Beyfortus 100 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Beyfortus 1 ml/100 mg
Beyfortus je indikovaný na prevenciu ochorenia dolných dýchacích ciest vyvolaného respiračným
syncyciálnym vírusom (RSV):
-
Novorodencom a dojčatám počas ich prvej sezóny RSV.
-
Deťom vo veku do 24 mesiacov, ktoré sú naďalej ohrozené závažným ochorením RSV počas ich druhej sezóny RSV (pozri časť 5.1)
Beyfortus sa má používať v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.
Dávkovanie
Dojčatá počas ich prvej sezóny RSV
Odporúčaná dávka je jednorazová dávka 50 mg podaná intramuskulárne pre dojčatá s telesnou hmotnosťou < 5 kg a jednorazová dávka 100 mg podaná intramuskulárne pre dojčatá s telesnou
hmotnosťou ≥ 5 kg.
Dojčatám narodeným počas sezóny RSV sa má Beyfortus podať po narodení. Dojčatám narodeným mimo sezóny RSV sa má Beyfortus ideálne podať pred sezónou RSV.
Dávkovanie u dojčiat s telesnou hmotnosťou od 1,0 kg do < 1,6 kg je založené na extrapolácii, nie sú dostupné žiadne klinické údaje. Očakáva sa, že expozícia u dojčiat s telesnou hmotnosťou < 1 kg bude mať za následok vyššie expozície ako u detí s vyššou telesnou hmotnosťou. U dojčiat s telesnou hmotnosťou < 1 kg je potrebné starostlivo zvážiť prínosy a riziká používania nirsevimabu.
K dispozícii sú obmedzené údaje u extrémne predčasne narodených dojčiat (gestačný vek [gestational age, GA] < 29 týždňov) vo veku menej ako 8 týždňov. Nie sú dostupné žiadne klinické údaje u dojčiat v postmenštruačnom veku (gestačný vek pri narodení plus chronologický vek) menej ako 32 týždňov (pozri časť 5.1).
Deti, ktoré sú naďalej ohrozené závažným ochorením RSV počas ich druhej sezóny RSV
Odporúčaná dávka je jednorazová 200 mg dávka podaná ako dve intramuskulárne injekcie (2 x 100 mg).
Beyfortus sa má ideálne podať pred začiatkom druhej sezóny RSV.
U osôb podstupujúcich kardiochirurgický výkon s kardiopulmonálnym bajpasom sa môže podať dodatočná dávka akonáhle je osoba po chirurgickom výkone stabilizovaná, aby boli zabezpečené dostatočné hladiny nirsevimabu v sére. Ak sa dodatočná dávka podáva v priebehu 90 dní od podania prvej dávky Beyfortusu, dodatočná dávka má byť 50 mg alebo 100 mg v závislosti od telesnej hmotnosti počas prvej sezóny RSV alebo 200 mg počas druhej sezóny RSV. Ak od prvej dávky uplynulo viac ako 90 dní, dodatočná dávka môže byť jednorazová dávka 50 mg bez ohľadu na telesnú hmotnosť počas prvej sezóny RSV alebo 100 mg počas druhej sezóny RSV tak, aby pokryla zvyšok sezóny RSV.
Bezpečnosť a účinnosť nirsevimabu u detí vo veku 2 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú
žiadne údaje.
Spôsob podávania
Beyfortus je určený iba na intramuskulárnu injekciu.
Podáva sa intramuskulárne, prednostne do anterolaterálnej oblasti stehna. Sedací sval sa zvyčajne nemá používať ako miesto vpichu kvôli riziku poškodenia sedacieho nervu. Ak sú potrebné dve injekcie, majú sa zvoliť dve rôzne miesta podania injekcií.
Pokyny týkajúce sa osobitných požiadaviek na zaobchádzanie s liekom, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Precitlivenosť vrátane anafylaxie
Po podaní Beyfortusu sa hlásili závažné reakcie z precitlivenosti. Pri použití ľudských monoklonálnych protilátok imunoglobulínu G1 (IgG1) sa pozorovala anafylaxia. Ak sa vyskytnú prejavy a symptómy anafylaxie alebo inej klinicky významnej reakcie z precitlivenosti, okamžite ukončite podávanie a začnite
liečbu vhodnými liekmi a/alebo podpornú liečbu.
Klinicky významné krvácavé stavy
Rovnako ako pri iných intramuskulárnych injekciách sa nirsevimab má podávať s opatrnosťou osobám s
trombocytopéniou alebo akoukoľvek poruchou koagulácie.
Deti s oslabeným imunitným systémom
V klinických skúšaniach sa u niektorých detí s oslabeným imunitným systémom so stavmi so stratou bielkovín pozoroval vysoký klírens nirsevimabu (pozri časť 5.2) a u týchto osôb nemusí nirsevimab poskytovať rovnaký stupeň ochrany.
Polysorbát 80 (E433)
Tento liek obsahuje 0,1 mg polysorbátu 80 v každej 50 mg (0,5 ml) dávke a 0,2 mg v každej 100 mg (1 ml) dávke. Polysorbáty môžu vyvolaťalergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Monoklonálne protilátky zvyčajne nemajú významný interakčný potenciál, keďže priamo neovplyvňujú enzýmy cytochrómu P450 a nie sú substrátmi hepatálnych alebo renálnych transportérov. Nepriame účinky na enzýmy cytochrómu P450 nie sú pravdepodobné, keďže cieľom pre nirsevimab je exogénny vírus.Nirsevimab neovplyvňuje polymerázovú reťazovú reakciu s reverznou transkriptázou (reverse transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR) ani diagnostické testy na rýchlu detekciu antigénu RSV, ktoré využívajú komerčne dostupné protilátky zacielené na antigénové miesto I, II alebo IV na fúznej bielkovine (F) RSV.
