ONELAR 30 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly Tvrdá gastrorezistentná kapsula

• Liečba veľkej depresívnej poruchy.

• Liečba diabetickej periférnej neuropatickej bolesti.

• Liečba generalizovanej úzkostnej poruchy.

  ONELAR je indikovaný dospelým.

  Pre ďalšie informácie pozri časť 5.1.

Dávkovanie

Veľká depresívna porucha

Začiatočná a odporúčaná udržiavacia dávka je 60 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.

V klinických štúdiách boli z hľadiska bezpečnosti hodnotené dávky vyššie ako 60 mg jedenkrát denne až po maximálnu dávku 120 mg denne. Klinický dôkaz o tom, že by pacienti nereagujúci na odporúčanú začiatočnú dávku mohli profitovať z jej zvyšovania však neexistuje.

Odpoveď na liečbu sa spravidla objaví po 2 – 4 týždňoch liečby.

Po konsolidácii antidepresívnej odpovede na liečbu sa odporúča v liečbe pokračovať ešte niekoľko mesiacov, aby sa zabránilo relapsu. U pacientov odpovedajúcich na liečbu duloxetínom a s anamnézou

opakujúcich sa veľkých depresívnych epizód je možné zvážiť ďalšiu dlhodobú liečbu dávkou 60 až 120 mg/deň.

Generalizovaná úzkostná porucha

Odporúčaná začiatočná dávka u pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou je 30 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla. U pacientov bez dostatočnej odpovede sa má dávka zvýšiť na 60 mg, čo je zvyčajná udržiavacia dávka u väčšiny pacientov.

U pacientov, ktorí trpia tiež veľkou depresívnou poruchou, je začiatočná a udržiavacia dávka 60 mg jedenkrát denne (pozri tiež vyššie odporúčanie dávkovania).

Preukázalo sa, že dávky až do 120 mg denne sú účinné a v klinických štúdiách boli hodnotené aj z hľadiska bezpečnosti. U pacientov s nedostatočnou odpoveďou na dávku 60 mg sa môže zvážiť zvýšenie dávky až na 90 mg alebo 120 mg. Dávka sa má zvyšovať podľa klinickej odpovede a znášanlivosti.

Po konsolidácii odpovede na liečbu sa odporúča v liečbe pokračovať ešte niekoľko mesiacov, aby sa zabránilo relapsu.

Diabetická periférna neuropatická bolesť

Začiatočná a odporúčaná udržiavacia dávka je 60 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla. V klinických štúdiách boli z hľadiska bezpečnosti hodnotené dávky vyššie ako 60 mg jedenkrát denne až po maximálnu dávku 120 mg denne podané v rovnomerne rozdelených dávkach. Plazmatická koncentrácia duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (pozri časť 5.2). V dôsledku toho môže niektorým pacientom, ktorí nedostatočne reagujú na dávku 60 mg, vyššia dávka prospieť.

Odpoveď na liečbu sa má vyhodnocovať po dvoch mesiacoch liečby. U pacientov s nedostatočnou začiatočnou odpoveďou je dodatočná odpoveď po uplynutí tejto doby nepravdepodobná.

Prínos liečby je potrebné pravidelne (minimálne každé tri mesiace)prehodnocovať (pozri časť 5.1). Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Vyšší vek sám o sebe nie je dôvodom pre úpravu dávky. Avšak, tak ako aj pri iných liekoch je potrebné k liečbe starších pacientov pristupovať opatrne, najmä pri dávke 120 mg duloxetínu denne pri liečbe veľkej depresívnej poruchy alebo generalizovanej úzkostnej poruchy, kde sú obmedzené údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

ONELAR sa nesmie používať u pacientov, ktorí trpia ochorením pečene s následkom poruchy funkcie

pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 80 ml/min) nie je nutné upravovať dávku. ONELAR nesmú užívať pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min, pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Duloxetín sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov na liečbu veľkej depresívnej poruchy z dôvodu bezpečnosti a účinnosti (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy u pediatrických pacientov

vo veku 7 – 17 rokov neboli skúmané. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2. Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu diabetickej periférnej neuropatickej bolesti sa neskúmali. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Ukončenie liečby

