Vocabria 30 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Vocabria 30 mg
Vocabria v tabletovej forme je indikovaná v kombinácii s rilpivirínom v tabletovej forme
na krátkodobú liečbu infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti typu 1 (Human Immunodeficiency Virus type 1, HIV-1) dospelým a dospievajúcim (vo veku najmenej 12 rokov a vážiacim najmenej 35 kg), ktorí sú virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) stabilným antiretrovírusovým režimom, u ktorých sa v súčasnosti alebo v minulosti nepreukázala vírusová rezistencia na lieky patriace do skupiny nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy
(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) a do skupiny inhibítorov integrázy (integrase inhibitor, INI) a u ktorých doteraz nedošlo k virologickému zlyhaniu počas liečby NNRTI a INI (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1), pričom sa používa ako:
-
úvodná perorálna liečba, aby sa posúdila znášanlivosť Vocabrie a rilpivirínu predtým, ako sa začne podávať kabotegravir v dlhodobo pôsobiacej injekčnej forme plus rilpivirín v dlhodobo pôsobiacej injekčnej forme.
-
perorálna liečba u dospelých a dospievajúcich, ktorí vynechajú plánované podanie kabotegraviru v injekčnej forme plus rilpivirínu v injekčnej forme.
Vocabriu majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou infekcie HIV.
Vocabria v tabletovej forme je indikovaná na krátkodobú liečbu infekcie HIV v kombinácii
s rilpivirínom v tabletovej forme, preto je potrebné oboznámiť sa s odporúčaným dávkovaním
uvedeným v preskripčných informáciách pre tablety rilpivirínu.
Pred začiatkom liečby Vocabriou majú zdravotnícki pracovníci starostlivo vybrať pacientov,
ktorí súhlasia s požadovanými schémami mesačného alebo 2-mesačného podávania injekcií,
a poučiť ich o dôležitosti dodržiavania termínov návštev, na ktorých je plánované podanie injekcií, aby sa udržala vírusová supresia a aby sa znížilo riziko virologického „reboundu“ a možného vzniku rezistencie v dôsledku vynechania dávok (pozri časť 4.4).
Zdravotnícky pracovník a pacient sa môžu rozhodnúť použiť tablety kabotegraviru ako úvodnú liečbu pred začiatkom podávania injekčnej formy kabotegraviru, aby sa posúdila znášanlivosť kabotegraviru (pozri tabuľku 1) alebo môžu pristúpiť priamo k podávaniu injekčnej formy kabotegraviru (pozri SPC injekčného kabotegraviru).
Dávkovanie
Dospelí a dospievajúci (vo veku najmenej 12 rokov a vážiaci najmenej 35 kg)
Úvodná perorálna liečba
V prípade podávania ako úvodnej perorálnej liečby sa majú približne jeden mesiac (aspoň 28 dní) užívať tablety Vocabrie spolu s tabletami rilpivirínu, aby sa posúdila znášanlivosť kabotegraviru a rilpivirínu (pozri časť 4.4). Jedna 30 mg tableta Vocabrie sa má užívať s jednou 25 mg tabletou rilpivirínu jedenkrát denne.
Tabuľka 1 Odporúčaná dávkovacia schéma
| ÚVODNÁ PERORÁLNA LIEČBA | |
| Liek | Počas 1. mesiaca |
| Vocabria | 30 mg jedenkrát denne |
| Rilpivirín | 25 mg jedenkrát denne |
Perorálna liečba v prípade vynechaných injekcií kabotegraviru
Ak má pacient v úmysle dostaviť sa na návštevu, na ktorej je plánované podanie injekcie kabotegraviru, s viac ako 7-dňovým oneskorením, môže sa použiť perorálna liečba (jedna 30 mg tableta Vocabrie a jedna 25 mg tableta rilpivirínu jedenkrát denne) na nahradenie najviac 2 po sebe nasledujúcich návštev, na ktorých je plánované podanie injekcie raz za mesiac, alebo jednej návštevy, na ktorej je plánované podanie injekcie raz za dva mesiace. K dispozícii sú obmedzené údaje
o perorálnom premostení inou plne supresívnou antiretrovírusovou liečbou (antiretroviral therapy, ART) (založenou najmä na INI), pozri časť 5.1. V prípade perorálnej liečby trvajúcej dlhšie ako dva mesiace sa odporúča alternatívny perorálny režim.
Prvá dávka perorálnej liečby sa má užiť po jednom mesiaci (+/- 7 dní) od podania poslednej injekcie kabotegraviru a poslednej injekcie rilpivirínu u pacientov, ktorým sa injekcie podávajú raz za mesiac. U pacientov, ktorým sa injekcie podávajú raz za dva mesiace, sa má prvá dávka perorálnej liečby užiť po dvoch mesiacoch (+/- 7 dní) od podania poslednej injekcie kabotegraviru a poslednej injekcie rilpivirínu. Injekcie sa majú znovu začať podávať v deň ukončenia perorálnej liečby.
Vynechané dávky
Ak pacient vynechá dávku Vocabrie v tabletovej forme, má užiť vynechanú dávku čo najskôr,
za predpokladu, že ďalšia dávka nemá byť užitá do 12 hodín. Ak má byť ďalšia dávka užitá
do 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a má pokračovať vo zvyčajnej dávkovacej schéme.
Ak pacient vracia do 4 hodín od užitia tablety Vocabrie, má užiť dodatočnú tabletu Vocabrie. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia tablety Vocabrie, nie je potrebné, aby užil dodatočnú dávku Vocabrie, a má užiť až ďalšiu plánovanú dávku vo zvyčajnom čase.
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. K dispozícii sú obmedzené údaje
o použití kabotegraviru u pacientov vo veku 65 rokov a starších (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou (klírens kreatinínu ≥ 60 až < 90 ml/min), stredne závažnou (klírens kreatinínu
≥ 30 až < 60 ml/min) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 15 až
< 30 ml/min a bez potreby dialýzy [pozri časť 5.2]) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Kabotegravir nebol skúmaný u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek, ktorí podstupovali liečbu nahrádzajúcu funkciu obličky. Keďže kabotegravir sa viaže na bielkoviny vo viac ako 99 %, nepredpokladá sa, že dialýza zmení expozíciu kabotegraviru. Ak sa kabotegravir podáva pacientovi, ktorý podstupuje liečbu nahrádzajúcu funkciu obličiek, má sa používať s opatrnosťou.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Kabotegravir nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie [pozri časť 5.2]). Ak sa kabotegravir podáva pacientovi so závažnou poruchou funkcie pečene, má sa používať s opatrnosťou.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Vocabrie u detí vo veku menej ako 12 rokov a dospievajúcich vážiacich menej
ako 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Tablety Vocabrie sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Keď sa tablety Vocabrie užívajú
v rovnakom čase ako tablety rilpivirínu, majú sa užívať s jedlom.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné použitie s rifampicínom, rifapentínom, karbamazepínom, oxkarbazepínom, fenytoínom alebo fenobarbitalom (pozri časť 4.5).
Východiskové faktory súvisiace s virologickým zlyhaním
Pred začiatkom liečby je potrebné vziať do úvahy, že analýzy viacerých premenných ukázali, že
kombinácia najmenej 2 z nasledujúcich východiskových faktorov (t. j. faktorov prítomných
pred začiatkom liečby) môže súvisieť so zvýšeným rizikom virologického zlyhania: mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín v anamnéze, podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 alebo BMI ≥ 30 kg/m2. Dostupné údaje naznačujú, že virologické zlyhanie sa vyskytuje častejšie, keď sa títo pacienti liečia podľa dávkovacej schémy raz za 2 mesiace v porovnaní s dávkovacou schémou raz za mesiac. U pacientov s neúplnými alebo neurčitými údajmi o predchádzajúcej liečbe, u ktorých sa pred liečbou netestovala rezistencia, je potrebná opatrnosť v prípade, že majú buď BMI ≥30 kg/m2, alebo podtyp A6/A1
vírusu HIV-1 (pozri časť 5.1).
Závažné kožné nežiaduce reakcie (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR)
V súvislosti s liečbou kabotegravirom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie Stevensov- Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné.
V čase predpisovania lieku je potrebné pacientov upozorniť na prejavy a príznaky kožných reakcií a pozorne ich sledovať. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, kabotegravir sa má okamžite vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba (podľa potreby). Ak sa u pacienta po použití
kabotegraviru vyvinie závažná reakcia, ako je SJS alebo TEN, liečba kabotegravirom sa u tohto
pacienta už nikdy nesmie opakovať.