Súbežné podávanie s očkovacími látkami
Keďže nirsevimab je monoklonálna protilátka, pasívna imunizácia špecifická voči RSV, neočakáva sa, že bude zasahovať do aktívnej imunitnej odpovede na súbežne podávané očkovacie látky.
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti so súbežným podávaním s očkovacími látkami. Keď sa nirsevimab v klinických skúšaniach podával spolu s bežnými detskými očkovacími látkami, profil bezpečnosti a reaktogenity súbežne podávaného režimu bol podobný profilu pri detských očkovacích látkach podaných samostatne. Nirsevimab sa môže podávať súbežne s detskými očkovacími látkami.
Nirsevimab sa nemá miešať so žiadnou očkovacou látkou v rovnakej injekčnej striekačke alebo injekčnej liekovke (pozri časť 6.2). Keď sa podáva súbežne s injekčnými očkovacími látkami, majú sa podať samostatnými injekčnými striekačkami a do odlišných miest podania injekcie.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšou nežiaducou reakciou bola vyrážka (0,7 %) vyskytujúca sa v priebehu 14 dní po podaní dávky. Väčšina prípadov bola miernej až stredne závažnej intenzity. Navyše sa v priebehu 7 dní po podaní dávky hlásili aj pyrexia a reakcie v mieste podania injekcie s mierou výskytu 0,5 % a 0,3 %, v
uvedenom poradí. Reakcie v mieste podania injekcie neboli závažné. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené u 2 966 dojčiat narodených v riadnom termíne a predčasne narodených dojčiat (GA ≥ 29 týždňov), ktoré dostali nirsevimab v rámci klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.4).
Nežiaduce reakcie hlásené z kontrolovaných klinických skúšaní sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA. V rámci každej SOC sú preferované výrazy zoradené podľa klesajúcej frekvencie výskytu a následne podľa klesajúcej závažnosti.
Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| MedDRA SOC | MedDRA preferovaný výraz | Frekvencia |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosťa | neznáme |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážkab | menej časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | reakcia v mieste podania injekciec | menej časté |
| horúčka | menej časté |
a Nežiaduca reakcia zo spontánneho hlásenia.
b Vyrážka bola definovaná nasledovnou skupinou preferovaných výrazov: vyrážka, makulárno-papulózna
vyrážka, makulárna vyrážka.
c Reakcia v mieste podania injekcie bola definovaná nasledovnou skupinou preferovaných výrazov: reakcia v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, stvrdnutie v mieste podania injekcie, edém v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie.
Dojčatá s vyšším rizikom závažného ochorenia RSV počas ich prvej sezóny
Bezpečnosť sa hodnotila v štúdii MEDLEY u 918 dojčiat s vyšším rizikom závažného ochorenia RSV vrátane 196 extrémne predčasne narodených dojčiat (GA < 29 týždňov) a 306 dojčiat s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených alebo s hemodynamicky významným vrodeným srdcovým ochorením, vstupujúcich do ich prvej sezóny RSV, ktoré dostali nirsevimab (n = 614) alebo palivizumab (n = 304). Bezpečnostný profil nirsevimabu u dojčiat, ktoré dostali nirsevimab počas ich prvej sezóny RSV bol porovnateľný s komparátorom palivizumabom a bol v súlade s bezpečnostným profilom nirsevimabu u dojčiat narodených v riadnom termíne a predčasne narodených dojčiat v GA ≥ 29 týždňov (štúdie D5290C00003 a MELODY).
Deti, ktoré sú naďalej ohrozené závažným ochorením RSV počas ich druhej sezóny RSV
Bezpečnosť sa hodnotila v štúdii MEDLEY u 220 detí s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených alebo hemodynamicky významným vrodeným srdcovým ochorením, ktoré dostali nirsevimab alebo palivizumab počas ich prvej sezóny RSV a ďalej dostali nirsevimab pri vstupe do ich druhej sezóny RSV (180 osôb dostalo nirsevimab v 1. aj 2. sezóne, 40 dostalo palivizumab v 1. sezóne a nirsevimab
v 2. sezóne). Bezpečnostný profil nirsevimabu u detí, ktoré dostali nirsevimab počas ich druhej sezóny RSV bol v súlade s bezpečnostným profilom nirsevimabu u detí narodených v riadnom termíne a predčasne narodených detí s GA ≥ 29 týždňov (štúdie D5290C00003 a MELODY).
Bezpečnosť sa hodnotila aj v otvorenej, nekontrolovanej štúdii MUSIC s jednorazovou dávkou
so 100 dojčatami s oslabeným imunitným systémom a deťmi vo veku ≤ 24 mesiacov, ktoré dostali
nirsevimab počas ich prvej alebo druhej sezóny RSV. Štúdia zahŕňala osoby minimálne s jedným
z nasledovných stavov: imunodeficiencia (kombinovaná, protilátková alebo inej etiológie) (n = 33);
systémová liečba vysokými dávkami kortikosteroidov (n = 29); transplantácia orgánu alebo kostnej drene
(n = 16); podávanie imunosupresívnej chemoterapie (n = 20); iná imunosupresívna liečba (n = 15) a infekcia HIV (n = 8). Bezpečnostný profil nirsevimabu bol v súlade s bezpečnostným profilom očakávaným v populácii detí s oslabeným imunitným systémom a s bezpečnostným profilom nirsevimabu u detí narodených v riadnom termíne a predčasne narodených detí s GA ≥ 29 týždňov (štúdie D5290C00003 a MELODY).
