Colistimethate Olikla 1 MIU Prášok na injekčný/infúzny roztok

Intravenózne použitie:

Colistimethate Olikla je indikovaný dospelým a deťom vrátane novorodencov na liečbu závažných infekcií spôsobených vybranými aeróbnymi gramnegatívnymi patogénmi u pacientov s obmedzenými možnosťami liečby (pozri časti 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

Do úvahy sa má vziať oficiálne usmernenie o náležitom používaní antibakteriálnych látok.

Dávkovanie

Dávka, ktorá sa má podať, a dĺžka liečby majú zohľadniť závažnosť infekcie a tiež klinickú odpoveď. Terapeutické postupy majú byť dodržané.

Dávka je vyjadrená v medzinárodných jednotkách (International Unit, IU) sodnej soli kolistimetátu (ColistiMethate Sodium, CMS). Konverzná tabuľka z CMS uvádzaného v jednotkách IU na CMS

v mg a tiež na mg aktivity kolistínovej bázy (Colistin Base Activity, CBA) je uvedená na konci tejto

časti.

Nasledujúce odporúčané dávky vychádzajú z obmedzených populačných farmakokinetických údajov

u kriticky chorých pacientov (pozri časť 4.4):

Dospelí a dospievajúci

Udržiavacia dávka je 9 miliónov IU/deň v 2 – 3 rozdelených dávkach. U kriticky chorých pacientov sa má podať úvodná dávka 9 miliónov IU.

Najvhodnejší časový interval pre prvú udržiavaciu dávku nebol stanovený.

Modelové príklady naznačujú, že v niektorých prípadoch môžu byť u pacientov s dobrou funkciou obličiek potrebné úvodné a udržiavacie dávky až do 12 miliónov IU. Klinické skúsenosti s takými dávkami sú však výrazne obmedzené a bezpečnosť nebola stanovená.

Úvodná dávka sa podáva pacientom s normálnou aj zníženou funkciou obličiek, vrátane tých, ktorí

podstupujú liečbu nahradzujúcu funkciu obličiek.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U starších pacientov s normálnou funkciou obličiek sa úpravy dávky nepovažujú za potrebné.

Porucha funkcie obličiek

Úpravy dávky pri poruche funkcie obličiek sú potrebné, ale farmakokinetické údaje dostupné pre

pacientov s poruchou funkcie obličiek sú veľmi obmedzené. Ako usmernenie sa odporúčajú nasledujúce úpravy dávok.

Zníženie dávky sa odporúča u pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min:

Odporúčané dávkovanie je dvakrát denne.

Hemodialýza a nepretržitá hemo(dia)filtrácia

Kolistín sa javí ako dialyzovateľný pomocou konvenčnej hemodialýzy a kontinuálnej venovenóznej hemo(dia)filtrácie (Continuous VenoVenous Haemo(Dia)Filtration, CVVHF, CVVHDF). K dispozícii je výrazne obmedzené množstvo údajov z farmakokinetických populačných štúdií od veľmi malého počtu pacientov, ktorí podstupovali liečbu nahradzujúcu funkciu obličiek. Presné odporúčania na dávkovanie nie je možné stanoviť. Je možné zvážiť nasledujúce režimy.

Hemodialýza

Dni bez hemodialýzy: 2,25 miliónov IU/deň (2,2 – 2,3 miliónov IU/deň).

V deň hemodialýzy: 3 milióny IU/deň počas dní s hemodialýzou, podáva sa po hemodialýze.

Odporúčané dávkovanie je dvakrát denne.

CVVHF/CVVHDF

Ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Odporúčané dávkovanie je trikrát denne.

Porucha funkcie pečene

Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s poruchou funkcie pečene. Pri podávaní sodnej soli

kolistimetátu týmto pacientom sa odporúča opatrnosť.

Pediatrická populácia

Údaje potvrdzujúce dávkovací režim u pediatrických pacientov sú veľmi obmedzené. Pri výbere dávky je potrebné vziať do úvahy obličkovú zrelosť. Dávka sa má určiť v závislosti od telesnej hmotnosti bez tuku (lean body weight).

Deti vážiace ≤ 40 kg

75 000 – 150 000 IU/kg/deň rozdelených do 3 dávok.

U detí s telesnou hmotnosťou vyššou ako 40 kg sa má zvážiť použitie dávkovacích odporúčaní pre

dospelých.

Použitie dávok > 150 000 IU/kg/deň bolo hlásené u detí s cystickou fibrózou.