Reakcie z precitlivenosti
Reakcie z precitlivenosti boli hlásené v súvislosti s inhibítormi integrázy vrátane kabotegraviru. Tieto reakcie boli charakterizované vyrážkou, konštitučnými nálezmi a niekedy poruchou funkcie orgánov vrátane poškodenia pečene. Podávanie Vocabrie a iných podozrivých liekov sa má ihneď ukončiť, ak sa objavia prejavy alebo príznaky precitlivenosti (ktoré zahŕňajú, ale nie výlučne, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovou malátnosťou, únavou, bolesťou svalov alebo kĺbov, pľuzgiermi, orálnymi léziami, konjunktivitídou, opuchom tváre, hepatitídou, eozinofíliou alebo angioedémom). Má sa sledovať klinický stav vrátane hodnôt pečeňových aminotransferáz a začať vhodná liečba. (Pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1.)
Hepatoxicita
U obmedzeného počtu pacientov, ktorí boli liečení Vocabriou a u ktorých bolo alebo nebolo prítomné už existujúce ochorenie pečene, bola hlásená hepatotoxicita (pozri časť 4.8). Podávanie úvodnej perorálnej liečby kabotegravirom sa používalo v klinických štúdiách na pomoc pri identifikácii pacientov, ktorí môžu byť vystavení riziku hepatotoxicity.
V prípade podozrenia na hepatotoxicitu sa odporúča sledovanie biochemických parametrov pečene
a liečba Vocabriou sa má ukončiť. Súbežná infekcia HBV/HCV
Pacienti so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B boli zo štúdií s Vocabriou vylúčení. Neodporúča sa začať liečbu Vocabriou u pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B. Lekári sa majú riadiť aktuálnymi odporúčaniami pre liečbu infekcie HIV u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B.
K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy C. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy C sa odporúča sledovanie funkcie pečene.
Interakcie s inými liekmi
Je potrebná opatrnosť pri predpisovaní tabliet Vocabrie s liekmi, ktoré môžu znížiť jej expozíciu (pozri časť 4.5).
Antacidá obsahujúce polyvalentné katióny sa odporúča užívať aspoň 2 hodiny pred užitím tabliet
Vocabrie alebo 4 hodiny po ich užití (pozri časť 4.5). Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (combination antiretroviral therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy
alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa zvyčajne pozorovali počas niekoľkých prvých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové príznaky sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba. V súvislosti s imunitnou reaktiváciou bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako napríklad Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Oportúnne infekcie
Pacientov treba upozorniť na to, že Vocabria alebo akákoľvek iná antiretrovírusová terapia nevylieči
infekciu HIV a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie
infekcie HIV. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú
skúsenosti s liečbou týchto ochorení súvisiacich s HIV. Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, to je v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy
alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Vocabria v tabletovej forme je indikovaná na liečbu infekcie vírusom HIV-1 v kombinácii s rilpivirínom v tabletovej forme, preto je potrebné oboznámiť sa s interakciami uvedenými v preskripčných informáciách pre tablety rilpivirínu.
Vplyv iných liekov na farmakokinetiku kabotegraviru
Kabotegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT)1A1 a v menšom rozsahu prostredníctvom UGT1A9. Očakáva sa, že lieky, ktoré sú silnými induktormi UGT1A1 alebo UGT1A9, znižujú plazmatickú koncentráciu kabotegraviru, čo vedie
k nedostatočnej účinnosti (pozri časť 4.3 a tabuľku 2 uvedenú nižšie). U pomalých metabolizátorov UGT1A1, reprezentujúcich maximálnu klinickú inhibíciu UGT1A1, sa priemerné hodnoty AUC, Cmax a Ctau perorálne podávaného kabotegraviru zvýšili až 1,5-násobne. Vplyv inhibítora UGT1A1 môže byť mierne výraznejší, avšak vzhľadom na bezpečnostné rozmedzie kabotegraviru sa nepredpokladá, že toto zvýšenie bude klinicky významné. V prítomnosti inhibítorov UGT1A1 (napr. atazanavir, erlotinib, sorafenib) sa preto neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania Vocabrie.
Kabotegravir je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu zodpovedného za rezistenciu
pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), avšak vzhľadom na jeho vysokú permeabilitu sa neočakáva žiadna zmena v absorpcii, keď sa podáva súbežne buď s inhibítormi P-gp, alebo BCRP.
Vplyv kabotegraviru na farmakokinetiku iných liekov
V podmienkach in vivo kabotegravir nemal vplyv na midazolam, skúšobný substrát cytochrómu P450
(CYP) 3A4. V podmienkach in vitro kabotegravir neindukoval CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.
V podmienkach in vitro kabotegravir inhiboval transportéry organických aniónov (organic anion transporters, OAT)1 (IC50 = 0,81 µmol/l) a OAT3 (IC50 = 0,41 µmol/l). Preto sa odporúča opatrnosť, keď sa podáva súbežne s liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú substrátmi OAT1/3
(napr. s metotrexátom).
Na základe profilu liekových interakcií v podmienkach in vitro a v klinických štúdiách sa nepredpokladá, že kabotegravir zmení koncentrácie iných antiretrovírusových liekov zahŕňajúcich inhibítory proteázy, nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, inhibítory integrázy, inhibítory vstupu (inhibítory vstupu HIV do bunky [entry inhibitors]) a ibalizumab.
Údaje o liekových interakciách uvedené v tabuľke 2 sú získané zo štúdií s perorálnou formou kabotegraviru (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“, bez zmeny ako „↔“, plocha pod časovou krivkou koncentrácie ako „AUC“, maximálna pozorovaná koncentrácia ako „Cmax“, koncentrácia na konci dávkovacieho intervalu ako „Cτ“)
Tabuľka 2 Liekové interakcie
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Antivirotiká proti HIV-1 | ||
| Nenukleozidový | Kabotegravir ↔ | Etravirín významne nezmenil plazmatickú |
| inhibítor reverznej | AUC ↑ 1 % | koncentráciu kabotegraviru. Nie je potrebná žiadna |
| transkriptázy: | Cmax ↑ 4 % | úprava dávkovania tabliet Vocabrie. |
| etravirín | Cτ ↔ 0 % | |
| Nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy: rilpivirín | Kabotegravir ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 5 %Cτ ↑ 14 % | Rilpivirín významne nezmenil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania tabliet Vocabrie, keď sa podáva súbežne s rilpivirínom. |
| Rilpivirín ↔AUC ↓ 1 %Cmax ↓ 4 %Cτ ↓ 8 % | ||
| Antikonvulzíva | ||
| Karbamazepín | Kabotegravir ↓ | Induktory metabolických enzýmov môžu |
| Oxkarbazepín | významne znížiť plazmatickú koncentráciu | |
| Fenytoín | kabotegraviru, súbežné použitie je | |
| Fenobarbital | kontraindikované (pozri časť 4.3). | |
| Antacidá | ||
| Antacidá (napr.s obsahom horčíka, hliníka alebo vápnika) | Kabotegravir ↓ | Súbežné podávanie antacíd môže znížiť absorpciu perorálnej formy kabotegraviru a nesledovalo sa. Antacidá obsahujúce polyvalentné katióny sa odporúča podávať aspoň 2 hodiny pred užitím perorálnej formy Vocabrie alebo 4 hodiny po jejužití (pozri časť 4.4). |
| Antimykobakteriálne lieky | ||
| Rifampicín | Kabotegravir ↓AUC ↓ 59 %Cmax ↓ 6 % | Rifampicín významne znížil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru, čo pravdepodobne vedie k strate terapeutického účinku. Odporúčania na dávkovanie pri súbežnom podávaní Vocabries rifampicínom neboli stanovené a súbežnépodávanie Vocabrie s rifampicínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Rifapentín | Kabotegravir ↓ | Rifapentín môže významne znížiť plazmatickúkoncentráciu kabotegraviru, súbežné použitie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Rifabutín | Kabotegravir ↓AUC ↓ 21 %Cmax ↓ 17 %Cτ ↓ 26 % | Rifabutín významne nezmenil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.Pred začiatkom liečby perorálnou formou kabotegraviru je potrebné oboznámiť sas informáciou o súbežnom použití rifabutínuuvedenou v preskripčných informáciáchpre injekčnú formu kabotegraviru. |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| Etinylestradiol (EE) a levonorgestrel (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2 %Cmax ↓ 8 % Cτ ↔ 0 % | Kabotegravir nezmenil plazmatické koncentrácie etinylestradiolu a levonorgestrelu v klinicky významnej miere. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania perorálnych kontraceptív, keď sapodávajú súbežne s tabletami Vocabrie. |
| LNG ↔ | ||
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 5 %Cτ ↑ 7 % |
Gravidita
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití kabotegraviru u gravidných žien. Vplyv
Vocabrie na graviditu u ľudí nie je známy.