Je potrebné vyhnúť sa náhlemu vysadeniu lieku. Pri ukončovaní liečby liekom ONELAR sa má dávka znižovať postupne aspoň počas jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko reakcií na vysadenie lieku

(pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po vysadení liečby objavia neprijateľné príznaky, je potrebné zvážiť podávanie predtým predpísanej dávky. Neskôr môže lekár pokračovať v znižovaní dávky, ale pomalším tempom.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Súbežné užívanie lieku ONELAR s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) je kontraindikované (pozri časť 4.5).

• Ochorenie pečene s následkom poruchy funkcie pečene (pozri časť 5.2)

• ONELAR sa nemá používať v kombinácii s fluvoxamínom, ciprofloxacínom alebo enoxacínom (t.j. silnými inhibítormi CYP1A2), pretože táto kombinácia vedie k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu (pozri časť 4.5).

• Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30ml/min) (pozri časť 4.4)

  Začatie liečby liekom ONELAR je kontraindikované u pacientov s nekontrolovanou hypertenziou, pretože by mohlo vystaviť pacientov potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a 4.8).

Mánia a záchvaty

ONELAR sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú v anamnéze mániu alebo diagnózu bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty.

Mydriáza

Mydriáza sa udáva v spojitosti s duloxetínom, preto je potrebné postupovať opatrne pri predpisovaní lieku ONELAR pacientom so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientom, u ktorých je riziko vzniku akútneho glaukómu s úzkym uhlom.

Tlak krvi a srdcová frekvencia

U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergickým pôsobením duloxetínu. V súvislosti s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s existujúcou hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín podávať s opatrnosťou. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné vysadenie duloxetínu (pozri časť 4.8). U pacientov s nekontrolovanou hypertenziou sa nemá začať liečba duloxetínom (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek na hemodialýze (klírens kreatinínu <30ml/min) dochádza k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu. Informácie o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek pozri v časti 4.3. Informácie o pacientoch s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek pozri v časti 4.2.

Sérotonínový syndróm/neuroleptický malígny syndróm

Tak ako pri ostatných sérotonínergických látkach sa môže pri liečbe duloxetínom vyskytnúť sérotonínový syndróm alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS), potenciálne život ohrozujúci stav, najmä pri súbežnom podávaní iných sérotonínových látok (vrátane SSRI, SNRI, tricyklických antidepresív alebo triptánov), liekov, ktoré upravujú metabolizmus sérotonínu ako napr. IMAO alebo antipsychotiká či ďalšie dopamínové antagonisty, ktoré môžu mať vplyv na sérotonínergický neurotransmiterový systém (pozri časti 4.3 a 4.5).

Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny psychického stavu (napr. agitáciu, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, labilný krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne aberácie (napr. hyperreflexiu, nekoordináciu) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napr. nauzeu, vracanie, hnačku). Sérotonínový syndróm vo svojej najťažšej forme sa môže podobať NMS, ktorý zahŕňa hypertermiu, svalovú rigiditu, zvýšené hladiny kreatínkinázy v sére, autonómnu nestabilitu s možným rýchlym kolísaním vitálnych znakov a zmenami duševného stavu.

Ak je súbežné podávanie duloxetínu a iných sérotonínergických/neuroleptických látok, ktoré môžu ovplyvniť sérotonínergické a/alebo dopamínergické neurotransmiterové systémy klinicky opodstatnené, odporúča sa dôkladné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávok.

Ľubovník bodkovaný

Nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytovať v priebehu súbežného užívania lieku ONELAR a rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Samovražda

Veľká depresívna porucha a generalizovaná úzkostná porucha: Depresia je asociovaná s vyšším rizikom suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví signifikantná remisia. Keďže zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacient má byť starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je všeobecná klinická skúsenosť, že v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.