Bezpečnostný profil nirsevimabu u detí počas ich druhej sezóny RSV bol v súlade s bezpečnostným
profilom nirsevimabu, ktorý bol pozorovaný počas ich prvej sezóny RSV.
Donosené a predčasne narodené dojčatá vstupujúce do ich prvej sezóny RSV
Bezpečnosť nirsevimabu sa hodnotila aj v HARMONIE, randomizovanom otvorenom multicentrickom klinickom skúšaní s 8 034 donosenými a predčasne narodenými dojčatami (GA ≥ 29 týždňov) vstupujúcimi do ich prvej sezóny RSV (nevhodné na podávanie palivizumabu), ktoré dostali nirsevimab (n=4 016) alebo boli bez intervencie (n=4 018), na prevenciu hospitalizácie v dôsledku infekcie dolných dýchacích ciest vyvolanej respiračným syncyciálnym vírusom (respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection, RSV LRTI). Bezpečnostný profil nirsevimabu podaného v prvej sezóne RSV bol v súlade s bezpečnostným profilom nirsevimabu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (D5290C00003 a MELODY).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Beyfortus 1 ml/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobulíny, antivírusové monoklonálne protilátky, ATC kód: J06BD08
Mechanizmus účinku
Nirsevimab je rekombinantná neutralizačná ľudská dlhodobo pôsobiaca monoklonálna protilátka IgG1κ proti prefúznej konformácii F proteínu RSV, ktorá bola modifikovaná trojitou substitúciou aminokyselín (YTE) v Fc regióne tak, aby sa predĺžil jej sérový polčas. Nirsevimab sa viaže na vysoko konzervatívny epitop v antigénovom mieste Ø na prefúznom proteíne s disociačnými konštantami
KD = 0,12 nmol/l a KD = 1,22 nmol/l pre podtypy RSV kmeňov A a B, v uvedenom poradí. Nirsevimab inhibuje kľúčový membránový fúzny krok v procese vstupu vírusu, čím neutralizuje vírus a blokuje fúziu medzi bunkami.
Farmakodynamické účinky
Antivírusová aktivita
Neutralizačná aktivita nirsevimabu voči RSV v bunkovej kultúre sa merala v modeli dávka-odpoveď s použitím kultivovaných Hep-2 buniek. Nirsevimab neutralizoval izoláty RSV A a RSV B
s mediánom hodnôt EC50 3,2 ng/ml (rozsah 0,48 až 15 ng/ml) a 2,9 ng/ml (rozsah 0,3 až 59,7 ng/ml), v
uvedenom poradí. Klinické izoláty RSV (70 RSV A a 49 RSV B) boli zozbierané medzi rokmi 2003 a 2017 od osôb naprieč USA, Austráliou, Holandskom, Talianskom, Čínou a Izraelom a kódovali najčastejší polymorfizmus sekvencie RSV F nájdený u cirkulujúcich kmeňov.
Nirsevimab preukázal väzbu in vitro na imobilizované ľudské FcγR (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB a FcγRIII) a ekvivalentnú neutralizačnú aktivitu v porovnaní s materskými monoklonálnymi protilátkami, IG7 a IG7-TM (Fc región modifikovaný tak, aby sa znížila väzba FcR a efektorová funkcia). V modeli infekcie RSV u škrečka bavlníkového vykazovali IG7 a IG7-TM porovnateľné dávkovo závislé zníženie replikácie RSV v pľúcach a nosových mušliach, čo silno naznačuje, že ochrana pred infekciou RSV je závislá skôr od neutralizačnej aktivity nirsevimabu, než od efektorovej funkcie sprostredkovanej Fc.
Antivírusová rezistencia
V bunkovej kultúre
Po troch pasážovaniach v bunkovej kultúre s kmeňmi RSV A2 a B9320 v prítomnosti nirsevimabu došlo k selekcii únikových variantov. Rekombinantné varianty RSV A, ktoré vykazovali zníženú citlivosť voči nirsevimabu, zahŕňali varianty s identifikovanými substitúciami N67I+N208Y (103-násobne v porovnaní s referenčnou vzorkou). Rekombinantné varianty RSV B, ktoré vykazovali zníženú citlivosť voči nirsevimabu, zahŕňali varianty s identifikovanými substitúciami N208D (> 90 000-násobne), N208S
(> 24 000- násobne), K68N+N201S (> 13 000-násobne) alebo K68N+N208S (> 90 000-násobne). Všetky substitúcie súvisiace s rezistenciou identifikované v rámci variantov unikajúcich neutralizácii boli lokalizované vo väzbovom mieste nirsevimabu (aminokyseliny 62-69 a 196-212) a preukázalo sa, že znižujú väzbovú afinitu na F proteín RSV.
V klinických skúšaniach
V štúdiách MELODY, MEDLEY a MUSIC nemala žiadna osoba s medicínsky ošetrovanou RSV infekciou dolných dýchacích ciest (medically attended RSV lower respiratory tract infection, MA RSV LRTI) izolát RSV obsahujúci substitúcie súvisiace s rezistenciou voči nirsevimabu v žiadnej liečenej skupine.
V štúdii D5290C00003 (osoby, ktoré dostali jednorazovú dávku 50 mg nirsevumabu, bez ohľadu na telesnú hmotnosť v čase dávkovania) mali 2 zo 40 osôb v skupine s nirsevimabom s MA RSV LRTI izolát RSV obsahujúci substitúcie súvisiace s rezistenciou voči nirsevimabu . Žiadne osoby v skupine s placebom nemali izolát RSV obsahujúci substitúcie súvisiace s rezistenciou voči nirsevimabu.