Kabotegravir nebol teratogénny, keď bol skúmaný u gravidných potkanov a králikov, ale pri expozíciách vyšších ako sú tie, ktoré sa dosahujú pri terapeutickej dávke, sa preukázala
reprodukčná toxicita u zvierat (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre graviditu u ľudí nie je známy.
Tablety Vocabrie sa neodporúča používať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos neprevyšuje možné riziko pre plod.
Dojčenie
Na základe údajov získaných u zvierat sa predpokladá, že kabotegravir sa vylučuje do ľudského
mlieka, hoci u ľudí to nebolo potvrdené.
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve kabotegraviru na fertilitu mužov alebo žien. Štúdie
na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv kabotegraviru na samčiu ani samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).
Pacientov treba informovať, že počas liečby Vocabriou boli hlásené závraty, únava a somnolencia. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na Vocabriu.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (adverse reactions, AR) boli bolesť hlavy a pyrexia4. V súvislosti s liečbou kabotegravirom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) SJS a TEN (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
AR zistené pri kabotegravire alebo rilpiviríne sú uvedené v tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).
Tabuľka 3 Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií1
| Trieda orgánových systémov(System Organ Class, SOC) MedDRA | Kategória frekvencie | AR pri režime s Vocabriou + rilpivirínom |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Precitlivenosť* |
| Psychické poruchy | Časté | Depresia Úzkosť Nezvyčajné snyInsomnia |
| Menej časté | Pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky (najmä u pacientov, ktorí užmajú psychické ochorenie v anamnéze) | |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavy |
| Časté | Závraty | |
| Menej časté | Somnolencia | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Nauzea Vracanie Bolesť brucha2 FlatulenciaHnačka |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Menej časté | Hepatotoxicita |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Časté | Vyrážka3 |
| Menej časté | Urtikária* Angioedém* | |
| Veľmi zriedkavé | Stevensov-Johnsonov syndróm*, toxická epidermálna nekrolýza* | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté | Myalgia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Pyrexia4 |
| Časté | Únava AsténiaMalátnosť | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšená telesná hmotnosť |
| Menej časté | Zvýšené hladiny transamináz Zvýšená hladina bilirubínu v krvi |
1 Frekvencia identifikovaných AR je založená na všetkých hlásených prípadoch výskytu nežiaducich udalostí a neobmedzuje sa na nežiaduce reakcie, ktoré skúšajúci lekár považoval za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s liečbou.
2 Bolesť brucha zahŕňa nasledujúci skupinový preferovaný výraz MedDRA: bolesť v hornej časti brucha.
3 Vyrážka zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulárno-papulózna vyrážka, morbiliformná vyrážka, papulózna vyrážka, pruritická vyrážka.
4 Pyrexia zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: pocit horúčavy, zvýšená telesná teplota.
* Pozri časť 4.4.
Celkový bezpečnostný profil v 96. a 124. týždni v štúdii FLAIR bol konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným v 48. týždni, pričom neboli zistené žiadne nové bezpečnostné informácie. V predĺženej fáze štúdie FLAIR sa nezistili žiadne nové bezpečnostné problémy spojené s vynechaním úvodnej perorálnej liečby a pristúpením priamo k režimu podávania injekčnej formy CAB LA + RPV LA (pozri časť 5.1).
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšená telesná hmotnosť
Pri hodnotení v 48. týždni bol u osôb v štúdiách FLAIR a ATLAS, ktoré boli liečené Vocabriou plus rilpivirínom, medián prírastku telesnej hmotnosti 1,5 kg; u osôb, ktoré pokračovali v ich vtedajšej antiretrovírusovej liečbe (current antiretroviral therapy, CAR), bol medián prírastku 1 kg (analýza súhrnných údajov). V štúdiách FLAIR a ATLAS hodnotených jednotlivo bol medián prírastku telesnej hmotnosti v liečebných skupinách s Vocabriou plus rilpivirínom 1,3 kg a 1,8 kg v uvedenom poradí,
v porovnaní s 1,5 kg a 0,3 kg v liečebných skupinách s CAR.
Pri hodnotení v 48. týždni bol v štúdii ATLAS-2M medián prírastku telesnej hmotnosti 1,0 kg
v liečebnej skupine s Vocabriou plus rilpivirínom podávanými raz za mesiac aj v liečebnej skupine
s Vocabriou plus rilpivirínom podávanými raz za dva mesiace.
Zmeny v laboratórnych biochemických parametroch
Počas liečby Vocabriou plus rilpivirínom boli pozorované malé, neprogredujúce zvýšenia hladiny celkového bilirubínu (bez klinických príznakov žltačky). Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné, pretože pravdepodobne odzrkadľujú kompetíciu medzi kabotegravirom a nekonjugovaným bilirubínom o spoločnú cestu vylučovania (sprostredkovanú UGT1A1).
U osôb, ktoré boli liečené Vocabriou plus rilpivirínom počas klinických štúdií, boli pozorované zvýšené hladiny transamináz (ALT/AST). Tieto vzostupy boli prisudzované hlavne akútnej vírusovej hepatitíde. U niekoľkých osôb, ktoré dostávali perorálnu liečbu, došlo k vzostupom hladín transamináz, ktoré boli prisudzované suspektnej hepatotoxicite súvisiacej s liekom; tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení liečby (pozri časť 4.4).
Počas klinických skúšaní s Vocabriou plus rilpivirínom bola pozorovaná zvýšená hladina lipázy; vzostupy hladiny lipázy 3. a 4. stupňa sa vyskytovali častejšie počas liečby Vocabriou plus rilpivírínom v porovnaní s CAR. Tieto vzostupy boli zvyčajne asymptomatické a neviedli
k predčasnému ukončeniu liečby Vocabriou plus rilpivirínom. V štúdii ATLAS-2M bol hlásený jeden prípad fatálnej pankreatitídy, ktorý bol spojený so vzostupom hladiny lipázy 4. stupňa a s faktormi sťažujúcimi posúdenie (vrátane pankreatitídy v anamnéze), pri ktorom sa nedala vylúčiť kauzálna súvislosť s režimom s injekciami Vocabrie a rilpivirínu.
Pediatrická populácia
Na základe analýzy údajov v 16. týždni (kohorta 1C, n = 30) a v 24. týždni (kohorta 2, n = 144) štúdie MOCHA (IMPAACT 2017) u dospievajúcich (vo veku najmenej 12 rokov a vážiacich 35 kg alebo viac) neboli zistené žiadne nové bezpečnostné problémy v porovnaní s bezpečnostným profilom stanoveným u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii nie je špecifická liečba predávkovania Vocabriou. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má
podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.
Je známe, že kabotegravir sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny v plazme; preto nie je
pravdepodobné, že dialýza bude užitočná pri odstraňovaní lieku z organizmu.
Farmakologické vlastnosti - Vocabria 30 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory integrázy, ATC kód: J05AJ04.
Mechanizmus účinku
Kabotegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV.
Farmakodynamické účinky
Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu
vírusu HIV-1, pričom hodnoty priemernej koncentrácie kabotegraviru potrebnej na zníženie replikácie vírusu o 50 % (EC50) boli 0,22 nmol/l v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC), 0,74 nmol/l v 293T bunkách a 0,57 nmol/l v MT-4 bunkách. Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti skupine 24 HIV-1 klinických izolátov
(tri v každej skupine M podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a tri v skupine O), pričom hodnoty EC50 boli v rozmedzí od 0,02 nmol/l do 1,06 nmol/l pre HIV-1. Hodnoty EC50 kabotegraviru proti trom HIV-2 klinickým izolátom boli v rozmedzí od 0,10 nmol/l do 0,14 nmol/l. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa pacientov s infekciou vírusom HIV-2.
Antivírusová aktivita v kombinácii s inými antivirotikami
Žiadne lieky s inherentnou aktivitou proti HIV nepôsobili antagonisticky proti antiretrovírusovej aktivite kabotegraviru (hodnotenia v podmienkach in vitro sa uskutočnili v kombinácii s rilpivirínom, lamivudínom, tenofovirom a emtricitabínom).
