Skilarence 120 mg gastrorezistentné tablety

Skilarence je indikovaný dospelým na liečbu stredne ťažkej alebo ťažkej ložiskovej psoriázy, ktorí potrebujú systémovú medikamentóznu liečbu.

Skilarence je indikovaný na použitie pod vedením a dohľadom lekára so skúsenosťami v diagnostike

a liečbe psoriázy. Dávkovanie

Na zlepšenie tolerancie lieku Skilarence sa odporúča začať liečbu nízkou začiatočnou dávkou s jej následným postupným zvyšovaním. V prvom týždni sa užíva 30 mg dávka raz denne (1 tableta večer). V druhom týždni sa užíva 30 mg dávka dvakrát denne (1 tableta ráno a 1 večer). V treťom týždni sa užíva 30 mg dávka trikrát denne (1 tableta ráno, 1 napoludnie a 1 večer). Od štvrtého týždňa sa prechádza na 1 tabletu v dávke 120 mg užívanú večer. Počas nasledujúcich 5 týždňov sa dávka

zvyšuje o jednu 120 mg tabletu každý týždeň a užíva sa v rôznych časoch dňa, ako uvádza nasledujúca tabuľka. Maximálna povolená denná dávka je 720 mg (šesť 120 mg tabliet).

Ak zvýšenie jednotlivej dávky nie je tolerované, môže sa dočasne znížiť na poslednú tolerovanú dávku.

Ak je liečba úspešná pred dosiahnutím maximálnej dávky, nie je potrebné ďalšie zvyšovanie dávky. Po dosiahnutí klinicky relevantného zlepšenia kožných lézií sa má zvážiť postupné znižovanie dennej dávky lieku Skilarence na udržiavaciu dávku, potrebnú pre daného jednotlivca.

Úprava dávky môže byť potrebná aj v prípade výskytu laboratórnych parametrov mimo normy (pozri

časť 4.4).

Starší pacienti

Klinické štúdie lieku Skilarence nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, aby bolo možné určiť, či títo pacienti reagujú na liek odlišne v porovnaní s pacientmi vo veku do 65 rokov (pozri časť 5.2). Na základe farmakológie dimetylfumarátu sa u starších pacientov nepredpokladá potreba úpravy dávky.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Skilarence sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, a preto je liečba liekom Skilarence týmto pacientom kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Skilarence sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, a preto je liečba liekom Skilarence týmto pacientom kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Skilarence u detí vo veku do 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje o liečbe liekom Skilarence u pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Tablety sa užívajú počas jedla alebo bezprostredne po jedle a musia sa prehltnúť celé a zapiť tekutinou.

Obal gastrorezistentných tabliet je navrhnutý tak, aby zabránil podráždeniu žalúdka. Preto sa tablety

nesmú drviť, deliť, rozpúšťať ani hrýzť.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Závažné poruchy gastrointestinálneho traktu.

• Závažná porucha funkcie pečene a obličiek.

• Gravidita a dojčenie.

Hematológia

Skilarence môže znižovať počet leukocytov a lymfocytov (pozri časť 4.8). Tento liek sa neskúmal u pacientov s existujúcim nízkym počtom leukocytov a lymfocytov.

Pred liečbou

Pred začiatkom liečby má byť k dispozícii aktuálne vyšetrenie celkového krvného obrazu (vrátane diferenciálneho leukogramu a počtu krvných doštičiek). Liečba sa nemá začať, ak je hodnota leukopénie pod 3,0 x 10⁹/l, lymfopénie pod 1,0 x 10⁹/l alebo sú zistené iné patologické výsledky.

Počas liečby

Počas liečby sa má každé 3 mesiace vykonať celkový krvný obraz s diferenciálnym leukogramom. V nasledujúcich prípadoch sú potrebné ďalšie opatrenia:

Leukopénia

V prípade výrazného poklesu celkového počtu bielych krviniek sa musí stav dôkladne monitorovať a liečba sa má prerušiť pri poklese na hodnotu nižšiu ako 3,0 x 10⁹/l.

Lymfopénia

Ak počet lymfocytov klesne pod 1,0 x 10⁹/l, ale je ≥0,7 x 10⁹/l, mala by sa krv monitorovať každý mesiac, až kým sa počet nevráti na úroveň 1,0 x 10⁹/l alebo vyššiu pri dvoch, po sebe nasledujúcich, testoch krvi, kedy sa môže monitorovanie opäť vykonávať každé 3 mesiace.

Ak počet lymfocytov klesne pod 0,7 x 10⁹/l, test krvi sa musí opakovať a ak budú hladiny potvrdené pod hodnotou 0,7x10⁹/l, liečba sa musí ihneď ukončiť.