Ostatné psychické poruchy, na liečbu ktorých sa ONELAR predpisuje, môžu byť tiež spojené so zvýšeným rizikom udalostí spojených so samovraždou. Navyše tieto poruchy môžu byť komorbídne s veľkou depresívnou poruchou. Pri liečbe pacientov s ostatnými psychickými poruchami sa majú preto dodržiavať rovnaké opatrenia ako pri liečbe pacientov s veľkou depresívnou poruchou.

Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

V priebehu liečby duloxetínom alebo krátko po jej ukončení boli zaznamenané prípady výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8).

U pacientov, a najmä u tých s vysokým rizikom, má liečbu sprevádzať starostlivý dohľad, hlavne počas začiatočnej liečby a po zmenách dávky. Pacienti (a opatrovníci pacientov) majú byť upozornení na potrebu sledovať akékoľvek klinické zhoršenie, suicidálne správanie alebo myšlienky a nezvyčajné zmeny správania a na potrebu okamžitého vyhľadania lekárskej pomoci, ak sú tieto príznaky prítomné.

Diabetická periférna neuropatická bolesť:

Rovnako ako pri iných liekov s podobným farmakologickým účinkom (antidepresíva) boli v priebehu liečby duloxetínom alebo krátko po jeho vysadení zaznamenané ojedinelé prípady výskytu suicidálnych predstáv a suicidálneho správania. Čo sa týka rizikových faktorov pre suicidalitu pri depresii, pozri vyššie.

Lekári majú povzbudiť svojich pacientov, aby kedykoľvek hlásili akékoľvek znepokojujúce myšlienky alebo pocity, ktoré sa u nich vyskytnú.

Pediatrická populácia

ONELAR sa nemá používať na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. V klinických štúdiách bolo u detí a dospievajúcich liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie a zlosť) v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo. Ak sa rozhodnutie o liečbe založené na klinickej potrebe predsa len urobí, musí byť pacient starostlivo sledovaný kvôli výskytu samovražedných symptómov (pozri časť 5.1). Navyše chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého podávania u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja (pozri časť 4.8).

Krvácanie

V súvislosti so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu/noradrenalínu (SNRI), vrátane duloxetínu, boli zaznamenané prípady abnormalít spojených s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne krvácanie. Duloxetín môže zvýšiť riziko popôrodného krvácania (pozri časť 4.6). U pacientov užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo kyselina acetylsalicylová (ASA)) a u pacientov náchylných na krvácanie sa odporúča opatrnosť.

Hyponatrémia

Pri podávaní duloxetínu bola hlásená hyponatrémia, vrátane prípadov, kedy sérová koncentrácia sodíka bola nižšia ako 110 mmol/l. Hyponatrémia môže byť spôsobená syndrómom neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH). Najviac prípadov hyponatrémie bolo hlásených u starších pacientov, boli spojené najmä s nedávnou anamnézou hyponatrémie alebo so stavmi s predispozíciou k poruche rovnováhy tekutín. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku hyponatrémie ako sú starší pacienti, pacienti s cirhózou alebo dehydrovaní pacienti alebo pacienti liečení diuretikami.

Ukončenie liečby

Pri prerušení liečby je výskyt symptómov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce udalosti pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne u 45 % pacientov liečených s liekom ONELAR a u 23 % pacientov užívajúcich placebo. Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy mierne až stredne závažné, avšak u niektorých pacientov môžu mať závažnejší charakter.

Obyčajne sa objavia v priebehu prvých niekoľko dní vysadzovania liečby, ale zriedkavo boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto príznaky samy vymiznú, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb to môže trvať dlhšie (2 – 3 mesiace alebo viac).

Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).