Rezistencia v podmienkach in vitro
Izolácia z divokého typu vírusu HIV-1 a aktivita proti rezistentným kmeňom: Počas 112-dňového pasážovania kmeňa IIIB neboli pozorované vírusy, u ktorých bola hodnota EC50 kabotegraviru zvýšená > 10-násobne. Nasledujúce mutácie v integráze (IN) sa objavili po pasážovaní divokého typu vírusu HIV-1 (s polymorfizmom T124A) v prítomnosti kabotegraviru: Q146L (násobná zmena hodnoty EC50 [fold change, FC] v rozmedzí 1,3 - 4,6), S153Y (FC v rozmedzí 2,8 - 8,4) a I162M
(FC = 2,8). Ako je poznamenané vyššie, detekcia T124A predstavuje selekciu už existujúceho minoritného variantu, ktorý nemá odlišnú citlivosť na kabotegravir. Pri pasážovaní kmeňa NL-432 divokého typu vírusu HIV-1 v prítomnosti kabotegraviru v koncentrácii 6,4 nmol/l neboli
až do 56. dňa vyselektované žiadne substitúcie aminokyselín v oblasti kódujúcej integrázu.
Spomedzi viacerých mutantov bola najvyššia FC pozorovaná u mutantov prechovávajúcich mutáciu Q148K alebo Q148R. Kombinácia mutácií E138K/Q148H viedla k 0,92-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir, ale E138K/Q148R viedla k 12-násobnému zníženiu citlivosti a E138K/Q148K viedla k 81-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. G140C/Q148R viedla k 22-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir a G140S/Q148R viedla k 12-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. Kým mutácia N155H nezmenila citlivosť na kabotegravir, kombinácia mutácií N155H/Q148R viedla k 61-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. Iné viaceré mutanty, ktoré viedli k FC medzi
5 a 10, prechovávali mutácie: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) a E92Q/N155H (FC = 5,3).
Rezistencia v podmienkach in vivo
Počet osôb, ktoré spĺňali kritériá pre potvrdené virologické zlyhanie (Confirmed Virologic Failure, CVF), bol nízky naprieč súhrnne hodnotenými klinickými skúšaniami FLAIR a ATLAS. Analýza súhrnných údajov zahŕňala 7 osôb s CVF pri liečbe kabotegravirom plus rilpivirínom (7/591, 1,2 %) a 7 osôb s CVF pri pokračovaní vo vtedajšom antiretrovírusovom režime (7/591, 1,2 %). Tri osoby
s CVF, ktoré boli liečené kabotegravirom plus rilpivirínom v štúdii FLAIR a u ktorých boli dostupné údaje o rezistencii, mali podtyp (vírusu HIV-1) A1. Okrem toho sa u 2 z týchto 3 osôb s CVF zistila substitúcia Q148R súvisiaca s rezistenciou na inhibítory integrázy, objavujúca sa počas liečby, zatiaľ čo u jednej z týchto troch osôb sa zistila substitúcia G140R spojená so zníženou fenotypovou citlivosťou na kabotegravir. U všetkých 3 osôb s CVF bola prítomná jedna substitúcia súvisiaca
s rezistenciou na rilpivirín: K101E, E138E/A/K/T alebo E138K, a u dvoch z týchto troch osôb sa preukázala znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. Tri osoby s CVF v štúdii ATLAS mali podtyp (vírusu HIV-1) A, A1 a AG. U jednej z týchto troch osôb s CVF bola v čase zlyhania prítomná substitúcia N155H súvisiaca s rezistenciou na INI a spojená so zníženou fenotypovou citlivosťou na kabotegravir. U všetkých troch osôb s CVF bola v čase zlyhania prítomná jedna substitúcia
súvisiaca s rezistenciou na rilpivirín: E138A, E138E/K alebo E138K, a preukázala sa u nich znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. U dvoch z týchto troch osôb s CVF boli v čase zlyhania zistené substitúcie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, ktoré u nich boli zistené aj pred začiatkom skúšanej liečby (baseline) v HIV-1 DNA v PBMC. Siedma osoba s CVF (FLAIR) nedostala žiadnu injekciu.
Substitúcie súvisiace s rezistenciou na dlhodobo pôsobiacu injekčnú formu kabotegraviru, pozorované v súhrnne hodnotených klinických skúšaniach ATLAS a FLAIR, boli G140R (n = 1), Q148R (n = 2) a N155H (n = 1).
V štúdii ATLAS-2M splnilo kritéria pre CVF do 48. týždňa 10 osôb: 8 osôb (1,5 %) v skupine s Q8W (t. j. s injekciami podávanými raz za 2 mesiace) a 2 osoby (0,4 %) v skupine s Q4W (t. j. s injekciami podávanými raz za mesiac). Osem osôb splnilo kritériá pre CVF pri hodnotení vykonanom
v 24. týždni alebo pred 24. týždňom.
V skupine s Q8W sa pred začiatkom skúšanej liečby u 5 osôb zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, a to Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A alebo E138E/A, a u 1 osoby bola prítomná mutácia súvisiaca s rezistenciou na kabotegravir, a to G140G/R (navyše k mutácii súvisiacej s rezistenciou na rilpivirín, Y188Y/F/H/L). V čase hodnotenia podozrenia na virologické zlyhanie (suspected virologic failure, SVF) sa v skupine s Q8W u 6 osôb zistili mutácie súvisiace
s rezistenciou na rilpivirín, pričom u 2 osôb sa navyše zistila mutácia K101E a u 1 osoby sa navyše zistila mutácia E138E/K od hodnotenia pred začiatkom skúšanej liečby do času hodnotenia SVF. FC rilpivirínu bola vyššia ako biologická hraničná hodnota u 7 osôb a bola v rozmedzí od
2,4 do 15. U 5 zo 6 osôb, u ktorých sa zistila substitúcia súvisiaca s rezistenciou na rilpivirín, boli prítomné aj substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy (integrase strand transfer inhibitor [inhibítor schopnosti HIV-1 integrázy integrovať vlákna], INSTI), a to N155H (n = 2);
Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n = 2). Substitúcia L74I súvisiaca s rezistenciou na INSTI sa zistila
u 4 zo 7 osôb. U jednej osoby nebola úspešná genotypizácia a fenotypizácia integrázy a u ďalšej osoby neboli dostupné údaje o fenotypovej rezistencii na kabotegravir. U týchto osôb v skupine s Q8W bola FC v rozmedzí od 0,6 do 9,1 pre kabotegravir, od 0,8 do 2,2 pre dolutegravir a od 0,8 do 1,7
pre biktegravir.
V skupine s Q4W sa pred začiatkom skúšanej liečby u žiadnej osoby nezistili substitúcie súvisiace
s rezistenciou na rilpivirín alebo na INSTI. U jednej osoby sa zistila substitúcia G190Q súvisiaca
s rezistenciou na NNRTI v kombinácii s polymorfizmom V189I súvisiacim s rezistenciou na NNRTI. V čase hodnotenia SVF sa u jednej osoby zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín objavujúce sa počas liečby, a to K101E + M230L, a u ďalšej osoby sa navyše k opätovne potvrdeným substitúciám G190Q + V189I súvisiacim s rezistenciou na NNRTI zistila aj substitúcia V179V/I.
U oboch osôb sa preukázala znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. U oboch osôb sa v čase hodnotenia SVF zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na INSTI, a to buď Q148R + E138E/K, alebo N155N/H, a u 1 osoby sa preukázala znížená citlivosť na kabotegravir. Ani u jednej osoby sa nezistila substitúcia L74I súvisiaca s rezistenciou na INSTI. U týchto osôb v skupine s Q4W bola FC rovná
1,8 a 4,6 pre kabotegravir, 1,0 a 1,4 pre dolutegravir a 1,1 a 1,5 pre biktegravir.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dospelí
Účinnosť kabotegraviru plus rilpivirínu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, multicentrických, aktívnym komparátorom kontrolovaných, otvorených štúdiách fázy III s paralelným usporiadaním skupín, zameraných na noninferioritu, FLAIR (štúdia 201584) a ATLAS (štúdia 201585). Primárna analýza sa uskutočnila, keď všetky osoby vykonali návštevu v 48. týždni alebo predčasne ukončili účasť na štúdii.