Rekombinantné varianty RSV B, ktoré boli nositeľmi identifikovaných variácií sekvencie F proteínu I64T+K68E+I206M+Q209R (> 447,1-násobne) alebo N208S (> 386,6-násobne) vo väzbovom mieste nirsevimabu, mali zníženú citlivosť voči neutralizácii nirsevimabom.
Nirsevimab si zachoval aktivitu proti rekombinantnému RSV, ktorý bol nositeľom substitúcií súvisiacich s rezistenciou voči palivizumabu identifikovaných v štúdiách molekulárnej epidemiológie a u variantov unikajúcich neutralizácii palivizumabom. Je možné, že varianty rezistentné voči nirsevimabu môžu mať skríženú rezistenciu na iné monoklonálne protilátky zacielené na F proteín RSV.
Imunogenita
Protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) boli často detegované.
Použitý test imunogenity má obmedzenia pri detekcii ADA pri skorom nástupe (pred 361. dňom) za prítomnosti vysokých koncentrácií liečiva, preto výskyt ADA nemusel byť hodnoverne stanovený. Vplyv na klírens nirsevimabu nie je jasný. Osoby, ktoré boli pozitívne na ADA na 361. deň, mali na 361. deň znížené koncentrácie nirsevimabu v porovnaní s osobami, ktoré dostali nirsevimab a boli negatívne na ADA.
Vplyv ADA na účinnosť nirsevimabu nebol stanovený. Nebol pozorovaný žiadny dôkaz vplyvu ADA na bezpečnosť.
Klinická účinnosť
Účinnosť a bezpečnosť nirsevimabu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zalepených, placebom kontrolovaných multicentrických skúšaniach (D5290C00003 [fáza IIb] a MELODY [fáza III]) v prevencii MA RSV LRTI u dojčiat narodených v riadnom termíne a predčasne narodených dojčiat (GA
≥ 29 týždňov), ktoré vstupujú do svojej prvej sezóny RSV. Bezpečnosť a farmakokinetika nirsevimabu sa hodnotili aj v randomizovanom, dvojito zaslepenom, palivizumabom kontrolovanom multicentrickom skúšaní (MEDLEY [fáza II/III) u dojčiat v GA < 35 týždňov s vyšším rizikom závažného ochorenia RSV vrátane extrémne predčasne narodených dojčiat (GA < 29 týždňov)
a dojčiat s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených alebo s hemodynamicky významným vrodeným srdcovým ochorením vstupujúcich do ich prvej sezóny RSV a detí s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených alebo hemodynamicky významným vrodeným srdcovým ochorením, ktoré vstupovali do ich druhej sezóny RSV. Bezpečnosť a farmakokinetika nirsevimabu sa hodnotili aj
v otvorenom, nekontrolovanom multicentrickom skúšaní s jednorazovou dávkou (MUSIC [2. fáza]) u
dojčiat s oslabeným imunitným systémom a detí vo veku ≤ 24 mesiacov.
Účinnosť a bezpečnosť nirsevimabu sa hodnotili aj v jednom randomizovanom otvorenom multicentrickom klinickom skúšaní (HARMONIE, fáza IIIb), v porovnaní so stavom bez intervencie, na prevenciu hospitalizácie v dôsledku RSV LRTI u donosených a predčasne narodených dojčiat
(GA ≥ 29 týždňov) narodených počas ich prvej sezóny RSV alebo vstupujúcich do ich prvej sezóny RSV (nevhodné na podávanie palivizumabu).
Účinnosť proti MA RSV LRTI, hospitalizácii v dôsledku MA RSV LRTI a veľmi závažnej MA RSV LRTI u
dojčiat narodených v riadnom termíne a predčasne narodených dojčiat (štúdie D5290C00003 a MELODY)
V skúšaní D5290C00003 bolo randomizovaných celkovo 1 453 veľmi a stredne predčasne narodených dojčiat (GA ≥ 29 až < 35 týždňov), ktoré vstupovali do svojej prvej sezóny RSV, (2:1) na podanie jednorazovej intramuskulárnej dávky 50 mg nirsevimabu alebo placeba. Pri randomizácii bolo 20,3 % v GA ≥ 29 až < 32 týždňov; 79,7 % bolo v GA ≥ 32 až < 35 týždňov; 52,4 % bolo mužského pohlavia; 72,2 % bolo bielej rasy; 17,6 % bolo afrického pôvodu; 1,0 % bolo ázijskej rasy; 59,5 % malo telesnú hmotnosť < 5 kg (17,0 % < 2,5 kg); 17,3 % dojčiat bolo vo veku ≤ 1,0 mesiac, 35,9 % vo veku > 1,0 až
≤ 3,0 mesiace, 32,6 % vo veku > 3,0 až ≤ 6,0 mesiacov a 14,2 % vo veku > 6,0 mesiacov.
V skúšaní MELODY (primárna kohorta) bolo randomizovaných celkovo 1 490 dojčiat narodených v riadnom termíne a tesne predčasne narodených dojčiat (GA ≥ 35 týždňov), ktoré vstupovali do svojej prvej sezóny RSV, (2:1) na podanie jednorazovej intramuskulárnej dávky nirsevimabu (50 mg nirsevimabu, ak vážili < 5 kg alebo 100 mg nirsevimabu, ak vážili ≥ 5 kg v čase dávkovania) alebo placeba. Pri randomizácii bolo 14,0 % v GA ≥ 35 až < 37 týždňov; 86,0 % bolo v GA ≥ 37 týždňov; 51,6 % bolo mužského pohlavia; 53,5 % bolo bielej rasy; 28,4 % bolo afrického pôvodu; 3,6 % bolo ázijskej rasy; 40,0 % malo telesnú hmotnosť < 5 kg (2,5 % < 2,5 kg); 24,5 % dojčiat bolo vo veku
≤ 1,0 mesiac, 33,4 % vo veku > 1,0 až ≤ 3,0 mesiace, 32,1 % vo veku > 3,0 až ≤ 6,0 mesiacov a 10,0 % vo veku > 6,0 mesiacov.