Pacientov s vyvinutou lymfopéniou je potrebné monitorovať po ukončení liečby, až kým sa počet lymfocytov nevráti na normálnu hodnotu (pozri časť 4.8).

Iné hematologické poruchy

V prípade výskytu iných patologických výsledkov sa má liečba prerušiť a ďalej sa má postupovať opatrne. V každom prípade je potrebné monitorovať krvný obraz, až kým sa hodnoty nevrátia do normálneho rozsahu.

Infekcie

Skilarence je imunomodulátor a môže pôsobiť na spôsob reakcie imunitného systému na infekciu. U pacientov s existujúcimi klinicky významnými infekciami by mal lekár rozhodnúť, či má liečba začať ihneď po vyliečení infekcie. Ak sa u pacienta rozvinie infekcia počas liečby, má sa zvážiť

prerušenie liečby a pred opätovným začatím liečby by sa mali opätovne prehodnotiť prínosy a riziká. Pacienti užívajúci tento liek majú byť poučení o tom, aby hlásili príznaky infekcie lekárovi.

Oportúnne infekcie/progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

Prípady oportúnnych infekcií, najmä progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) boli hlásené pri iných liekoch s obsahom dimetylfumarátu (pozri časť 4.8). PML je oportúnna infekcia spôsobená Johnom-Cunnighamovým vírusom (JCV), ktorá môže byť fatálna alebo môže spôsobiť

ťažké zdravotné postihnutia. PML pravdepodobne spôsobuje niekoľko faktorov.

Predchádzajúca infekcia vírusom JCV sa považuje za predpoklad vzniku PML. K rizikovým faktorom môže patriť predchádzajúca imunosupresívna liečba a niektoré súbežné choroby (ako niektoré autoimunitné poruchy alebo malígne hematologické ochorenia). Modifikovaný alebo oslabený imunitný systém, ako aj genetické alebo environmentálne faktory môžu tiež predstavovať rizikové faktory.

Pretrvávajúca stredne závažná alebo závažná lymfopénia pri liečbe dimetylfumarátom sa tiež považuje za rizikový faktor vzniku PML. Pacienti, u ktorých sa vyvinula lymfopénia sa musia monitorovať na prejavy a príznaky oportúnnych infekcií, najmä príznaky indikujúce PML. Typické príznaky spojené

s PML sú rôzne, zhoršujúce sa v priebehu dní až týždňov a zahŕňajú progresívnu slabosť na jednej strane tela alebo nemotornosť končatín, poruchy videnia a zmeny v myslení, pamäti a orientácii, ktoré vedú k zmätenosti a zmenám osobnosti. Ak existuje podozrenie na PML, liečba sa musí okamžite ukončiť a musia sa vykonať ďalšie príslušné neurologické a rádiologické vyšetrenia.

Predchádzajúce alebo súbežné imunosupresívne alebo imunomodulačné liečby

O účinnosti a bezpečnosti lieku Skilarence u pacientov, ktorí boli v minulosti liečení inými imunosupresívnymi alebo imunomodulačnými liečbami je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov. Pri zmene z týchto terapií na liečbu liekom Skilarence je potrebné vziať do úvahy polčas a mechanizmus účinku inej liečby, aby sa predišlo aditívnym účinkom na imunitný systém.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti lieku Skilarence pri súbežnom užívaní

s inými imunosupresívnymi alebo imunomodulárnymi liečbami (pozri časť 4.5). Existujúce gastrointestinálne ochorenie

Skilarence nebol skúmaný u pacientov s existujúcim gastrointestinálnym ochorením. Je kontraindikovaný pacientom s ťažkým gastrointestinálnym ochorením (pozri časť 4.3). Gastrointestinálna znášanlivosť sa môže zlepšiť pomocou nasledujúcej schémy titrácie dávky na začiatku liečby a užívaním gastrorezistentnej tablety/gastrorezistentných tabliet s jedlom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Funkcia obličiek

Počas placebom kontrolovanej klinickej štúdie fázy III sa pri liečbe v jednotlivých liečebných skupinách nepozorovalo zhoršenie funkcie obličiek. Skilarence sa však neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a niektoré prípady renálnej toxicity s estermi kyseliny fumarovej boli hlásené po uvedení lieku na trh. Preto je Skilarence kontraindikovaný pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

Funkciu obličiek (napr. kreatinín, dusík močoviny v krvi a rozbor moču) je potrebné skontrolovať pred začiatkom liečby a následne každé 3 mesiace. V prípade klinicky relevantnej zmeny funkcie obličiek, a to najmä, ak neexistuje alternatívne vysvetlenie, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby.