Pacienti, u ktorých sa dosiahla virologická supresia (na predchádzajúcom režime založenom
na dolutegravire podávanom 20 týždňov)
V štúdii FLAIR bol 629 osobám infikovaným HIV-1, ktoré ešte nedostávali antiretrovírusovú liečbu (antiretroviral treatment, ART), podávaný režim obsahujúci inhibítor integrázy (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) dolutegravir počas 20 týždňov (buď dolutegravir/abakavir/lamivudín,
alebo dolutegravir plus 2 iné nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ak mali osoby pozitívny výsledok vyšetrenia na prítomnosť alely HLA-B*5701). Osoby, ktoré boli virologicky suprimované (HIV-1 RNA < 50 kópií na ml, n = 566), boli následne randomizované (1:1) buď na podávanie režimu s kabotegravirom plus rilpivirínom, alebo na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime (current antiretroviral regimen, CAR). Osoby randomizované na podávanie režimu s kabotegravirom plus rilpivirínom najprv dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu kabotegraviru plus jednu 25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov, po ktorej nasledovala liečba injekciou kabotegraviru (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) plus injekciou rilpivirínu (1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia), podávanými raz za mesiac počas ďalších 44 týždňov. Trvanie tejto štúdie bolo predĺžené
na 96 týždňov.
Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe počas aspoň 6 mesiacov)
V štúdii ATLAS bolo 616 osôb infikovaných HIV-1, ktoré už dostávali ART a boli virologicky
suprimované (počas aspoň 6 mesiacov) (HIV-1 RNA < 50 kópií na ml), randomizovaných (1:1)
buď na podávanie režimu s kabotegravirom plus rilpivirínom, alebo na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime. Osoby randomizované na podávanie režimu s kabotegravirom plus rilpivirínom najprv dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu kabotegraviru plus jednu 25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov, po ktorej nasledovala liečba injekciou kabotegraviru (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) plus injekciou rilpivirínu (1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia), podávanými raz za mesiac počas ďalších 44 týždňov. V štúdii ATLAS dostávalo 50 %, 17 % a 33 % osôb NNRTI, PI alebo INI (v uvedenom poradí) ako liekovú skupinu tretieho lieku základného režimu pred randomizáciou a zastúpenie týchto liekových skupín bolo medzi liečebnými skupinami podobné.
Súhrnné údaje
Podľa analýzy súhrnných údajov bol na začiatku štúdie, v skupine s kabotegravirom plus rilpivirínom, medián veku osôb 38 rokov, 27 % bolo žien, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 1 % bolo vo veku
≥ 65 rokov a 7 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3; tieto charakteristiky boli
medzi liečebnými skupinami podobné.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v obidvoch štúdiách bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus pre ITT-E populáciu
[t. j. intent-to-treat exposed = všetci randomizovaní pacienti, ktorí boli vystavení skúšanej liečbe]).
V analýze súhrnných údajov z týchto dvoch pivotných štúdií bol režim s kabotegravirom plus rilpivirínom noninferiórny v porovnaní CAR z hľadiska percentuálneho podielu osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (1,9 % v porovnaní s 1,7 %) v 48. týždni. Upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom a liečbou CAR (0,2; 95 % IS: -1,4; 1,7) v analýze súhrnných údajov spĺňal kritérium noninferiority (horná hranica 95 % IS pod 4 %).
Primárny cieľový ukazovateľ a ďalšie výsledky hodnotené v 48. týždni, vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových faktorov, v štúdiách FLAIR a ATLAS sú uvedené v tabuľke 4
a v tabuľke 5.
Tabuľka 4 Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách FLAIR a ATLAS
v 48. týždni („Snapshot“ analýza)
| FLAIR | ATLAS | Súhrnné údaje | ||||
| Kabotegravir+ RPV N = 283 | CAR N = 283 | Kabotegravir+ RPV N = 308 | CAR N = 308 | Kabotegravir+RPV N = 591 | CAR N = 591 | |
| HIV-1 RNA≥ 50 kópií/ml† (%) | 6 (2,1) | 7(2,5) | 5 (1,6) | 3 (1,0) | 11 (1,9) | 10(1,7) |
| Rozdiel medzi liečbami %(95 % IS)* | -0,4 (-2,8; 2,1) | 0,7 (-1,2; 2,5) | 0,2 (-1,4; 1,7) | |||
| HIV-1 RNA< 50 kópií/ml (%) | 265 (93,6) | 264(93,3) | 285 (92,5) | 294(95,5) | 550 (93,1) | 558(94,4) |
| Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)* | 0,4 (-3,7; 4,5) | -3,0 (-6,7; 0,7) | -1,4 (-4,1; 1,4) | |||
| Žiadne virologické údaje pre analýzuv 48. týždni(%) | 12 (4,2) | 12(4,2) | 18 (5,8) | 11(3,6) | 30 (5,1) | 23(3,9) |
| Dôvody | ||||||
| Ukončenie účasti na štúdii/podávan ia skúšaného lieku z dôvodu nežiaducejudalosti alebo smrti (%) | 8 (2,8) | 2(0,7) | 11 (3,6) | 5 (1,6) | 19 (3,2) | 7 (1,2) |
| Ukončenie účasti na štúdii/podávan ia skúšanéholieku z iných dôvodov (%) | 4 (1,4) | 10(3,5) | 7 (2,3) | 6 (1,9) | 11 (1,9) | 16(2,7) |
| Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii(%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.
† Zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti v čase, keď neboli suprimované.
N = Počet osôb v každej liečebnej skupine, IS = interval spoľahlivosti, CAR = vtedajší antiretrovírusový režim
(current antiviral regimen).
Tabuľka 5 Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni podľa kľúčových východiskových faktorov (výsledky „Snapshot“ analýzy)
| Východiskové faktory | Súhrnné údaje zo štúdií FLAIR a ATLAS | ||
| Kabotegravir+RPV N = 591n/N (%) | CAR N = 591n/N (%) | ||
| Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3) | < 350 | 0/42 | 2/54 (3,7) |
| ≥ 350 až < 500 | 5/120 (4,2) | 0/117 | |
| ≥ 500 | 6/429 (1,4) | 8/420 (1,9) | |
| Pohlavie | Mužské | 6/429 (1,4) | 9/423 (2,1) |
| Ženské | 5/162 (3,1) | 1/168 (0,6) | |
| Rasa | Biela | 9/430 (2,1) | 7/408 (1,7) |
| Čierna/Afroamerickýpôvod | 2/109 (1,8) | 3/133 (2,3) | |
| Ázijský pôvod/Iné | 0/52 | 0/48 | |
| BMI | < 30 kg/m2 | 6/491 (1,2) | 8/488 (1,6) |
| ≥ 30 kg/m2 | 5/100 (5,0) | 2/103 (1,9) | |
| Vek (roky) | < 50 | 9/492 (1,8) | 8/466 (1,7) |
| ≥ 50 | 2/99 (2,0) | 2/125 (1,6) | |
| Základná antivírusová liečba v časerandomizácie | PI | 1/51 (2,0) | 0/54 |
| INI | 6/385 (1,6) | 9/382 (2,4) | |
| NNRTI | 4/155 (2,6) | 1/155 (0,6) | |
BMI = index telesnej hmotnosti (body mass index) PI = inhibítor proteázy
INI = inhibítor integrázy
NNRTI = nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy
V štúdiách FLAIR aj ATLAS bol rozdiel medzi liečbami porovnateľný naprieč východiskovými charakteristikami (počet CD4+ buniek, pohlavie, rasa, BMI, vek, lieková skupina tretieho lieku základného režimu).
96. týždeň štúdie FLAIR
V štúdii FLAIR sa výsledky v 96. týždni zhodovali s výsledkami v 48. týždni. Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml bol 3,2 % v skupine s kabotegravirom plus rilpivirínom (n = 283) a 3,2 % v skupine s CAR (n = 283) (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom a liečbou CAR [0,0; 95 % IS: -2,9; 2,9]). Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml bol 87 % v skupine s kabotegravirom plus rilpivirínom
a 89 % v skupine s CAR (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom a liečbou
CAR [-2,8; 95 % IS: -8,2; 2,5]).
124. týždeň štúdie FLAIR, podávanie priamo injekčnej formy vs. podávanie úvodnej perorálnej liečby V štúdii FLAIR sa hodnotenie bezpečnosti a účinnosti uskutočnilo v 124. týždni u pacientov, ktorí boli zvolení na prechod (v 100. týždni) z abakaviru/dolutegraviru/lamivudínu na kabotegravir plus rilpivirín v predĺženej fáze štúdie. Osoby dostali možnosť prejsť s fázou úvodnej perorálnej liečby alebo bez nej, čo viedlo k vytvoreniu skupiny s úvodnou perorálnou liečbou (oral lead-in, OLI) (n = 121) a skupiny s priamym podaním injekčnej formy (direct to injection, DTI) (n = 111).
V 124. týždni bol pomer osôb s HIV-1 RNA ≥50 kópií/ml 0,8 % v skupine s úvodnou perorálnou liečbou a 0,9 % v skupine s priamym podaním injekčnej formy. Miera virologickej supresie (HIV-1 RNA <50 kópií/ml) bola podobná v obidvoch skupinách OLI (93,4%) a DTI (99,1 %).