Nie sú k dispozícii údaje o použití ani o veľkosti úvodnej dávky u kriticky chorých detí.

U detí s poruchou funkcie obličiek neboli stanovené žiadne odporúčania týkajúce sa dávky.

Intratekálne a intracerebroventrikulárne podávanie

U dospelých sa odporúča nasledujúce dávkovanie vyplývajúce z obmedzených údajov:

Intracerebroventrikulárna cesta podávania 125 000 IU/deň

Intratekálne podávané dávky nemajú presiahnuť dávky odporúčané na intracerebroventrikulárne

použitie.

U detí nie je možné stanoviť žiadne špecifické odporúčané dávkovanie pri intratekálnej a intracerebroventrikulárnej ceste podávania.

Spôsob podávania

Intravenózne, intratekálne alebo intracerebroventrikulárne použitie.

Colistimethate Olikla sa podáva intravenózne ako pomalá infúzia počas 30 – 60 minút.

Sodná soľ kolistimetátu sa vo vodnom roztoku hydrolyzuje na liečivo kolistín. Pri príprave dávky, najmä ak je potrebná kombinácia väčšieho počtu injekčných liekoviek, sa musí rekonštitúcia potrebnej dávky vykonať použitím prísne aseptickej techniky.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Konverzná tabuľka týkajúca sa dávky:

V Európskej únii sa musí dávka sodnej soli kolistimetátu (CMS) predpisovať a podávať iba v IU. Označenie obalu lieku uvádza množstvo IU v injekčnej liekovke.

Vyskytli sa nejasnosti a chyby pri liečbe z dôvodu rôznych vyjadrení dávky, čo sa týka sily. V Spojených štátoch amerických a v iných častiach sveta sa dávka vyjadruje v miligramoch aktivity kolistínovej bázy (mg CBA).

Nasledujúca konverzná tabuľka slúži na informačné účely a hodnoty sa musia považovať za

nominálne a iba približné.

Konverzná tabuľka pre CMS

*Nominálna sila liečiva = 12 500 IU/mg CMS – sodná soľ kolistimetátu

CBA – aktivita kolistínovej bázy

Precitlivenosť na liečivo, kolistín alebo na polymyxín B.

Vždy, keď je to možné, má sa zvážiť súbežné podávanie intravenózne podávanej sodnej soli kolistimetátu s inou antibakteriálnou látkou, a to s ohľadom na zostávajúcu citlivosť patogénu(ov), na ktorého je liečba zameraná. Keďže bol zaznamenaný nárast rezistencie na intravenózne podávaný kolistín, najmä keď sa používa v monoterapii, má sa zvážiť aj súbežné podávanie s inými antibiotikami, aby sa predišlo vzniku rezistencie.

K dispozícii sú obmedzené klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti intravenózne podávanej sodnej soli kolistimetátu. Odporúčané dávky vo všetkých podskupinách (pacientov) sú rovnako založené na obmedzených údajoch (klinické a farmakokinetické/farmakodynamické údaje). K dispozícii sú najmä obmedzené údaje o bezpečnosti pri používaní vysokých dávok (> 6 miliónov IU/deň) a o použití úvodnej dávky a pre osobitné skupiny pacientov (pacienti s poruchou funkcie obličiek a pediatrická populácia). Sodná soľ kolistimetátu sa má používať iba v prípade, ak bežne predpisované antibiotiká sú neúčinné alebo nevhodné.

Pseudo-Bartterov syndróm

Bolo hlásených niekoľko prípadov pseudo-Bartterovho syndrómu u detí a dospelých pri intravenóznom použití sodnej soli kolistimetátu. V podozrivých prípadoch sa má začať monitorovanie sérových elektrolytov a má sa zaviesť vhodná liečba, avšak normalizácia elektrolytovej nerovnováhy sa nemusí dosiahnuť bez prerušenia podávania sodnej soli kolistimetátu.

Nefrotoxicita

Bola hlásená porucha funkcie obličiek. Zvyčajne sa objavila po použití vyšších ako odporúčaných intravenóznych alebo intramuskulárnych dávok u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pri nedostatočnom znížení intravenóznej alebo intramuskulárnej dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pri súbežnom použití s inými nefrotoxickými liekmi (pozri časť 4.5). Účinok je zvyčajne reverzibilný po prerušení liečby.