Fanconiho syndróm

Včasná diagnóza Fanconiho syndrómu a prerušenie liečby liekom Skilarence sú dôležité pri prevencii vzniku poruchy funkcie obličiek a osteomalácie, keďže syndróm je obyčajne reverzibilný.

Najdôležitejšími prejavmi sú: proteinúria, glukozúria (s normálnymi hladinami cukru v krvi), hyperaminoacidúria a fosfatúria (s možnou súbežnou hypofosfatémiou) (pozri časť 4.8). Pri progresii sa môžu vyskytnúť príznaky ako polyúria, polydipsia a slabosť proximálnych svalov. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť hypofosfatemická osteomalácia s nelokalizovanou bolesťou kostí, zvýšená alkalická fosfatáza v sére a únavové zlomeniny. Je dôležité, že k Fanconiho syndrómu môže dôjsť aj bez zvýšených hladín kreatinínu, či zníženej miery glomerulárnej filtrácie. V prípade nejasných príznakov by sa mal Fanconiho syndróm vziať do úvahy a mali by sa vykonať príslušné

vyšetrenia.

Funkcia pečene

Skilarence nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a je týmto pacientom kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pred začiatkom liečby a následne každé 3 mesiace sa odporúča monitorovať funkciu pečene (SGOT, SGPT, gama-GT, AP), pretože u niektorých pacientov v štúdii fázy III (pozri časť 4.8) bola pozorovaná zvýšená hladina pečeňových enzýmov. V prípade klinicky relevantnej zmeny pečeňových parametrov, najmä ak neexistujú alternatívne vysvetlenia, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Sčervenanie

Pacienti si majú byť vedomí toho, že sa u nich v prvých niekoľkých týždňoch liečby pravdepodobne vyskytnú návaly horúčavy (pozri časť 4.8).

Pomocné látky

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Skilarence by sa mal v kombinácii s inou systémovou liečbou psoriázy (napr. metotrexátom, retinoidmi, psoralénmi, cyklosporínom, imunosupresívami alebo cytostatikami) používať opatrne (pozri časť 4.4). Počas liečby je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu iných derivátov kyseliny fumarovej (lokálnemu či systémovému).

Súbežná liečba nefrotoxickými liečivami (napr. metotrexátom, cyklosporínom, aminoglykozidmi, diuretikami, nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSA) alebo lítiom) môže zvýšiť možnosť renálnych nežiaducich reakcií (napr. proteinúrie) u pacientov liečených liekom Skilarence.

V prípadoch závažnej alebo dlhotrvajúcej hnačky počas liečby liekom Skilarence môže dôjsť

k ovplyvneniu vstrebávania iných liekov. Pri predpisovaní liekov s úzkym terapeutickým indexom, ktoré vyžadujú vstrebanie v tráviacom trakte, je potrebné postupovať opatrne. Účinnosť perorálnej antikoncepcie môže byť znížená a na prevenciu možného zlyhania antikoncepcie sa odporúča použitie alternatívnej, bariérovej metódy antikoncepcie (pozri písomné informácie o predpisovaní perorálnej antikoncepcie).

Konzumácia veľkého množstva silných alkoholických nápojov (s obsahom viac ako 30 % obj alkoholu) môže viesť ku zvýšenej rýchlosti rozpúšťania lieku Skilarence, čo môže zvýšiť výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov, a preto je potrebné sa jej vyhýbať.

Vakcinácia počas liečby liekom Skilarence nebola skúmaná. Imunosupresia je rizikovým faktorom pri používaní živých vakcín. Riziká a prínosy vakcinácie je potrebné zvážiť.

Keďže neexistujú dôkazy o interakcii s cytochrómom P450 a najčastejšími efluxnými transportérmi a

transportérmi vychytávania, neočakávajú sa žiadne interakcie s liekmi metabolizovanými alebo prenášanými týmito systémami (pozri časť 5.2).

Ženy vo fertilnom veku

Užívanie Skilarencesa neodporúča ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu. V prípade žalúdočných a tráviacich ťažkostí, ktoré môžu znížiť účinnosť perorálnej antikoncepcie, môže byť potrebné používanie dodatočných antikoncepčných metód (pozri časť 4.5).

Gravidita

V súvislosti s používaním dimetylfumarátu u gravidných žien je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Skilarence je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa dimetylfumarát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov alebo dojčiat sa nedá vylúčiť. Preto je Skilarence kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch lieku Skilarence na ľudskú a zvieraciu fertilitu.