Zo skúšaní boli vylúčené dojčatá s anamnézou chronického pľúcneho ochorenia nedonosených/bronchopulmonálnej dysplázie alebo hemodynamicky významného vrodeného srdcového ochorenia (s výnimkou dojčiat s nekomplikovaným vrodeným srdcovým ochorením). Demografické a východiskové charakteristiky boli v oboch skúšaniach medzi skupinami s nirsevimabom a placebom porovnateľné.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaniach D5290C00003 a MELODY (primárna kohorta) bola incidencia medicínsky ošetrovanej infekcie dolných dýchacích ciest (vrátane hospitalizácie) vyvolanej RSV potvrdeným RT-PCR testom (MA RSV LRTI), charakterizovanej predovšetkým ako bronchiolitída alebo pneumónia, v priebehu 150 dní po podaní dávky. Prejavy LRTI boli definované ako výskyt jedného z nasledovných nálezov pri fyzickom vyšetrení naznačujúcich postihnutie dolných dýchacích ciest (napr. chrapot, chrčanie, šelest alebo sipot); a minimálne jeden prejav klinickej závažnosti (zvýšená
respiračná frekvencia, hypoxémia, akútne hypoxické alebo ventilačné zlyhanie, nový nástup apnoe, rozšírenie nozdier, retrakcie, vzdychy alebo dehydratácia v dôsledku respiračnej tiesne). Sekundárnym cieľovým ukazovateľom bola incidencia hospitalizácie u dojčiat
s MA RSV LRTI. Hospitalizácia pre RSV bola definovaná ako hospitalizácia pre LRTI s pozitívnym výsledkom testu na RSV alebo zhoršenie respiračného stavu a pozitívny výsledok testu na RSV u už hospitalizovaného pacienta. Hodnotila sa aj veľmi závažná MA RSV LRTI, ktorá bola definovaná ako MA RSV LRTI s hospitalizáciou a potreba doplnkového kyslíka alebo intravenóznych tekutín.
Účinnosť nirsevimabu u dojčiat narodených v riadnom termíne a predčasne narodených dojčiat (GA
≥ 29 týždňov), ktoré vstupovali do svojej prvej sezóny RSV, proti MA RSV LRTI, MA RSV LRTI s
hospitalizáciou a veľmi závažnej MA RSV LRTI je uvedená v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Účinnosť proti MA RSV LRTI, MA RSV LRTI s hospitalizáciou a veľmi závažnej MA RSV LRTI v priebehu 150 dní po podaní dávky u dojčiat narodených v riadnom termíne a predčasne narodených dojčiat, skúšania D5290C00003 a MELODY (primárna kohorta)
| Skupina | Liečba | N | Incidencia% (N) | Účinnosťa (95 % IS) |
| Účinnosť u dojčiat proti MA RSV LRTI v priebehu 150 dní po podaní dávky | ||||
| Veľmi a stredne predčasne narodené, GA ≥ 29 až < 35 týždňov (D5290C00003)b | Nirsevimab | 969 | 2,6 (25) | 70,1 % (52,3; 81,2)c |
| Placebo | 484 | 9,5(46) | ||
| Riadny termín pôrodu a tesne predčasne narodené, GA ≥ 35 týždňov (MELODY primárna kohorta) | Nirsevimab | 994 | 1,2 (12) | 74,5 % (49,6; 87,1)c |
| Placebo | 496 | 5,0 (25) | ||
| Účinnosť u dojčiat proti MA RSV LRTI s hospitalizáciou v priebehu 150 dní po podaní dávky | ||||
| Veľmi a stredne predčasne narodené, GA ≥ 29 až < 35 týždňov (D5290C00003)b | Nirsevimab | 969 | 0,8 (8) | 78,4 % (51,9; 90,3)c |
| Placebo | 484 | 4,1 (20) | ||
| Riadny termín pôrodu a tesne predčasne narodené, GA ≥ 35 týždňov (MELODY primárna kohorta) | Nirsevimab | 994 | 0,6 (6) | 62,1 % (-8,6; 86,8) |
| Placebo | 496 | 1,6 (8) | ||
| Účinnosť u dojčiat proti veľmi závažnej MA RSV LRTI v priebehu 150 dní po podaní dávky | ||||
| Veľmi a stredne predčasne narodené, GA ≥ 29 až < 35 týždňov (D5290C00003)b | Nirsevimab | 969 | 0,4 (4) | 87,5 % (62,9; 95,8)d |
| Placebo | 484 | 3,3 (16) | ||
| Riadny termín pôrodu a tesne predčasne narodené, GA ≥ 35 týždňov (MELODY primárna kohorta) | Nirsevimab | 994 | 0,5 (5) | 64,2 % (-12,1; 88,6)d |
| Placebo | 496 | 1,4 (7) | ||
a Na základe relatívneho zníženia rizika oproti placebu.
b Všetky osoby, ktoré dostali dávku 50 mg bez ohľadu na telesnú hmotnosť v čase dávkovania.
c Kontrolované s ohľadom na vopred špecifikovanú multiplicitu; p-hodnota = < 0,001.
d Nekontrolované s ohľadom na multiplicitu.
