Aptivus 250 mg mäkké kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Aptivus 250 mg
Aptivus súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, je indikovaný na kombinovanú antiretrovírusovú liečbu HIV-1 infekcie u viacnásobne preliečených dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov alebo starších s povrchom tela (Body Surface Area, BSA) ≥ 1,3 m2 alebo telesnou hmotnosťou ≥ 36 kg a s vírusom rezistentným voči viacerým proteázovým inhibítorom. Aptivus sa má podávať len ako súčasť aktívnej kombinácie antiretrovírusovej dávkovacej schémy pacientom,
u ktorých nie je iná terapeutická alternatíva.
Pri rozhodovaní o začatí liečby Aptivusom, podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru, má byť starostlivo zvážená liečebná anamnéza individuálnych pacientov a obraz mutácií spojených s rozličnými látkami. Testovanie genotypu a fenotypu (ak je k dispozícii) a anamnéza liečby má sprevádzať použitie Aptivusu. Spustenie liečby má vziať do úvahy kombinácie mutácií, ktoré môžu negatívne ovplyvniť virologickú odpoveď na Aptivus, súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 5.1).
Aptivus musí byť podávaný s nízkou dávkou ritonaviru ako farmakokinetickým zosilňovačom, a v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými liekmi. Preto musí byť Súhrn charakteristických
vlastností lieku s obsahom ritonaviru konzultovaný pred začatím liečby Aptivusom (predovšetkým časti, ktoré sa týkajú kontraindikácií, upozornení a nežiaducich účinkov).
Aptivus musí byť predpisovaný lekármi, ktorí majú skúsenosti s liečbou HIV-1 infekcie.
Dávkovanie
Dospelí a dospievajúci (vo veku od 12 do 18 rokov s BSA ≥ 1,3 m2alebo telesnou hmotnosťou ≥ 36 kg) Odporúčaná dávka Aptivusu je 500 mg, súčasne podaná s 200 mg ritonaviru (nízka dávka ritonaviru), dvakrát denne (pozri časť 4.4 pre osobitné upozornenia u dospievajúcich).
Povrch tela (BSA) sa môže vypočítať nasledovne:
Mostellerov vzorec: 𝐵𝑆𝐴 (𝑚²) = √𝑉ýš𝑘𝑎(𝑐𝑚)𝑥 𝐻𝑚𝑜𝑡𝑛𝑜𝑠ť(𝑘𝑔)
3 600
Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg 2-krát denne sa nemajú používať, keďže môžu meniť profil účinnosti tejto kombinácie.
Keďže sú v súčasnosti dostupné iba limitované údaje o účinnosti a bezpečnosti u dospievajúcich (pozri časť 5.1) starostlivé monitorovanie virologickej odpovede a tolerancie je najmä v tejto skupine pacientov zaručené.
Vynechaná dávka
Pacienti majú byť informovaní o nutnosti užívať Aptivus a ritonavir každý deň tak, ako im bolo predpísané. Ak sa užitie dávky oneskorí o viac ako o 5 hodín, pacient má dostať pokyn, aby počkal a užil ďalšiu dávku Aptivusu a ritonaviru v riadne naplánovanom čase. Ak sa užitie dávky oneskorí
o menej ako o 5 hodín, pacient má dostať pokyn, aby okamžite užil vynechanú dávku a ďalšiu dávku Aptivusu a ritonaviru užil v riadne naplánovanom čase.
Staršie osoby
Klinické štúdie s Aptivusom nezahrňovali dostatočný počet jedincov vo veku 65 rokov a viac, aby sa dalo určiť, či reagujú odlišne od mladších jedincov (pozri časť 5.2).