Skilarence má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní lieku Skilarence sa môžu objaviť závraty a únava (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Najbežnejšími nežiaducimi účinkami pozorovanými s liekom Skilarence sú účinky

na gastrointestinálny trakt nasledované sčervenaním a lympoféniou. Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nasledujúci zoznam obsahuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených liekom Skilarence počas klinického vývoja, na základe skúseností po uvedení na trh a skúseností s Fumadermom, príbuzným liekom s obsahom dimetylfumarátu, spolu s ďalšími estermi kyseliny fumarovej.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

* Ďalšie nežiaduce účinky hlásené s Fumadermom, príbuzným liekom s obsahom dimetylfumarátu, spolu s ďalšími estermi

kyseliny fumarovej.

** Nežiaduce reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení na trh.

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Gastrointestinálne poruchy

Údaje z klinickej štúdie fázy III ako aj z literatúry ukazujú, že gastrointestinálne poruchy spôsobené liekmi s obsahom dimetylfumarátu sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytnú počas prvých 2 až 3 mesiacov od začiatku liečby. Pri výskyte týchto nežiaducich účinkov nebol identifikovaný žiadny priamy vzťah s dávkou ani žiadnym rizikovým faktorom. U pacientov užívajúcich Skilarence bola hnačka častým nežiaducim účinkom (36,9 %), čo viedlo k vysadeniu lieku približne u 10 % pacientov. Viac ako 90 % z týchto prípadov hnačky malo slabú až miernu intenzitu (pozri časť 4.4).

Jediné nežiaduce účinky, ktoré viedli k ukončeniu liečby u >5 % pacientov, boli gastrointestinálne účinky. Odporúčania na monitorovanie a klinický manažment nežiaducich účinkov, pozri časť 4.4.

Sčervenanie kože

Na základe pozorovaní v klinickej štúdii fázy III, ako aj údajov z literatúry sa najpravdepodobnejšie sčervenanie vyskytuje počas prvých týždňov liečby a časom ustúpi. V klinickej štúdii celkovo 20,8 % pacientov liečených Skilarence zaznamenalo návaly horúčavy, ktoré boli vo väčšine prípadov slabé (pozri časť 4.4). Zverejnené klinické štúdie s liekmi obsahujúcimi dimetylfumarát ukazujú, že jednotlivé epizódy sčervenania obyčajne začali krátko po užití tabliet a ustúpili v priebehu niekoľkých

hodín.

Hematologické zmeny

Údaje z klinickej štúdie fázy III ako aj z literatúry ukazujú, že zmeny v hematologických parametroch sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytnú počas prvých 3 mesiacov od začiatku liečby dimetylfumarátom. V klinickej štúdii došlo najmä k miernemu zníženiu priemerného počtu lymfocytov medzi 3. a 5. týždňom s dosiahnutým maximom v 12. týždni, keď približne jedna tretina pacientov mala hodnoty lymfocytov pod úrovňou 1,0 x 10⁹/l. Priemerné a stredné hodnoty lymfocytov zostali v normálnom rozmedzí počas klinickej štúdie. V 16. týždni (ukončenie liečby) nedošlo

k ďalšiemu poklesu počtu lymfocytov. V 16. týždni liečby malo 13/175 (7,4 %) pacientov hladiny lymfocytov <0,7x 10⁹/l. Odbery vzoriek krvi pre klinické, bezpečnostné, laboratórne testy pri kontrolných návštevách boli vykonané iba v prípade výsledkov mimo normy pri predchádzajúcej návšteve. Pri následnej kontrole v čase bez liečby boli pozorované hladiny lymfocytov <0,7x 10⁹/l u 1/29 (3,5 %) pacientov po 6 mesiacoch a 0/28 (0 %) po 12 mesiacoch po ukončení liečby. 12 mesiacov po ukončení liečby malo 3/28 (10,7 %) pacientov hodnoty lymfocytov pod úrovňou 1,0 x 10⁹/l, čo zodpovedá 3/279 (1,1 %) pacientom, ktorí začali užívať liek Skilarence.

Celkový počet leukocytov viditeľne poklesol v 12. týždni liečby a pomaly sa opäť zvyšoval v 16. týždni (ukončenie liečby). 12 mesiacov po ukončení liečby mali všetci pacienti hodnoty nad úrovňou 3,0 x 10⁹/l.

Prechodné zvýšenia priemerných hodnôt eozinofilov boli pozorované už v 3. týždni, dosiahli maximum v 5. a 8. týždni a vrátili sa späť k východiskovým hodnotám v 16. týždni.

Odporúčania na monitorovanie a klinický manažment nežiaducich účinkov, pozri časť 4.4. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania je indikovaná symptomatická liečba. Nie je známe žiadne špecifické antidotum.