozvoju rezistencie (pozri časti 4.3 a 4.4). Induktory CYP3A, ktoré sú kontraindikované, zahŕňajú napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný a lopinavir.

Súbežné použitie darunaviru a ritonaviru s inými liekmi, ktoré inhibujú CYP3A, môže znížiť klírens darunaviru a ritonaviru a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru. Súbežné použitie so silnými inhibítormi CYP3A4 sa neodporúča a vyžaduje opatrnosť, tieto interakcie sú opísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií (napr. indinavir, azolové antimykotiká ako klotrimazol).

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru (kobicistát ako liek na zlepšenie farmakokinetiky)

Darunavir a kobicistát sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A, a preto môže súbežné použitie s induktormi CYP3A viesť k subterapeutickým plazmatickým expozíciám darunaviru. Darunavir posilnený kobicistátom je citlivejší na indukciu CYP3A ako darunavir posilnený ritonavirom: súbežné použitie darunaviru/kobicistátu s liekmi, ktoré sú silnými induktormi CYP3A (napr. ľubovník bodkovaný, rifampicín, karbamazepín, fenobarbital a fenytoín) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné použitie darunaviru/kobicistátu so slabými až stredne silnými induktormi CYP3A (napr. efavirenz, etravirín, nevirapín, flutikazón a bosentan) sa neodporúča (pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Na súbežné použitie so silnými inhibítormi CYP3A4 sa vzťahujú rovnaké odporúčania, nezávisle od toho, či je darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom (pozri časť vyššie).

Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené darunavirom posilneným ritonavirom

Darunavir a ritonavir sú inhibítormi CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Súbežné podávanie darunaviru/ritonaviru s liekmi metabolizovanými najmä CYP3A a/alebo CYP2D6 alebo transportovanými P-gp môže viesť k zvýšeniu systémovej expozície týchto liekov, čo by mohlo zosilniť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a viesť k nežiaducim účinkom.

Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie kombinovať s liekmi, ktorých metabolizmus výrazne závisí od CYP3A, a ktorých vyššia systémová expozícia je sprevádzaná závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami (t.j. ktoré majú úzky terapeutický index) (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie darunaviru posilneného liekmi, ktorých aktívne metabolity sú vytvorené prostredníctvom CYP3A, môže vyústiť do znížených plazmatických koncentrácií týchto aktívnych metabolitov, čo môže potenciálne viesť k strate ich terapeutického efektu (pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Celkový účinok na zlepšenie farmakokinetiky ritonavirom viedol približne k 14-násobnému zvýšeniu systémovej expozície darunaviru, po jednorazovej 600 mg perorálnej dávke darunaviru v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne. Z toho dôvodu sa darunavir môže používať len v kombinácii s liekom, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2).

Klinická štúdia s viacerými liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 dokázala nárast aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibíciu aktivity CYP2D6 v prítomnosti darunaviru/ritonaviru, čo sa môže pripisovať prítomnosti nízkej dávky ritonaviru. Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov, ktoré sa predovšetkým metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (napríklad flekainid, propafenon, metoprolol), môže vyústiť do zvýšených plazmatických koncentrácií týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru s liekmi predovšetkým metabolizovanými prostredníctvom CYP2C9 (napríklad warfarín) a CYP2C19 (napríklad metadon), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Napriek tomu, že sa účinok na CYP2C8 sledoval iba in vitro, súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 (napríklad paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Ritonavir inhibuje trasportéry P-glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 a súbežné použitie so substrátmi týchto transportérov môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto zlúčenín (napr. dabigatran etexilát, digoxín, statíny a bosentan; pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené darunavirom posilneným kobicistátom

Odporúčania pre darunavir posilnený ritonavirom s ohľadom na substráty CYP3A4, CYP2D6, P- glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 sú podobné ako odporúčania pre darunavir posilnený kobicistátom (pozri kontraindikácie a odporúčania uvedené v časti vyššie). Kobicistát 150 mg podávaný s 800 mg darunaviru jedenkrát denne zlepšuje farmakokinetické parametre darunaviru porovnateľným spôsobom ako ritonavir (pozri časť 5.2).

Na rozdiel od ritonaviru, kobicistát neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. Ďalšie informácie o kobicistáte si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistátu.

Tabuľka interakcií

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Niekoľko interakčných štúdií (v tabuľke nižšie sú označené #) sa uskutočnilo s nižšími ako sú odporúčané dávky darunaviru alebo s inými režimami dávkovania (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Účinky na súčasne užívané lieky môžu byť preto podhodnotené a môže byť indikované klinické sledovanie bezpečnosti.

Interakčný profil darunaviru závisí od toho, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistát. Darunavir môže mať preto rôzne odporúčania pre súčasne podávané lieky v závislosti od toho, či je zlúčenina posilnená ritonavirom alebo kobicistátom. Interakčné štúdie uvedené v tabuľke sa neuskutočnili s darunavirom posilneným kobicistátom. Odporúčania sú rovnaké, ak sa neuvádza inak. Ďalšie informácie o kobicistáte si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistátu.