Injekcie podávané raz za 2 mesiace
Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe počas aspoň 6 mesiacov)
Účinnosť a bezpečnosť injekčnej formy kabotegraviru podávanej raz za dva mesiace sa hodnotila
v jednej randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy IIIb s paralelným usporiadaním skupín, zameranej na noninferioritu, ATLAS-2M (207966). Primárna analýza sa uskutočnila, keď všetky osoby vykonali návštevu v 48. týždni alebo predčasne ukončili účasť na štúdii.
V štúdii ATLAS-2M bolo 1 045 osôb infikovaných HIV-1, ktoré už dostávali ART a boli virologicky suprimované, randomizovaných (1:1) na režim s injekciami kabotegraviru plus rilpivirínu podávanými buď raz za dva mesiace, alebo raz za mesiac. Osoby, ktoré dovtedy dostávali inú liečbu
než kabotegravir/rilpivirín, dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu kabotegraviru plus jednu 25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov. Osoby, ktoré boli randomizované na režim s injekciami kabotegraviru (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca:
400 mg injekcia) a rilpivirínu (1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia) podávanými raz za mesiac, dostávali liečbu počas ďalších 44 týždňov. Osoby, ktoré boli randomizované na režim s injekciami kabotegraviru (600 mg injekcia podaná v 1., 2., 4. mesiaci a potom raz za dva mesiace) a rilpivirínu (900 mg injekcia podaná v 1., 2., 4. mesiaci a potom raz za dva mesiace) podávanými raz za dva mesiace, dostávali liečbu počas ďalších 44 týždňov.
Pred randomizáciou dostávalo kabotegravir plus rilpivirín 63 %, 13 % a 24 % osôb počas 0 týždňov,
1 až 24 týždňov a > 24 týždňov, v uvedenom poradí.
Na začiatku štúdie bol medián veku osôb 42 rokov, 27 % bolo žien, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 4 % boli vo veku ≥ 65 rokov a 6 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3; tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii ATLAS-2M bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus pre ITT-E populáciu).
V štúdii ATLAS-2M boli kabotegravir a rilpivirín podávané raz za dva mesiace noninferiórne
v porovnaní s kabotegravirom a rilpivirínom podávanými raz za mesiac z hľadiska percentuálneho
podielu osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (1,7 % v porovnaní s 1,0 %) v 48. týždni.
Upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom a rilpivirínom podávanými raz za dva mesiace
a liečbou kabotegravirom a rilpivirínom podávanými raz za mesiac (0,8; 95 % IS: -0,6; 2,2) spĺňal
kritérium noninferiority (horná hranica 95 % IS pod 4 %).
Tabuľka 6 Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdii ATLAS-2M v 48. týždni („Snapshot“ analýza)
| Injekcie podávané raz za dva mesiace(Q8W) | Injekcie podávané raz za mesiac (Q4W) | |
| N = 522 (%) | N = 523 (%) | |
| HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml† (%) | 9 (1,7) | 5 (1,0) |
| Rozdiel medzi liečbami %(95 % IS)* | 0,8 (-0,6; 2,2) | |
| HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (%) | 492 (94,3) | 489 (93,5) |
| Rozdiel medzi liečbami %(95 % IS)* | 0,8 (-2,1; 3,7) | |
| Žiadne virologické údajepre analýzu v 48. týždni | 21 (4,0) | 29 (5,5) |
| Dôvody: | ||
| Ukončenie účasti na štúdiiz dôvodu nežiaducej udalostialebo smrti (%) | 9 (1,7) | 13 (2,5) |
| Ukončenie účasti na štúdiiz iných dôvodov (%) | 12 (2,3) | 16 (3,1) |
| Chýbajúce údaje počas tohtoobdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii (%) | 0 | 0 |
* Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.
† Zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti v čase, keď neboli suprimované.
N = Počet osôb v každej liečebnej skupine, IS = interval spoľahlivosti, CAR = vtedajší antiretrovírusový režim
(current antiviral regimen).
Tabuľka 7 Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni podľa kľúčových východiskových faktorov (výsledky „Snapshot“ analýzy).
| Východiskové faktory | Počet osôb s HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml/celkový počet hodnotených osôb (%) | ||
| Injekcie podávané raz za mesiac (Q4W) | |||
| Východiskový početCD4+ (bunky/mm3) | < 350 | 1/35 (2,9) | 1/27 (3,7) |
| 350 až < 500 | 1/96 (1,0) | 0/89 | |
| ≥ 500 | 7/391 (1,8) | 4/407 (1,0) | |
| Pohlavie | Mužské | 4/385 (1,0) | 5/380 (1,3) |
| Ženské | 5/137 (3,5) | 0/143 | |
| Rasa | Biela | 5/370 (1,4) | 5/393 (1,3) |
| Iná ako biela | 4/152 (2,6) | 0/130 | |
| Čierna/Afroamerickýpôvod | 4/101 (4,0) | 0/90 | |
| Iná akočierna/Afroamerickýpôvod | 5/421 (1,2) | 5/421 (1,2) | |
| BMI | < 30 kg/m2 | 3/409 (0,7) | 3/425 (0,7) |
| ≥ 30 kg/m2 | 6/113 (5,3) | 2/98 (2,0) | |
| Vek (roky) | < 35 | 4/137 (2,9) | 1/145 (0,7) |
| 35 až < 50 | 3/242 (1,2) | 2/239 (0,8) | |
| ≥ 50 | 2/143 (1,4) | 2/139 (1,4) | |
| Predchádzajúca expozícia CAB/RPV | Žiadna | 5/327 (1,5) | 5/327 (1,5) |
| 1 - 24 týždňov | 3/69 (4,3) | 0/68 | |
| > 24 týždňov | 1/126 (0,8) | 0/128 | |
BMI = index telesnej hmotnosti (body mass index)
V štúdii ATLAS-2M nebol rozdiel medzi liečbami z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa klinicky významný naprieč východiskovými charakteristikami (počet CD4+ lymfocytov, pohlavie, rasa, BMI, vek a predchádzajúca expozícia kabotegraviru/rilpivirínu).
Výsledky účinnosti v 96. týždni sú konzistentné s výsledkami primárneho cieľového ukazovateľa
v 48. týždni. Injekcie kabotegraviru plus rilpivirínu podávané raz za 2 mesiace sú noninferiórne
v porovnaní s kabotegravirom a rilpivirínom podávanými raz za mesiac. Percentuálny podiel osôb
s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 96. týždni pri dávkovaní kabotegraviru plus rilpivirínu raz za 2 mesiace (n = 522) a kabotegraviru plus rilpivirínu raz za mesiac (n = 523) bol 2,1 % a 1,1 %,
v uvedenom poradí (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom pri dávkovaní raz za 2 mesiace a dávkovaní raz za mesiac [1,0; 95 % IS: -0,6; 2,5]). Percentuálny podiel osôb
s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 96. týždni pri dávkovaní kabotegraviru plus rilpivirínu raz
za 2 mesiace a kabotegraviru plus rilpivirínu raz za mesiac bol 91 % a 90,2 %, v uvedenom poradí (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom pri dávkovaní raz za 2 mesiace a dávkovaní raz za mesiac [0,8; 95 % IS: -2,8; 4,3]).
Výsledky účinnosti v 152. týždni sú konzistentné s výsledkami primárneho cieľového ukazovateľa
v 48. týždni a v 96. týždni. Injekcie kabotegraviru plus rilpivirínu podávané raz za 2 mesiace sú noninferiórne v porovnaní s kabotegravirom a rilpivirínom podávanými raz za mesiac. V ITT analýze bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 152. týždni pri dávkovaní kabotegraviru plus rilpivirínu raz za 2 mesiace (n = 522) a kabotegraviru plus rilpivirínu pri dávkovaní raz za mesiac (n = 523) 2,7 % a 1,0 %, v uvedenom poradí (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom pri dávkovaní raz za 2 mesiace a dávkovaní raz za mesiac [1,7; 95 % IS: 0,1; 3,3]). V ITT analýze bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 152. týždni pri dávkovaní kabotegraviru plus rilpivirínu raz za 2 mesiace a kabotegraviru plus rilpivirínu raz za mesiac 87 % a 86 %, v uvedenom poradí (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom pri dávkovaní raz za 2 mesiace a dávkovaní raz za mesiac [1,5; 95 % IS: -2,6; 5,6]).