Vo všeobecnosti, pozornosť má byť zvýšená pri podávaní a monitorovaní Aptivusu u starších osôb vzhľadom na vyššiu frekvenciu zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, a na súbežné ochorenia alebo inú terapiu (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie pečene
Tipranavir je metabolizovaný hepatálnym systémom. Poškodenie funkcie pečene môže byť výsledkom zvýšenej expozície tipranavirom a zhoršuje jeho bezpečnostný profil. Z tohto dôvodu musí byť Aptivus použitý s opatrnosťou a so zvýšenou frekvenciou sledovania u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre trieda A). Aptivus je kontraindikovaný
u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým (Childovo-Pughovo skóre trieda B alebo C) poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Poškodenie funkcie obličiek
Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s poškodením funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť kapsúl Aptivus u detí vo veku do 12 rokov neboli stanovené.
V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Zároveň sa kapsulami Aptivus nedajú dosiahnuť vhodné úpravy dávky pre deti mladšie ako 12 rokov.
Kapsuly Aptivus sa nemajú používať u pediatrických pacientov vo veku menej ako 12 rokov, pretože nie sú k dispozícii klinické údaje podporujúce používanie kapsúl v tejto pediatrickej podskupine.
Spôsob podávania Na vnútorné použitie.
Aptivus mäkké kapsuly podávané spolu s nízkou dávkou ritonaviru sa majú užívať s jedlom (pozri časť 5.2).
Aptivus mäkké kapsuly sa musia prehltnúť celé a nesmú sa otvárať ani rozžuť.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti so stredne ťažkým alebo ťažkým (Childovo-Pughovo skóre trieda B alebo C) poškodením funkcie pečene.
Súčasné podávanie rifampicínu a Aptivusu, spolu s nízkou dávkou ritonaviru, je kontraindikované (pozri časť 4.5).
Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), kvôli riziku zníženia plazmatických koncentrácií a redukcie klinických účinkov tipranaviru (pozri časť 4.5).
Súčasné podávanie Aptivusu a nízkej dávky ritonaviru s liečivami, ktorých klírens je vysoko závislý od CYP3A, a pri ktorých sa zvýšené plazmatické koncentrácie spájajú so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi príhodami. Tieto liečivá zahŕňajú antiarytmiká (ako sú amiodarón, bepridil, chinidín), antihistaminiká (ako sú astemizol, terfenadin), deriváty ergotamínu (ako sú dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín), látky ovplyvňujúce gastrointestinálnu motilitu (ako je cisaprid), antipsychotiká (ako sú pimozid, sertindol, kvetiapín, lurasidón), sedatíva/hypnotiká (ako sú midazolam a triazolam podávané perorálne) a inhibítory HMG-CoA reduktázy (ako sú simvastatín
a lovastatín) (pozri časť 4.5). Tiež použitie antagonistu alfa-1 adrenergných receptorov alfuzosínu a sildenafulu, ak sa používajú na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Okrem toho, súčasné
podávanie Aptivusu a nízkej dávky ritonaviru s liekmi, ktorých klírens je vysoko závislý od CYP2D6, ako sú antiarytmiká flekainid, propafenón a metoprolol podávaný pri srdcovom zlyhaní (pozri
časť 4.5).
Súbežné podávanie kolchicínu s Aptivusom/ritonavirom je u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene (pozri časť 4.5).
Aptivus musí byť podávaný s nízkou dávkou ritonaviru s cieľom dosiahnutia terapeutického účinku (pozri časť 4.2). Nesprávne podanie tipranaviru spolu s ritonavirom má za následok zníženie plazmatických hladín tipranaviru, a to môže byť nedostatočné na dosiahnutie žiadaného antivírusového účinku. Pacient má byť podľa toho poučený.
Aptivus nie je liekom na HIV-1 infekciu alebo AIDS. U pacientov liečených Aptivusom alebo inou antiretrovírusovou liečbou sa môžu súčasne vyskytnúť oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV-1 infekcie.