Podskupinové analýzy primárneho cieľového ukazovateľa účinnosti podľa gestačného veku, pohlavia,
rasy a regiónu preukázali, že výsledky boli v súlade s celkovou populáciou.
Hodnotila sa aj závažnosť prelomových prípadov u osôb hospitalizovaných pre MA RSV LRTI. Percento osôb, u ktorých bol vyžadovaný doplnkový kyslík, bolo 44,4 % (4/9) oproti 81,0 % (17/21), percento osôb, u ktorých bol vyžadovaný kontinuálny pozitívny pretlak v dýchacích cestách [continuous positive airway pressure, CPAP]/vysokoprietoková názalna kanyla [high flow nasal cannula, HFNC], bolo
11,1 % (1/9) oproti 23,8 % (5/21) a 0 % (0/9) oproti 28,6 % (6/21) osôb bolo prijatých na jednotke intenzívnej starostlivosti, pre nirsevimab oproti placebu, v uvedenom poradí.
Po primárnej analýze sa v skúšaní MELODY pokračovalo v zaraďovaní dojčiat a celkovo bolo randomizovaných 3 012 dojčiat na podanie Beyfortusu (n = 2 009) alebo placeba (n = 1 003). Pre účinnosť nirsevimabu proti MA RSV LRTI, MA RSV LRTI s hospitalizáciou a veľmi závažnej MA RSV LRTI počas 150 dní po podaní dávky sa zaznamenalo zníženie relatívneho rizika 76,4 % (95 % IS 62,3; 85,2), 76,8 % (95 % IS 49,4; 89,4) a 78,6 % (95 % IS 48,8; 91,0), v uvedenom poradí.
Miery výskytu udalostí MA RSV LRTI boli v druhej sezóne (361. deň až 510. deň po podaní dávky) podobné v oboch liečených skupinách [19 (1,0 %) príjemcov nirsevimabu a 10 (1,0 %) príjemcov placeba].
Účinnosť proti MA RSV LRTI u dojčiat s vyšším rizikom závažného ochorenia RSV a detí, ktoré sú
naďalej ohrozené závažným ochorením RSV v ich druhej sezóne (štúdie MEDLEY a MUSIC)
V štúdii MEDLEY bolo randomizovaných celkovo 925 dojčiat s vyšším rizikom závažného ochorenia RSV vrátane dojčiat s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených alebo hemodynamicky významným vrodeným srdcovým ochorením a predčasne narodených dojčiat v GA < 35 týždňov, ktoré vstupovali do svojej prvej sezóny RSV. Dojčatá dostali jednorazovú intramuskulárnu dávku (2:1) nirsevimabu (50 mg nirsevimabu, ak vážili < 5 kg alebo 100 mg nirsevimabu, ak vážili ≥ 5 kg v čase dávkovania), po ktorej nasledovali 4 intramuskulárne dávky placeba jedenkrát mesačne alebo 5 intramuskulárnych dávok 15 mg/kg palivizumabu jedenkrát mesačne. Pri randomizácii bolo 21,6 % v GA < 29 týždňov; 21,5 % v GA ≥ 29 až < 32 týždňov; 41,9 % v GA ≥ 32 až < 35 týždňov; 14,9 % v GA
≥ 35 týždňov. Spomedzi týchto dojčiat bolo 23,5 % detí s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených; 11,2 % malo hemodynamicky významné vrodené srdcové ochorenie; 53,5 % bolo mužského pohlavia; 79,2 % bolo bielej rasy; 9,5 % bolo afrického pôvodu; 5,4 % bolo ázijskej rasy; 56,5 % malo telesnú hmotnosť < 5 kg (9,7 % < 2,5 kg); 11,4 % dojčiat bolo vo veku ≤ 1,0 mesiac, 33,8 % vo veku > 1,0 až ≤ 3,0 mesiace, 33,6 % vo veku > 3,0 až ≤ 6,0 mesiacov a 21,2 % vo veku
> 6,0 mesiacov.
Deti s vyšším rizikom závažného ochorenia RSV s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených alebo hemodynamicky významným vrodeným srdcovým ochorením vo veku ≤ 24 mesiacov, ktoré boli naďalej ohrozené, pokračovali v štúdii počas druhej sezóny RSV. Osoby, ktoré dostali nirsevimab počas ich prvej sezóny RSV, dostali druhú jednorazovú dávku 200 mg nirsevimabu pri vstupe do ich druhej sezóny RSV (n = 180), po ktorej nasledovali 4 intramuskulárne dávky placeba jedenkrát mesačne. Osoby, ktoré počas ich prvej sezóny RSV dostávali palivizumab, boli pri vstupe do ich druhej sezóny RSV opätovne randomizované v pomere 1:1 buď do skupiny s nirsevimabom alebo do skupiny s palivizumabom. Osoby v skupine s nirsevimabom (n = 40) dostali jednorazovú fixnú dávku 200 mg, po ktorej nasledovali
4 intramuskulárne dávky placeba jedenkrát mesačne. Osoby v skupine s palivizumabom (n = 42) dostali 5 intramuskulárnych injekcií v dávke 15 mg/kg palivizumabu jedenkrát mesačne. Z týchto detí bolo 72,1 % s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených, 30,9 % malo hemodynamicky významné vrodené srdcové ochorenie; 57,6 % bolo mužského pohlavia; 85,9 % bolo belochov; 4,6 % bolo afrického pôvodu; 5,7 % bolo ázijskej rasya 2,3 % vážilo < 7 kg. Demografické a východiskové charakteristiky boli porovnateľné medzi skupinami s nirsevimabom/nirsevimabom, palivizumabom/nirsevimabom a palivizumabom/palivizumabom.