U všetkých pacientov sa má na začiatku liečby a pravidelne počas liečby sledovať funkcia obličiek. Dávka sodnej soli kolistimetátu sa má upraviť podľa klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2). Kolistín zvyšuje riziko nefrotoxicity u pacientov, ktorí sú hypovolemickí alebo u tých, ktorí dostávajú iné potenciálne nefrotoxické lieky (pozri časti 4.5 a 4.8). V niektorých štúdiách bola hlásená nefrotoxicita v súvislosti s kumuláciou dávky a dĺžkou liečby. Prínos z predĺženého trvania liečby sa má zvážiť oproti potenciálne zvýšenému riziku renálnej toxicity.

Pri podávaní sodnej soli kolistimetátu dojčatám mladším ako 1 rok sa vyžaduje opatrnosť, pretože v tejto vekovej skupine nie je funkcia obličiek úplne vyvinutá. Okrem toho, vplyv nevyvinutej funkcie obličiek a metabolizmu na konverziu sodnej soli kolistimetátu na kolistín nie je známy.

Hypersenzitivita

V prípade alergickej reakcie sa musí liečba sodnou soľou kolistimetátu ukončiť a musia byť vykonané

vhodné opatrenia.

Neurotoxicita

Vysoké koncentrácie sodnej soli kolistimetátu v sére, ktoré môžu byť spojené s predávkovaním alebo s neznížením dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek, viedli k neurotoxickým účinkom, ako je faciálna parestézia, svalová slabosť, vertigo, zle zrozumiteľná reč, vazomotorická nestabilita, poruchy videnia, zmätenosť, psychóza a apnoe. Pri periorálnej parestézii a parestézii v končatinách, ktoré sú prejavom predávkovania (pozri časť 4.9), sa má vykonávať monitorovanie. Súbežné užívanie s nedepolarizujúcimi svalovými relaxanciami alebo antibakteriálnymi látkami s podobnými neurotoxickými účinkami môže tiež vyvolať neurotoxicitu. Zníženie dávky sodnej soli kolistimetátu môže zmierniť príznaky.

Myasténia gravis

Je známe, že sodná soľ kolistimetátu znižuje presynaptické uvoľňovanie acetylcholínu pri nervovo-svalovom spojení, a preto sa má u pacientov s myasténiou gravis používať s maximálnou opatrnosťou a iba v nevyhnutných prípadoch.

Porfýria

Sodná soľ kolistimetátu sa má u pacientov s porfýriou používať s veľmi veľkou opatrnosťou.

Ochorenie spojené s Clostridioides difficile

Takmer u všetkých antibiotík bola hlásená kolitída a pseudomembranózna kolitída spojená s užívaním antibiotík a môže sa vyskytnúť aj pri sodnej soli kolistimetátu. Rozsah závažnosti môže byť od miernej až po život ohrozujúcu. Je dôležité zvážiť túto diagnózu u pacientov, u ktorých sa objavila hnačka počas alebo po podaní sodnej soli kolistimetátu (pozri časť 4.8). Má sa zvážiť prerušenie liečby a podanie špecifickej liečby proti Clostridioides difficile. Lieky potláčajúce peristaltiku sa nemajú podávať.

Intratekálne alebo intracerebroventrikulárne podanie

Intravenózne podaná sodná soľ kolistimetátu neprechádza hematoencefalickou bariérou v klinicky významnom rozsahu. Použitie intratekálneho alebo intraventrikulárneho podania sodnej soli kolistimetátu pri liečbe meningitídy nebolo v klinických skúšaniach systematicky skúmané a je podložené iba kazuistikami. Údaje podporujúce dávkovanie sú veľmi obmedzené. Najčastejšie pozorovaným nežiaducim účinkom podávania CMS bola aseptická meningitída.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, t. j. v podstate

zanedbateľné množstvo sodíka.

Keďže nefrotoxické a/alebo neurotoxické účinky môžu byť aditívne, je potrebné sa, ak je to možné, vyhnúť súčasnému alebo následnému použitiu sodnej soli kolistimetátu a iných liekov s podobným toxickým potenciálom (napr. aminoglykozidy, amfotericín B, kapreomycín, metoxyflurán, polymyxínium-sulfát B, vankomycín).

Súbežné používanie ďalších liekových foriem sodnej soli kolistimetátu sa má uskutočňovať s opatrnosťou, pretože je málo skúseností a pravdepodobnosť kumulatívnej toxicity.