Interakcie medzi darunavirom/ritonavirom a antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľkách nižšie. Smer šípky pri každom farmakokinetickom parametri je založený na 90 % intervale spoľahlivosti stredného geometrického pomeru v rámci (↔) 80-125 % rozpätia, pod ním (↓) alebo nad ním (↑) (neurčené ako „ND“ (z angl. not determined)).

V nižšie uvedenej tabuľke sa uvádza konkrétny liek na zlepšenie farmakokinetiky, keď sa odporúčania líšia. V prípade, že sú odporúčania rovnaké pre darunavir súčasne užívaný s nízkou dávkou ritonaviru alebo s kobicistátom, používa sa označenie „posilnený darunavir“.

Nižšie uvedený zoznam príkladov liekových interakcií nie je úplný a z toho dôvodu sa majú v informácii o každom lieku, ktorý sa súbežne podáva s darunavirom, vyhľadať informácie

o metabolickej dráhe, dráhach interakcií, potenciálnych rizikách a špecifických aktivitách, ktoré sa majú uskutočniť s ohľadom na súbežné podávanie.

# Štúdie sa uskutočnili s nižšími ako sú odporúčané dávky darunaviru alebo s iným dávkovacím režimom (pozri časť 4.2 Dávkovanie).

† Účinnosť a bezpečnosť používania darunaviru so 100 mg ritonaviru a s niektorým iným HIV PI (napr. (fos)amprenavir a tipranavir) nebola u pacientov s HIV stanovená. Podľa súčasných liečebných postupov sa vo všeobecnosti duálna liečba proteázovými inhibítormi neodporúča

‡ Štúdia sa uskutočnila s tenofovir disoproxil fumarátom 300 mg jedenkrát denne.

Gravidita

Vo všeobecnosti, keď sa rozhoduje o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca, treba vziať do úvahy údaje o zvieratách ako aj klinické skúsenosti s gravidnými ženami.

S darunavirom sa nevykonali žiadne primerané ani dobre kontrolované štúdie o vplyve na graviditu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa má podávať gravidným ženám len vtedy, ak prínos liečby prevýši možné riziká.

Liečba darunavirom/kobicistátom 800/150 mg počas gravidity vedie k nízkej expozícii darunaviru (pozri časť 5.2), čo sa môže spájať so zvýšeným rizikom zlyhania liečby a zvýšeným rizikom prenosu HIV na dieťa. Z toho dôvodu sa liečba darunavirom/kobicistátom nemá začať počas gravidity a u žien, ktoré otehotnejú počas liečby darunavirom/kobicistátom, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa darunavir vylučuje do materského mlieka. V štúdiách na potkanoch sa preukázalo vylučovanie darunaviru do mlieka a pri vysokých hladinách (1000 mg/kg/deň) spôsobilo toxicitu u potomstva.

Ženy majú byť poučené, aby nedojčili počas liečby Darunavirom Krka kvôli možnosti výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí.

Aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa, odporúča sa ženám infikovaným vírusom HIV, aby nedojčili. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku darunaviru na fertilitu u ľudí. V štúdiách na potkanoch nemal darunavir vplyv na párenie a fertilitu (pozri časť 5.3).

Darunavir spolu s kobicistátom alebo s ritonavirom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov sa počas liečby darunavirom užívaným s kobicistátom alebo s nízkou dávkou ritonaviru vyskytli závraty. Na túto možnosť je potrebné myslieť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Počas programu klinického vývoja (N=2 613 predtým liečených pacientov, ktorí začali liečbu

s darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne), 51,3 % pacientov malo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Celkové priemerné trvanie liečby pacientov bolo 95,3 týždňa. Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach sú hnačka, nauzea, vyrážka,

bolesť hlavy a vracanie. Najčastejšími závažnými reakciami sú akútne renálne zlyhanie, infarkt myokardu, imunoreštitučný zápalový syndróm, trombocytopénia, osteonekróza, hnačka, hepatitída a pyrexia.

V analýze po 96 týždňoch bol bezpečnostný profil darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, podobný ako u darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli predtým liečení, až na nauzeu, ktorá sa častejšie vyskytovala u doteraz neliečených pacientov. Nauzea bola miernej intenzity. V analýze po 192 týždňoch sa u doteraz neliečených pacientov, u ktorých liečba darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne trvala priemerne 162,5 týždňa, neobjavili žiadne nové nálezy týkajúce sa bezpečnosti.

Počas klinickej štúdie fázy III GS-US-216-130 s darunavirom/kobicistátom (N = 313 doposiaľ neliečených a predtým liečených pacientov), 66,5 % osôb zaznamenalo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Liečba trvala priemerne 58,4 týždňa. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli diarea (28

%), nauzea (23 %) a vyrážka (16 %). Závažné nežiaduce reakcie sú diabetes melitus, precitlivenosť (na liek), imunoreštitučný zápalový syndróm, vyrážka a vracanie.