Účinnosť nirsevimabu u dojčiat s vyšším rizikom závažného ochorenia RSV vrátane extrémne predčasne narodených detí (GA< 29 týždňov) vstupujúcich do ich prvej sezóny RSV a detí s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených alebo hemodynamicky významným vrodeným srdcovým ochorením vo veku
≤ 24 mesiacov vstupujúcich do ich prvej alebo druhej sezóny RSV je stanovená extrapoláciou z účinnosti nirsevimabu v skúšaniach D5290C00003 a MELODY (primárna kohorta) na základe farmakokinetickej expozície (pozri časť 5.2). V štúdii MEDLEY bola incidencia MA RSV LRTI počas prvej sezóny RSV v priebehu 150 dní po podaní dávky 0,6 % (4/616) v skupine s nirsevimabom a 1,0 % (3/309) v skupine s palivizumabom.
Počas druhej sezóny RSV neboli zaznamenané žiadne prípady MA RSV LRTI počas 150 dní po podaní dávky.
V štúdii MUSIC je účinnosť u 100 dojčiat s oslabeným imunitným systémom a detí vo veku
≤ 24 mesiacov, ktoré dostali odporúčanú dávku nirsevimabu, stanovená extrapoláciou z účinnosti nirsevimabu v štúdiách D5290C00003 a MELODY (primárna kohorta) na základe farmakokinetickej expozície (pozri časť 5.2). Neboli zaznamenané žiadne prípady MA RSV LRTI počas 150 dní po podaní dávky.
Účinnosť proti hospitalizácii v dôsledku RSV LRTI u donosených a predčasne narodených dojčiat
(HARMONIE)
V HARMONIE bolo randomizovaných celkovo 8 058 donosených a predčasne narodených dojčiat
(GA ≥ 29) narodených počas ich prvej sezóny RSV alebo vstupujúcich do ich prvej sezóny RSV na i.m. podanie jednorazovej dávky nirsevimabu (50 mg, ak bola telesná hmotnosť < 5 kg alebo 100 mg, ak bola telesná hmotnosť ≥ 5 kg v čase podávania dávky) alebo bez intervencie. Pri randomizácii bol medián veku 4 mesiace (rozsah: 0 až 12 mesiacov). 48,6 % dojčiat bolo vo veku ≤ 3 mesiace; 23,7 % bolo vo veku > 3 až ≤ 6 mesiacov; a 27,7 % bolo vo veku > 6 mesiacov. Z týchto dojčiat bolo 52,1 % chlapcov a 47,9 % dievčat. Polovica dojčiat sa narodila počas sezóny RSV. Väčšina účastníkov boli donosené dojčatá s gestačným vekom pri narodení ≥ 37 týždňov (85,2 %).
V HARMONIE bola primárnym koncovým ukazovateľom celková incidencia hospitalizácie v dôsledku RSV LRTI počas sezóny RSV u donosených a predčasne narodených dojčiat spôsobená potvrdenou infekciou RSV. Účinnosť nirsevimabu na prevenciu hospitalizácie v dôsledku RSV LRTI v porovnaní so stavom bez intervencie bola odhadnutá zohľadnením času následného sledovania s imitáciou použitia v reálnych podmienkach. Medián času následného sledovania účastníkov bol 2,3 mesiacov (rozsah: 0 až 7,0 mesiacov) v skupine s nirsevimabom a 2,0 mesiace (rozsah: 0 až 6,8 mesiacov) v skupine bez podania intervencie.
K hospitalizácii v dôsledku RSV LRTI došlo u 11 zo 4 037 dojčiat v skupine s nirsevimabom (miera výskytu = 0,001) a u 60 zo 4 021 dojčiat v skupine bez podania intervencie (miera výskytu = 0,006), čo zodpovedá účinnosti 83,2 % (95 % IS; 67,8 až 92,0) na prevenciu hospitalizácií v dôsledku RSV LRTI počas sezóny RSV a účinnosť pretrvávala počas 180 dní po podaní dávky/randomizácii (82,7 %; 95 % CI; 67,8 až 91,5).
Trvanie ochrany
Na základe klinických a farmakokinetických údajov je trvanie ochrany poskytovanej nirsevimabom minimálne 5 až 6 mesiacov.
Farmakokinetické vlastnosti nirsevimabu sú založené na údajoch z individuálnych štúdií
a populačných farmakokinetických analýz. Farmakokinetika nirsevimabu bola u detí a dospelých po podaní klinicky relevantných intramuskulárnych dávok v rozmedzí dávok 25 mg až 300 mg úmerná dávke.
Absorpcia
Po intramuskulárnom podaní sa maximálna koncentrácia dosiahla v priebehu 6 dní (rozsah 1 až 28 dní) a
odhadovaná absolútna biologická dostupnosť bola 84 %. Distribúcia
Odhadovaný centrálny a periférny distribučný objem nirsevimabu bol pre dojča s telesnou hmotnosťou 5 kg 216 ml a 261 ml, v uvedenom poradí. Distribučný objem sa zvyšuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou.
Biotransformácia
Nirsevimab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1κ, ktorá je odbúravaná prostredníctvom
proteolytických enzýmov široko distribuovaných v tele a nie je metabolizovaná hepatálnymi enzýmami. Eliminácia
Ako typická monoklonálna protilátka, nirsevimab je eliminovaný intracelulárnym katabolizmom a pri
klinicky skúšaných dávkach neexistuje žiadny dôkaz klírensu sprostredkovaného cieľom.