Neboli vykonané žiadne in vivo interakčné štúdie. Mechanizmus konverzie sodnej soli kolistimetátu na liečivo kolistín nie je popísaný. Mechanizmus klírensu kolistínu, vrátane spracovania obličkou, je tiež neznámy. Sodná soľ kolistimetátu alebo kolistín neindukovali aktivitu žiadneho P 450 (CYP) enzýmu skúšaného (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 3A4/5) v in vitro štúdiách s použitím ľudských hepatocytov.

Je potrebné mať na pamäti potenciálne liekové interakcie, keď sa sodná soľ kolistimetátu súbežne podáva s liekmi, ktoré sú známe tým, že inhibujú alebo indukujú enzýmy metabolizujúce lieky, alebo lieky známe ako substráty pre obličkový transport.

Neuromuskulárne blokátory (napr. tubokurarín, sukcinylcholín, éter, dekametónium, galamín) a iné lieky (napr. citrát sodný) zosilňujú neuromuskulárnu blokádu vyvolanú sodnou soľou kolistimetátu a tieto lieky sa majú používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov užívajúcich sodnú soľ kolistimetátu.

Súbežná liečba sodnou soľou kolistimetátu a makrolidmi, ako je azitromycín a klaritromycín, alebo fluorochinolónmi, ako je norfloxacín a ciprofloxacín, sa má u pacientov s myasténiou gravis vykonávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití sodnej soli kolistimetátu u gravidných žien. Štúdie po podaní jednorazovej dávky gravidným ženám preukázali, že sodná soľ kolistimetátu prechádza cez placentárnu bariéru, a ak sa gravidným ženám podajú opakované dávky, existuje riziko toxicity pre

plod. Sodná soľ kolistimetátu sa počas gravidity má použiť len vtedy, ak prínos pre matku preváži nad

potenciálnym rizikom pre plod.

Dojčenie

Sodná soľ kolistimetátu sa vylučuje do ľudského mlieka, dojčiacim ženám sa má podávať len vtedy, ak je to jednoznačne potrebné.

Fertilita

Údaje o možnom vplyve sodnej soli kolistimetátu na ľudskú fertilitu nie sú dostupné.

Počas parenterálnej liečby sodnou soľou kolistimetátu sa môže objaviť neurotoxicita s možným výskytom závratov, zmätenosti a porúch videnia. Pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa u nich vyskytnú tieto účinky.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami po intravenóznom podaní sú porucha funkcie obličiek a zriedkavejšie zlyhanie obličiek, zvyčajne po použití vyšších ako odporúčaných dávok u

pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pri neznížení dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pri súbežnom použití s inými nefrotoxickými antibakteriálnymi látkami. Účinok je zvyčajne reverzibilný po prerušení liečby, ale zriedkavo môže byť potrebný intervenčný zákrok (renálna substitučná liečba).

Vysoké sérové koncentrácie sodnej soli kolistimetátu, ktoré môžu byť spojené s predávkovaním alebo neznížením dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek, viedli k neurotoxickým účinkom, ako je parestézia tváre, svalová slabosť, vertigo, nezrozumiteľná reč, vazomotorická nestabilita, poruchy videnia, zmätenosť, psychóza a apnoe. Súbežné použitie s nedepolarizujúcimi svalovými relaxanciami alebo antibiotikami s podobnými neurotoxickými účinkami môže tiež viesť k neurotoxicite. Zníženie dávky sodnej soli kolistimetátu môže zmierniť príznaky.

Vyskytli sa reakcie z precitlivenosti, napríklad kožná vyrážka a angioedém. Ak sa tieto reakcie vyskytnú, liečba sodnou soľou kolistimetátu sa musí ukončiť.

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie sodnej soli kolistimetátu hlásené po intravenóznom použití:

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie sa môže prejaviť ako neuromuskulárna blokáda, ktorá môže viesť k svalovej slabosti, apnoe a možnej zástave dýchania. Predávkovanie môže tiež spôsobiť akútne zlyhanie obličiek charakterizované znížením vylučovania moču a zvýšenými koncentráciami dusíka močoviny v krvi (Blood Urea Nitrogen, BUN) a kreatinínu v sére.

Neexistuje špecifické antidotum, aplikuje sa podporná liečba. Je možné skúsiť opatrenia na zvýšenie rýchlosti eliminácie kolistínu, napr. diurézu manitolom, predĺženú hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu, ale ich účinnosť nie je známa.