Informácie o kobicistáte si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistátu. Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa postihnutia triedy orgánových systémov a podľa skupiny frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

a neznáme (z dostupných údajov).

§nežiaduca reakcia identifikovaná po uvedení lieku na trh. Podľa usmernenia k súhrnu charakteristických vlastností lieku (revízia 2, september 2009) bola frekvencia výskytu tejto nežiaducej reakcie po uvedení lieku na trh stanovená pomocou

„pravidla 3“.

* tieto nežiaduce reakcie na liek neboli hlásené v klinických štúdiách s darunavirom/kobicistátom, ale zaznamenali sa pri liečbe darunavirom/ritonavirom a možno ich očakávať aj s darunavirom/kobicistátom.

§nežiaduca reakcia identifikovaná po uvedení lieku na trh. Podľa usmernenia k súhrnu charakteristických vlastností lieku (revízia 2, september 2009) bola frekvencia výskytu tejto nežiaducej reakcie po uvedení lieku na trh stanovená pomocou

„pravidla 3“.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vyrážka

V klinických štúdiách bola vyrážka mierne až stredne závažná, často sa vyskytla v prvých štyroch týždňoch liečby a ustúpila pri ďalšom užívaní. Pre prípady závažných kožných reakcií pozri varovanie v časti 4.4. V štúdii s jednou skupinou, ktorá skúmala darunavir 800 mg jedenkrát denne v kombinácii s kobicistátom 150 mg jedenkrát denne a s iným antiretrovirotikami, 2,2 % pacientov ukončilo liečbu kvôli vyrážke.

Počas programu klinického vývoja raltegraviru sa u predtým liečených pacientov častejšie pozorovala vyrážka, bez ohľadu na kauzalitu, pri režimoch obsahujúcich darunavir/ritonavir + raltegravir v porovnaní s režimami obsahujúcimi darunavir/ritonavir bez raltegraviru alebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru. Vyrážka považovaná skúšajúcim za súvisiacu s liekom, sa vyskytla v podobnej miere. Expozícii prispôsobené miery vyrážky (všetky príčiny) boli 10,9; 4,2 resp.

3,8 na 100 pacientorokov a u vyrážky súvisiacej s liekom boli 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientorokov.

Vyrážky pozorované v klinických štúdiách boli mierne až stredne závažné a neviedli k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4).

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy

Počas liečby inhibítormi proteáz, najmä v kombinácii s NRTI, sa vyskytli prípady zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy, myalgie, myozitídy a zriedkavo aj rabdomyolýzy.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne potvrdenými rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

Imunoreštitučný zápalový syndróm

U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Krvácanie u pacientov s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou dostávajúcich antiretrovirálne inhibítory proteázy boli hlásené prípady zvýšeného spontánneho krvácania (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Posúdenie bezpečnosti darunaviru s ritonavirom u detí a dospievajúcich je založené na analýze 48- týždňových údajov o bezpečnosti z troch klinických štúdií fázy II. Boli hodnotené nasledovné populácie pacientov (pozri časť 5.1):

• 80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg, ktorí užívali darunavir tablety s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.

• 21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku od 3 do

  < 6 rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg (16 účastníkov od 15 kg do < 20 kg), ktorí užívali darunavir perorálnu suspenziu s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.

• 12 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 12 do 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART. Títo pacienti dostávali darunavir tablety s nízkou dávkou ritonaviru jedenkrát denne spolu s inými antiretrovírusovými liekmi. (pozri časť 5.1).

Celkovo bol bezpečnostný profil u týchto detí a dospievajúcich podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelých.

Iné osobitné skupiny pacientov

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Spomedzi 1 968 predtým liečených pacientov, ktorí užívali darunavir spolu s ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, bolo 236 pacientov infikovaných zároveň hepatitídou B alebo C. U súčasne infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť počiatočného a s liečbou súvisiaceho zvýšenia hladiny pečeňových transamináz ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Skúsenosti s akútnym predávkovaním darunavirom užívaným s kobicistátom alebo s nízkou dávkou ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Zdravým dobrovoľníkom sa darunavir podával vo forme perorálneho roztoku v jednorazových dávkach do 3 200 mg, resp. vo forme tabliet v jednorazových dávkach do

1 600 mg v kombinácii s ritonavirom bez toho, že by sa u nich pozorovali nežiaduce účinky.

V prípade predávkovania darunavirom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania darunavirom zahŕňa všeobecné podporné opatrenia, vrátane sledovania vitálnych znakov a pozorovania klinického stavu pacienta.

Vzhľadom na vysokú väzbu darunaviru na plazmatické bielkoviny je nepravdepodobné, že by dialýza mala väčší význam pri eliminácii liečiva z cirkulácie.