Starší pacienti

Údaje o použití duloxetínu v dávke 120 mg u starších pacientov s veľkou depresívnou poruchou a generalizovanou úzkostnou poruchou sú obmedzené. Preto je pri liečbe starších pacientov s maximálnou dávkou potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Akatízia/psychomotorický nepokoj

Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. U pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, môže byť zvýšenie dávky škodlivé.

Sexuálna dysfunkcia

Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)/inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) môžu vyvolať príznaky sexuálnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Boli prijaté hlásenia o dlhodobej sexuálnej dysfunkcii, pričom príznaky pokračovali aj napriek ukončeniu liečby SSRI/SNRI.

Lieky obsahujúce duloxetín

Duloxetín sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej neuropatickej bolesti, veľkej depresívnej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy a stresovej inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať sa súbežnému používaniu viac ako jedného z týchto liekov.

Hepatitída/zvýšené hodnoty hepatálnych enzýmov

Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín hepatálnych enzýmov (>10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny. Duloxetín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov liečených inými liekmi, ktoré sú spájané s poškodením pečene.

Sacharóza

ONELAR obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Karmoizín

ONELAR obsahuje karmoizín, ktorý môže spôsobiť vznik alergických reakcií.

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): Z dôvodu rizika vzniku sérotonínového syndrómu sa duloxetín nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo minimálne 14 dní od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z biologického polčasu duloxetínu je liečbu IMAO možné začať najskôr 5 dní po vysadení lieku ONELAR (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie lieku ONELAR so selektívnymi reverzibilnými IMAO ako je moklobemid sa neodporúča (pozri časť 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilný neselektívny IMAO a nemá sa podávať pacientom užívajúcim ONELAR (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP1A2: Keďže CYP1A2 sa zúčastňuje na metabolizme duloxetínu, súbežné užívanie duloxetínu spolu so silnými inhibítormi CYP1A2 pravdepodobne vedie k zvýšenej koncentrácii duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg jedenkrát denne) ako silný inhibítor CYP1A2, znížil zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o približne 77 %, pričom 6-násobne vzrástla AUCo-t . ONELAR sa preto nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2 ako je fluvoxamín (pozri časť 4.3).

Lieky s vplyvom na CNS: Riziko užívania duloxetínu v kombinácii s inými liekmi s vplyvom na CNS nebolo systematicky hodnotené okrem prípadov opísaných v tejto časti. V dôsledku toho sa pri užívaní ONELARU v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi alebo látkami vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (napr. benzodiazepíny, morfínomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká) odporúča postupovať s opatrnosťou.

Sérotonínergické látky: Sérotonínový syndróm bol v zriedkavých prípadoch zaznamenaný u pacientov, ktorí užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SSRI/SNRI) spolu s látkami, ktoré majú sérotonínergické účinky. Odporúča sa opatrnosť v prípade, ak sa ONELAR užíva súbežne so sérotonínergickými látkami akými sú SSRI, SNRI a tricyklické antidepresíva ako klomipramín alebo amitriptylín, IMAO, akými sú moklobemid alebo

linezolid, ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) alebo triptánmi, buprenorfínom, tramadolom alebo petidínom a tryptofánom (pozri časť 4.4).

Účinok duloxetínu na iné lieky

Lieky metabolizované CYP1A2: Súbežné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.

Lieky metabolizované CYP2D6: Duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín podal v dávke 60 mg dvakrát denne spolu s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súbežné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71 %, nijako však neovplyvnilo farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxyl metabolitu a úprava dávkovania nie je potrebná. Opatrnosť sa však odporúča v prípade, že sa ONELAR podáva súbežne s liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne izoenzýmom CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a imipramín), najmä ak majú úzky terapeutický index (ako flekainid, propafenón a metoprolol).

Perorálne kontraceptíva a iné steroidové látky: výsledky štúdií in vitro preukázali, že duloxetín neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmov CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie sa neuskutočnili.

Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania, ktoré sa pripisuje farmakodynamickej interakcii. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR u pacientov liečených warfarínom, ktorým sa súbežne podával duloxetín. Avšak súbežné podávanie duloxetínu s warfarínom zdravým dobrovoľníkom v ustálenom stave v rámci farmakologického klinického skúšania nemalo za následok klinicky významné zmeny INR oproti počiatočným hodnotám ani zmeny farmakokinetiky R- alebo S- warfarínu.

Účinok iných liekov na duloxetín

Antacidá a antagonisty H2 receptorov: Súbežné podávanie duloxetínu a antacíd obsahujúcich hliník a horčík alebo duloxetínu s famotidínom nijako významne neovplyvnilo rýchlosť či rozsah absorpcie duloxetínu po podaní dávky 40 mg perorálne.

Induktory CYP1A2: Populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že fajčiari majú takmer o 50 % nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu než nefajčiari.

Fertilita

V štúdiách so zvieratami nemal duloxetín vplyv na samčiu fertilitu a u samičiek bol vplyv evidentný iba pri dávkach spôsobujúcich toxicitu pre matku.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície (AUC) duloxetínu nižších než je maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3).

Dve veľké observačné štúdie (jedna z USA zahŕňajúca 2 500 vystavených duloxetínu počas prvého trimestra a jedna z EÚ zahŕňajúca 1 500 vystavených duloxetínu počas prvého trimestra) nenaznačujú celkové zvýšené riziko závažných vrodených malformácií. Analýza špecifických malformácií, ako sú srdcové malformácie, podáva nepresvedčivé výsledky.

V EÚ štúdii bola expozícia matky duloxetínu počas neskorého tehotenstva (kedykoľvek od 20. týždňa tehotenstva po pôrod) spojená so zvýšeným rizikom predčasného pôrodu (menej ako 2-násobne, čo zodpovedá približne 6 ďalším predčasným pôrodom na 100 žien liečených duloxetínom v neskorom tehotenstve). Väčšina sa vyskytla medzi 35. a 36. týždňom tehotenstva. Táto asociácia sa v štúdii z USA nepozorovala.

Údaje z observačných štúdií v USA poskytli dôkazy o zvýšenom riziku (menej ako 2-násobné) popôrodného krvácania po expozícii duloxetínu počas posledného mesiaca pred pôrodom.

Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI počas tehotenstva, zvlášť v pokročilom štádiu tehotenstva, môže zvýšiť riziko perzistentnej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadna štúdia nesledovala súvislosť medzi PPHN a liečbou SNRI, toto potenciálne riziko sa nedá vylúčiť pri duloxetíne, berúc do úvahy podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného vychytávania sérotonínu).

Ako aj u iných sérotonínergických liekov, ak matka užívala krátko pred pôrodom duloxetín, u novorodenca sa môžu vyskytnúť príznaky z vysadenia. Symptómy z vysadenia pozorované pri duloxetíne môžu zahŕňať hypotóniu, tras, nervozitu, problémy s príjmom potravy, ťažkosti s dýchaním a kŕče.

Väčšina prípadov sa vyskytla buď pri pôrode alebo niekoľko dní po pôrode.

ONELAR sa má užívať v priebehu gravidity len vtedy, ak potenciálny prínos prevýši možné riziko pre plod. Ženy, ktoré otehotnejú alebo plánujú otehotnieť v priebehu liečby, je potrebné informovať, aby na to upozornili svojho lekára.

Dojčenie

Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do ľudského materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 pacientkami počas laktácie, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14 % dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat, užívanie lieku ONELAR sa počas dojčenia neodporúča.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Užívanie lieku ONELAR môže súvisieť s výskytom útlmu a závratu. Pacienti majú byť poučení, že v prípade, ak sa u nich objaví útlm alebo závrat, majú sa vyvarovať potenciálne nebezpečných činností, akými sú vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.