Post-hoc analýzy
Analýzy viacerých premenných zo súhrnných štúdií fázy 3 (ATLAS po 96 týždňoch, FLAIR
po 124 týždňoch a ATLAS-2M po 152 týždňoch) skúmali vplyv rôznych faktorov na riziko CVF. Analýza východiskových faktorov (baseline factors analysis, BFA) skúmala východiskové charakteristiky vírusu a účastníkov a dávkovaciu schému a analýza viacerých premenných (multivariable analysis, MVA) zahŕňala východiskové faktory a obsahovala predpokladané plazmatické koncentrácie lieku počas skúšanej liečby (post-baseline) na CVF za použitia regresného modelu so selekciou premenných. Po celkovo 4 291 osoborokoch bola miera výskytu neupraveného CVF 0,54 na 100 osoborokov; hlásených bolo 23 CVF (1,4 % z 1 651 osôb v týchto štúdiách).
BFA preukázala mutácie rezistentné na rilpivirín (pomer miery výskytu (incidence rate ratio)
IRR = 21,65; p < 0,0001), podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 (IRR = 12,87; p < 0,0001) a index telesnej hmotnosti (IRR = 1,09 na 1 jednotku zvýšenia, p = 0,04; IRR = 3,97 na ≥ 30 kg/m2; p = 0,01) súviseli s CVF. Ďalšie premenné, ktoré zahŕňali injekcie podávané Q4W alebo injekcie podávané Q8W, ženské pohlavie alebo mutácie rezistentné na CAB/INSTI, významne nesúviseli s CVF. Kombinácia aspoň 2 z nasledujúcich kľúčových východiskových faktorov súvisela so zvýšeným rizikom CVF: mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 alebo BMI ≥ 30 kg/m2 (pozri tabuľku 8).
Tabuľka 8 Virologické výsledky podľa prítomnosti kľúčových východiskových faktorov,
a to mutácií s rezistenciou na rilpivirín, podtyp A6/A11 a BMI ≥ 30 kg/m2
| Východiskové faktory (počet) | Virologická úspešnosť (%)2 | Potvrdené virologické zlyhanie (%)3 |
| 0 | 844/970 (87,0) | 4/970 (0,4) |
| 1 | 343/404 (84,9) | 8/404 (2,0)4 |
| ≥ 2 | 44/57 (77,2) | 11/57 (19,3)5 |
| CELKOVO(95 % interval spoľahlivosti) | 1 231/1 431 (86/0)(84,1 %; 87,8 %) | 23/1 431 (1,6)6(1,0 %; 2,4 %) |
1 Klasifikácia podtypu A1 alebo A6 vírusu HIV-1 je založená na paneli z databázy sekvencií HIV vedenej Národným laboratóriom v Los Alamos (Los Alamos National Library) (jún 2020)
2 Založená na „Snapshot“ algoritme FDA (Food and Drug Agency; americký Úrad pre kontrolu potravín
a liekov) pre RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni pre ATLAS, v 124. týždni pre FLAIR, v 152. týždni pre ATLAS- 2M.
3 Definované ako HIV RNA ≥ 200 kópií/ml pri dvoch po sebe nasledujúcich vyšetreniach.
4 Pozitívna predikčná hodnota (Positive Predictive Value, PPV) < 2 %; Negatívna predikčná hodnota (Negative Predictive Value, NPV) 98,5 %; senzitivita 34,8 %; špecificita 71,9 %
5 PPV 19,3 %; NPV 99,1 %; senzitivita 47,8 %; špecificita 96,7 %
6 Analytický súbor údajov so všetkými nechýbajúcimi kovariantmi pre východiskové faktory (z celkového počtu
1 651 osôb)
U pacientov s najmenej dvoma z týchto rizikových faktorov bol percentuálny podiel osôb, ktoré mali CVF, vyšší, ako bol pozorovaný u pacientov so žiadnym alebo jedným rizikovým faktorom, pričom CVF bolo identifikované u 6/24 pacientov [25,0 %; 95 %IS (9,8 %; 46,7 %)] liečených podľa dávkovacej schémy raz za dva mesiace a u 5/33 pacientov [15,2 %; 95 % IS (5,1 %; 31,9 %] liečených podľa dávkovacej schémy raz za mesiac.
Perorálne premostenie inou ART
V retrospektívnej analýze súhrnných údajov z 3 klinických štúdií (FLAIR, ATLAS-2M a LATTE- 2/study 200056) bolo zahrnutých 29 osôb, ktoré počas liečby dlhodobo pôsobiacimi (long-acting, LA) intramuskulárnymi (IM) injekciami kabotegraviru plus rilpivirínu dostávali perorálne premostenie ART inou ako kabotegravir plus rilpivirín (alternatívne perorálne premostenie) s mediánom trvania 59 dní (25. a 75. percentil 53-135). Medián veku osôb bol 32 rokov, 14 % boli ženy, 31 % boli príslušníci inej ako bielej rasy, 97 % dostávalo režim založený na inhibítoroch integrázy (INI) ako alternatívne perorálne premostenie, 41 % dostávalo NNRTI ako súčasť ich režimu alternatívneho perorálneho premostenia (vrátane rilpivirínu v 11/12 prípadov) a 62 % dostávalo nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI). Tri osoby boli vyradené počas perorálneho premostenia alebo krátko po perorálnom premostení z dôvodov netýkajúcich sa bezpečnosti. U väčšiny (≥ 96 %) osôb sa udržala virologická supresia (plazmatická HIV-1 RNA
< 50 kópií/ml). Počas premostenia alternatívnym perorálnym premostením a počas obdobia po alternatívnom perorálnom premostení (do 2 injekcií kabotegraviru plus rilpivirínu po perorálnom premostení) neboli zaznamenané žiadne prípady CVF (plazmatická HIV-1 RNA ≥ 200 kópií/ml).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť, tolerabilita a farmakokinetika (FK) dlhodobo pôsobiacej injekčnej formy kabotegraviru, v kombinácii s dlhodobo pôsobiacou injekčnou formou rilpivirínu u dospievajúcich boli hodnotené v prebiehajúcej, multicentrickej, otvorenej, nekomparatívnej štúdii fázy I/II MOCHA (IMPAACT 2017).
V kohorte 2 tejto štúdie, 144 virologicky suprimovaných dospievajúcich ukončilo predbežný CART režim a dostávalo 30 mg tabletu kabotegraviru a 25 mg tabletu rilpivirínu jedenkrát denne počas najmenej 4 týždňov, nasledované každé 2 mesiace intramuskulárnymi injekciami kabotegraviru (1. a 2. mesiac: 600 mg a potom 600 mg každé 2 mesiace) a intramuskulárnymi injekciami rilpivirínu (1. a 2. mesiac: 900 mg a potom 900 mg každé 2 mesiace).
Na začiatku štúdie bol medián veku účastníkov 15,0 rokov, medián telesnej hmotnosti bol 48,5 kg (rozsah: 35,2; 100,9), medián BMI bol 19,5 kg/m2 (rozsah: 16,0; 34,3), 51,4 % bolo žien, 98,6 % bolo inej ako bielej rasy a 4 účastníci mali počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3.
Antivírusová aktivita bola hodnotená ako sekundárny cieľ u 139 zo 144 účastníkov (96,5 %) („Snapshot“ algoritmus), ktorí ostali virologicky suprimovaní (hodnota plazmatickej
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 24. týždni.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s filmom obalenými tabletami kabotegraviru a injekčnou suspenziou s predĺženým uvoľňovaním v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1. Pre informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Dospelí
Farmakokinetika kabotegraviru je medzi zdravými osobami a HIV-infikovanými osobami podobná. Farmakokinetická (FK) variabilita kabotegraviru je stredná. V štúdiách fázy I u zdravých osôb bol interindividuálny CVb% (percentuálny biologický koeficient variácie) pre AUC, Cmax a Ctau
v rozmedzí od 26 do 34 % naprieč štúdiami u zdravých osôb a od 28 do 56 % naprieč štúdiami u osob infikovaných HIV-1. Intranidividuálna variabilita (CVw%) je nižšia ako interindividuálna variabilita.
Tabuľka 9 Farmakokinetické parametre po perorálnom podávaní kabotegraviru jedenkrát denne dospelým účastníkom
| Fáza podávania | Dávkovacia schéma | Geometrický priemer (5., 95. percentil)a | ||
| AUC(0-tau)b (µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Úvodná | 30 mg | 145 | 8,0 | 4,6 |
| perorálna | jedenkrát denne | (93,5; 224) | (5,3; 11,9) | (2,8; 7,5) |
| liečbac | ||||
a Hodnoty farmakokinetických parametrov boli založené na jednotlivých post-hoc odhadoch z populačného
farmakokinetického modelu s kabotegravirom pre súhrnne hodnotené štúdie FLAIR a ATLAS (n = 581)
b tau je dávkovací interval: 24 hodín pre perorálne podávanie.
c Hodnoty farmakokinetických parametrov pri úvodnej perorálnej liečbe predstavujú rovnovážny stav.