Odhadovaný klírens nirsevimabu u dojčaťa s telesnou hmotnosťou 5 kg bol 3,42 ml/deň a terminálny
polčas bol približne 71 dní. Klírens nirsevimabu sa zvyšuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou.
Osobitné populácie
Rasa
Nepozoroval sa žiadny klinicky významný vplyv rasy.
Porucha funkcie obličiek
Ako typická monoklonálna protilátka IgG, nirsevimab nie je eliminovaný renálne pre jeho vysokú molekulárnu hmotnosť. Neočakáva sa, že zmena vo funkcii obličiek ovplyvní klírens nirsevimabu. U jednej osoby s nefrotickým syndrómom sa však v klinických skúšaniach pozoroval zvýšený klírens nirsevimabu
Porucha funkcie pečene
Monoklonálne protilátky IgG nie sú primárne eliminované hepatálnou cestou. U niektorých osôb s chronickým ochorením pečene, ktoré môže súvisieť so stratou bielkovín, sa však v klinických skúšaniach pozoroval zvýšený klírens nirsevimabu.
Dojčatá s vyšším rizikom závažného ochorenia RSV a deti, ktoré sú naďalej ohrozené závažným ochorením RSV počas ich druhej sezóny
U detí s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených ani hemodynamicky významným vrodeným srdcovým ochorením sa nepozoroval žiadny významný vplyv a na farmakokinetiku nirsevimabu.
Koncentrácie v sére boli na 151. deň v štúdii MEDLEY porovnateľné s koncentráciami v sére v štúdii
MELODY.
U detí s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených alebo s hemodynamicky významným vrodeným srdcovým ochorením (štúdia MEDLEY) a u detí, ktoré majú oslabený imunitný systém (štúdia MUSIC), ktoré dostali intramuskulárne dávku 200 mg nirsevimabu počas ich druhej sezóny, boli expozície nirsevimabu v sére mierne vyššie so značným prekrytím v porovnaní s expozíciami v štúdii MELODY (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3: Expozície intramuskulárnej dávky nirsevimabu, priemer (štandardná odchýlka)
[rozsah], odvodené na základe jednotlivých farmakokinetických parametrov populácie
| Štúdia/Sezóna | N (AUC) | AUC0-365mg*deň/ml | AUCvýchodisková CLmg*deň/ml | N(koncentráciav sére na151. deň) | Koncentrácia v sére na151. deňµg/ml |
| MELODY(primárna kohorta) | 954 | 12,2 (3,5)[3,3 − 24,9] | 21,3 (6,5)[5,2 − 48,7] | 636 | 26,6 (11,1)[2,1 − 76,6] |
| MEDLEY/1. sezóna | 591 | 12,3 (3,3)[4,1 − 23,4] | 22,6 (6,2)[7 − 43,8] | 457 | 27,8 (11,1)[2,1 − 66,2] |
| MEDLEY/2. sezóna | 189 | 21,5 (5,5)[7,5 − 41,9] | 23,6 (7,8)[8,2 − 56,4] | 163 | 55,6 (22,8)[11,2 − 189,3] |
| MUSIC/1. sezóna | 46 | 11,2 (4,3)[1,2 − 24,6] | 16,7 (7,3)[3,1 − 43,4] | 37 | 25,6 (13,4)[5,1 − 67,4] |
| MUSIC/2. sezóna | 50 | 16 (6,3)[2,2 − 25,5] | 21 (8,4)[5,6 − 35,5] | 42 | 33,2 (19,3)[0,9 − 68,5] |
AUC0-365 = plocha pod krivkou koncentrácie v závislosti od času od 0 do 365 dní po podaní dávky, AUCvýchodisková CL = plocha pod krivkou koncentrácie v sére v závislosti od času odvodená z hodnôt klírensu v čase podania dávky, koncentrácia v sére na 151. deň = koncentrácia na 151. deň, 151. deň návštevy ± 14 dní
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah (farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy)
V štúdiách D5290C00003 a MELODY (primárna kohorta) sa pozorovala pozitívna korelácia medzi sérovou AUC (plocha pod krivkou, Area Under the Curve), na základe východiskového klírensu, vyššou ako 12,8 mg*deň/ml a nižšou incidenciou MA RSV LRTI. Na základe týchto výsledkov bol zvolený odporúčaný dávkovací režim pozostávajúci z 50 mg alebo 100 mg intramuskulárnej dávky pre dojčatá v ich prvej sezóne RSV a 200 mg intramuskulárnej dávky pre deti vstupujúce do ich druhej sezóny RSV.
V štúdii MEDLEY dosiahlo > 80 % dojčiat s vyšším rizikom závažného ochorenia RSV vrátane extrémne predčasne narodených dojčiat (GA < 29 týždňov) vstupujúcich do ich prvej sezóny RSV a dojčiat/detí s chronickým pľúcnym ochorením nedonosených alebo hemodynamicky významným vrodeným srdcovým ochorením vstupujúcich do ich prvej alebo druhej sezóny RSV, expozície nirsevimabu spojené s ochranou proti RSV (sérová AUC vyššia ako 12,8 mg*deň/ml) po podaní jednorazovej dávky (pozri časť 5.1).
V štúdii MUSIC dosiahlo expozície nirsevimabu súvisiace s ochranou proti RSV 75 % (72/96) dojčiat
s oslabeným imunitným systémom/detí vstupujúcich do ich prvej alebo druhej sezóny RSV. Po vylúčení 14 detí so zvýšeným klírensom nirsevimabu, 87 % (71/82) dosiahlo expozície nirsevimabu súvisiace s ochranou proti RSV.