1. Súhrn bezpečnostného profilu

   Najčastejšie uvádzané nežiaduce reakcie u pacientov liečených liekom ONELAR boli nauzea, bolesť hlavy, sucho v ústach, somnolencia a závrat. Väčšinou však boli tieto časté nežiaduce reakcie len mierne či stredne závažné, objavili sa krátko po začiatku terapie a väčšinou mali tendenciu odznieť aj keď liečba pokračovala.

2. Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

   Tabuľka 1 uvádza výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný zo spontánnych hlásení a v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (celkovo 9 454 pacientov, 5 703 na duloxetíne a 3 751 na placebe) s diagnózou depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy a diabetickej neuropatickej bolesti.

   Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

   Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov).

   V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

   Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmizriedkavé	Neznáme
   Infekcie a nákazy
   		Laryngitída
   Poruchy imunitného systému
   			Anafylaktickáreakcia Hypersenzitivita
   Poruchy endokrinného systému
   			Hypotyreóza
   Poruchy metabolizmu a výživy
   	Znížená chuť do jedla	Hyperglykémia (hlásená hlavne u diabetickýchpacientov)	Dehydratácia Hyponatrémia SIADH6
   Psychické poruchy
   	Nespavosť Agitácia Pokles libida Úzkosť Abnormálny orgazmus Abnormálnesny	Suicidálne myšlienky5,7 Poruchy spánku Bruxizmus Dezorientácia Apatia	Suicidálne správanie5,7 Mánia Halucinácie Agresia a hnev4
   Poruchy nervového systému
   Bolesť hlavySomnolencia	Závrat Letargia Tras Parestézia	Myoklónia Akatízia7 NervozitaPorucha pozornosti Porucha chuti Dyskinéza Syndróm nepokojných nôh Znížená kvalitaspánku	Sérotonínový syndróm6 Kŕče1Psychomotorický nepokoj6 Extrapyramídové symptómy6
   Poruchy oka
   	Rozmazanévidenie	Mydriáza Zhoršenie zraku	Glaukóm
   Poruchy ucha a labyrintu
   	Tinitus1	VertigoBolesť ucha
   Poruchy srdca a srdcovej činnosti
   	Palpitácie	Tachykardia Supraventrikulárna arytmia, hlavne atriálna fibrilácia			Stresová kardio- myopatia (kardio-myopatia Takotsubo)

   Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmizriedkavé	Neznáme
   Poruchy ciev
   	Zvýšenie krvného tlaku3 Sčervenanie	Synkopa2 Hypertenzia3,7 Ortostatická hypotenzia2Chlad periférnej časti končatín	Hypertenzná kríza3,6
   Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
   	Zívanie	Zvieranie hrdla Epistaxa	Intersticiálna choroba pľúc10 Eozinofilnápneumónia6
   Poruchy gastrointestinálneho traktu
   Nauzea Sucho v ústach	Zápcha Hnačka Bolesť brucha VracanieDyspepsia Flatulencia	Gastrointestinálne krvácanie7 Gastroenteritída Grganie Gastritída Dysfágia	Somatitída Hematochézia Zápach z úst Mikroskopická kolitída
   Poruchy pečene a žlčových ciest
   		Hepatitída3 Zvýšené hladinypečeňových enzýmov(ALT, AST,alkalická fosfatáza) Akútne poškodeniepečene	Zlyhanie pečene6 Žltačka6
   Poruchy kože a podkožného tkaniva
   	Zvýšené potenie Vyrážka	Nočné potenie Urtikária Kontaktná dermatitída Studený pot Fotosenzitívne reakcie Zvýšený sklonk tvorbe modrín	Stevensov- Johnsonov syndróm6 Angioneurotický edém6	Kožná vaskulitída
   Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
   	Bolesť svalov a kostíSvalový kŕč	Napätie svalov Zášklby svalov	Trizmus
   Poruchy obličiek a močových ciest
   	Dyzúria Polakizúria	Retencia moču Oneskorené močenie NoktúriaPolyúriaSlabý prúd moču	Abnormálny zápach moču
   Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

   Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmizriedkavé	Neznáme
   	Erektilná dysfunkcia Porucha ejakulácie Oneskorenáejakulácia	Gynekologické krvácaniePoruchy menštruácie Sexuálna dysfunkcia Testikulárna bolesť	Menopauzálne symptómy Galaktorea Hyperprolaktinémia Popôrodnékrvácanie6
   Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
   	Pády8 Únava	Bolesť v hrudi7 Neobvyklé pocity Pocit chladu SmädZimnica Malátnosť Pocit teplaPoruchy chôdze
   Laboratórne a funkčné vyšetrenia
   	Pokles hmotnosti	Nárast hmotnosti Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krviZvýšená hladina draslíka v krvi	Zvýšená hladinacholesterolu v krvi

   1 Boli hlásené tiež prípady kŕčov a tinitu po skončení liečby.

   2 Boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy hlavne na začiatku liečby.

   3 Pozri časť 4.4.

   4 Boli hlásené prípady agresie a hnevu hlavne na začiatku liečby alebo po skončení liečby.

   5 Boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania počas liečby duloxetínom

   alebo v krátkom čase po skončení liečby (pozri časť 4.4).

   6 Odhadovaná frekvencia na základe post-marketingového sledovania nežiaducich reakcií; nepozorované

   v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.

   7 Nie je štatisticky významný rozdiel oproti placebu.

   8 Pády boli častejšie u starších pacientov (≥65 rokov)

   9 Odhadovaná frekvencia na základe klinických skúšaní

   10Odhadovaná frekvencia na základe klinických skúšaní kontrolovaných placebom.

3. Opis vybraných nežiaducich reakcií

   Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie alebo vnemov ako pri elektrickom šoku, najmä v hlave), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), únava, somnolencia, agitácia alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, myalgia, podráždenosť, hnačka, zvýšené potenie a vertigo.

   Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, mierne až stredne závažné a samé odznejú, avšak u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

   V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V následnej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52

   týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné zvýšenie bolo o 0,3 % vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.

   QT interval korigovaný podľa srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených duloxetínom nelíšil od QT interval zisteného u pacientov užívajúcich placebo. V rámci porovnania pacientov liečených duloxetínom a pacientov užívajúcich placebo pri meraniach QT, PR, QRS alebo QTcB neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely.

4. Pediatrická populácia

V klinických štúdiách bolo duloxetínom liečených celkovo 509 pediatrických pacientov s veľkou depresívnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov a 241 pediatrických pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov. Vo všeobecnosti bol profil nežiaducich reakcií duloxetínu u detí a dospievajúcich podobný tomu u dospelých.

Celkom u 467 pediatrických pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín v klinických štúdiách došlo k zníženiu hmotnosti v priemere o 0,1 kg počas 10 týždňov v porovnaní s nárastom v priemere o 0,9 kg u 353 pacientov užívajúcich placebo. Následne počas 4- až 6-mesačnej predĺženej fázy mali pacienti v priemere tendenciu k návratu k svojmu pôvodnému percentilu hmotnosti očakávanému na základe populačných údajov o veku a pohlaví rovesníkov (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách v trvaní najviac 9 mesiacov bol u pediatrických pacientov liečených duloxetínom v percentilovom grafe telesnej výšky pozorovaný celkový priemerný pokles o 1 % (pokles o 2 % u detí (7 – 11 rokov) a nárast o 0,3 % u dospievajúcich (12 – 17 rokov)) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi, v dávke 5400 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky a symptómy predávkovania (samotným duloxetínom alebo v kombinácii s inými liekmi) zahŕňajú somnolenciu, kómu, sérotonínový syndróm, záchvaty, vracanie a tachykardiu.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne sérotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Je potrebné zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca ako aj všetky vitálne funkcie spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientov. Aktívne uhlie môže byť prospešné na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly objem distribúcie a je málo pravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či výmenná perfúzia mohli byť v tomto prípade prospešné.