Absorpcia
Kabotegravir sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom medián tmax je 3 hodiny po podaní dávky vo forme tablety. Pri podávaní dávky jedenkrát denne sa farmakokinetika v rovnovážnom stave dosiahne do 7 dní.
Kabotegravir sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. Jedlo zvyšuje rozsah absorpcie kabotegraviru. Biologická dostupnosť kabotegraviru je nezávislá od obsahu jedla: podanie s jedlom s vysokým obsahom tuku viedlo k zvýšeniu hodnoty AUC(0-∞) kabotegraviru o 14 % a k zvýšeniu jeho Cmax
o 14 % v porovnaní s podaním nalačno. Tieto zvýšenia nie sú klinicky významné. Absolútna biologická dostupnosť kabotegraviru nebola stanovená.
Distribúcia
Na základe údajov získaných in vitro sa kabotegravir vo vysokej miere (vo > 99 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny. Po perorálnom podaní kabotegraviru vo forme tabliet bol priemerný zdanlivý distribučný objem (Vz/F) v plazme 12,3 l. U ľudí bol odhadovaný distribučný objem kabotegraviru
v centrálnom kompartmente (Vc/F) 5,27 l a v periférnom kompartmente (Vp/F) 2,43 l. Tieto odhady objemov, spolu s predpokladanou vysokou biologickou dostupnosťou, naznačujú, že kabotegravir sa v určitej miere distribuuje do extracelulárneho priestoru.
Kabotegravir je prítomný v ženskom a mužskom pohlavnom ústrojenstve. Medián pomerov koncentrácií kabotegraviru v cervikálnom a vaginálnom tkanive/plazme bol v rozmedzí
od 0,16 do 0,28 a medián pomerov koncentrácií kabotegraviru v rektálnom tkanive/plazme bol ≤ 0,08 po 4, 8 a 12 týždňoch po podaní jednorazovej 400 mg intramuskulárnej (i.m.) injekcie.
Kabotegravir je prítomný v cerebrospinálnej tekutine (cerebrospinal fluid, CSF). U HIV-infikovaných osôb, ktoré dostávali režim s injekčnou formou kabotegraviru plus injekčnou formou rilpivirínu, bol pomer koncentrácií kabotegraviru v CSF a v plazme [medián (rozmedzie)] (n = 16) 0,003
(rozmedzie: 0,002 až 0,004) jeden týždeň po podaní dlhodobo pôsobiacej injekčnej formy kabotegraviru (Q4W alebo Q8W) po dosiahnutí rovnovážneho stavu. V zhode s terapeutickými koncentráciami kabotegraviru v CSF bola hladina HIV-1 RNA v CSF (n = 16) < 50 kópií/ml
u 100 % osôb a < 2 kópie/ml u 15/16 (94 %) osôb. V tom istom čase bola plazmatická
HIV-1 RNA (n = 18) < 50 kópií/ml u 100 % osôb a < 2 kópie/ml u 12/18 (66,7 %) osôb.
V podmienkach in vitro kabotegravir nebol substrátom transportného polypeptidu organických aniónov (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, OATP2B1, OATP1B3 ani transportéra organických katiónov (organic cation transporter, OCT1).
Biotransformácia
Kabotegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A1 a v malej miere prostredníctvom UGT1A9. Kabotegravir je prevládajúcou cirkulujúcou zložkou v plazme, pričom
predstavuje > 90 % celkovej rádioaktívnym uhlíkom značenej látky v plazme. U ľudí sa
po perorálnom podávaní kabotegravir primárne eliminuje prostredníctvom metabolizmu, eliminácia nezmeneného kabotegraviru obličkami je nízka (< 1 % dávky). Štyridsaťsedem percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči stolicou vo forme nezmeneného kabotegraviru. Nie je známe, či celé toto množstvo alebo jeho časť je dôsledkom neabsorbovaného liečiva alebo biliárnej exkrécie glukuronidovaného konjugátu, ktorý môže byť ďalej degradovaný na východiskovú zlúčeninu
v lúmene čreva. Zistila sa prítomnosť kabotegraviru vo vzorkách dvanástnikovej žlče. Glukuronidovaný metabolit bol tiež prítomný v niektorých, ale nie vo všetkých, vzorkách dvanástnikovej žlče. Dvadsaťsedem percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči močom, hlavne
vo forme glukuronidového metabolitu (75 % izotopom značenej látky v moči, 20 % celkovej dávky).
Kabotegravir nie je klinicky významným inhibítorom nasledujúcich enzýmov a transportérov: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 a UGT2B17, P-gp, BCRP,
exportná pumpa žlčových solí (bile salt export pump, BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, proteín extrúzie viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1, MATE 2-K, proteín súvisiaci s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (multidrug resistance protein, MRP)2 alebo MRP4.
Eliminácia
Kabotegravir má priemerný koncový polčas 41 hodín a zdanlivý klírens (CL/F) 0,21 l za hodinu. Polymorfizmus
Metaanalýza zdravých osôb a HIV-infikovaných osôb z klinických skúšaní ukázala, že osoby
s genotypmi UGT1A1 spôsobujúcimi pomalý metabolizmus kabotegraviru v porovnaní s osobami s genotypmi súvisiacimi s normálnym metabolizmom sprostredkovaným UGT1A1 došlo
k 1,3- až 1,5-násobnému priemernému zvýšeniu hodnôt AUC, Cmax a Ctau kabotegraviru
v rovnovážnom stave. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U osôb s polymorfizmami
UGT1A1 nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv pohlavia
na expozíciu kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia.
Rasa
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv rasy na expozíciu
kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe rasy.
Index telesnej hmotnosti (BMI)
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv BMI na expozíciu
kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe BMI.
Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza kabotegraviru neodhalila žiadny klinicky významný vplyv veku na expozíciu kabotegraviru. Farmakokinetické údaje o kabotegravire u osôb vo veku > 65 rokov sú obmedzené.
Porucha funkcie obličiek
Medzi osobami so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 15 až < 30 ml/min a bez potreby dialýzy) a zodpovedajúcimi zdravými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike. U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (nepodstupujúcich dialýzu) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Kabotegravir nebol skúmaný u pacientov podstupujúcich dialýzu.
Porucha funkcie pečene
Medzi osobami so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a zodpovedajúcimi zdravými osobami
sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) na farmakokinetiku kabotegraviru sa neskúmal.
Pediatrická populácia
Populačné farmakokinetické simulácie neodhalili žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii medzi dospievajúcimi (vo veku najmenej 12 rokov a vážiacimi 35 kg alebo viac) účastníkmi a HIV-1 infikovanými a neinfikovanými dospelými účastníkmi programu vývoja kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania pre dospievajúcich vážiacich ≥ 35 kg.
Tabuľka 10 Farmakokinetické parametre po perorálnom podávaní kabotegraviru jedenkrát denne u dospievajúcich účastníkov vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov
(≥ 35 kg)
| Fáza podávania | Dávkovacia schéma | Geometrický priemer (5., 95. percentil)a | ||
| AUC(0-tau)b(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Úvodná perorálnaliečbac | 30 mg jedenkrát denne | 203 (136; 320) | 11 (7,4; 16,6) | 6,4 (4,2; 10,5) |
a Hodnoty farmakokinetických (FK) parametrov boli založené na jednotlivých post-hoc odhadoch z populačných FK modelov pre populáciu HIV-1 infikovaných dospievajúcich (n = 147) vážiacich 35,2 – 98,5 kg aj pre populáciu HIV-1 neinfikovaných dospievajúcich (n = 62) vážiacich 39,9 – 167 kg.
b tau je dávkovací interval: 24 hodín pre perorálne podávanie.
c Hodnoty farmakokinetických parametrov pri úvodnej perorálnej liečbe predstavujú rovnovážny stav.
Farmaceutické informácie - Vocabria 30 mg
Jadro tablety
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza (E460) hypromelóza (E464)
sodná soľ karboxymetylškrobu
stearát horečnatý
Obal tablety
hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171) makrogol (E1521)
Biele fľašky z HDPE (polyetylénu s vysokou hustotou) uzavreté polypropylénovými detskými bezpečnostnými uzávermi, s polyetylénovou krycou membránou zatavenou indukčným teplom. Každá fľaška obsahuje 30 filmom obalených tabliet.