Ochorenia pečene
Aptivus je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre trieda B alebo C) pečeňovou nedostatočnosťou. Limitované údaje sú v súčasnosti k dispozícii na použitie Aptivusu podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru u pacientov s koinfekciou hepatitídy B alebo C. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombináciou antiretrovírusovej terapie majú zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných pečeňových nežiaducich účinkov. Aptivus musí byť použitý u tejto populácie pacientov len ak možný prínos prevyšuje potenciálne riziko a so zvýšeným sledovaním klinických a laboratórnych parametrov. V prípade súbežnej antivírusovej terapie proti hepatitíde B alebo C, prosím prihliadajte aj na príslušné Súhrny charakteristických vlastností liekov pre tieto lieky.
Pacienti s miernym poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre trieda A) musia byť podrobne sledovaní.
Pacienti už s existujúcou dysfunkciou pečene, zahrňujúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšený výskyt pečeňových funkčných abnormalít počas kombinovanej liečby a musia byť monitorovaní podľa štandardných postupov. Akonáhle sa objavia u pacientov s už existujúcim ochorením pečene znaky zhoršenia funkcie pečene, podávanie Aptivusu spolu s ritonavirom sa má prerušiť.
Aptivus súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, bol spájaný s hláseniami o klinickej hepatitíde a pečeňovej dekompenzácii, vrátane niekoľkých úmrtí. Tieto udalosti sa všeobecne vyskytli u
pacientov s rozvinutým HIV ochorením pri viacnásobnom užívaní sprievodných liekov. Zvýšená pozornosť má byť venovaná vtedy, ak sa podáva Aptivus pacientom s abnormalitami pečeňových enzýmov alebo s anamnézou hepatitídy. U týchto pacientov má byť zvážené zvýšené sledovanie ALT/AST hodnôt.
Liečba Aptivusom nemá byť začatá u pacientov s hodnotami AST a ALT pred liečbou viac ako
5-násobku hornej hranice normy, pokiaľ nie je východisková hodnota AST/ALT stabilizovaná pod 5-násobkom hornej hranice normy, a pokiaľ potenciálny prínos neprevyšuje potenciálne riziko.
Liečba Aptivusom musí byť prerušená u pacientov so skúsenosťou elevácie AST alebo ALT s viac ako 10-násobkom hornej hranice normy alebo s rozvíjajúcimi sa znakmi a príznakmi klinickej hepatitídy počas liečby. Ak je zistená ďalšia príčina (napr. akútna vírusová hepatitída typu A,B alebo C, žlčníkové ochorenie, ďalšie lieky), keď AST/ALT u pacienta sa vrátili na východiskovú hodnotu, potom môže byť zvážené znovu nasadenie Aptivusu.
Sledovanie pečene
Sledovanie pečeňových testov musí byť urobené pred začatím liečby, po dvoch, štyroch a potom každých štyroch týždňoch až do 24 týždňov a potom každých osem až dvanásť týždňov. Zvýšené sledovanie (t.j. pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby, potom mesačne až do 48 týždňov, a potom každých osem až dvanásť týždňov) je odôvodnené vtedy, ak je Aptivus a nízka dávka ritonaviru podávaná pacientom so zvýšenými hladinami AST a ALT, s miernym poškodením funkcie pečene, chronickou hepatitídou B alebo C alebo iným existujúcim ochorením pečene.
Predtým neliečení pacienti
V štúdií uskutočnenej pri antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov, tipranavir 500 mg s ritonavirom 200 mg dvakrát denne v porovnaní s lopinavirom/ritonavirom bol spojený so zvýšením výskytom signifikantnej elevácie transamináz (stupeň 3 a 4 ) bez akéhokoľvek prínosu z hľadiska účinnosti (trend smerom k nižšej účinnosti). Táto štúdia bola predčasne ukončená po 60týždňoch. Preto sa tipranavir s ritonavirom nemajú podávať u predtým neliečených pacientov (pozri časť 4.2).
Poškodenie funkcie obličiek
Vzhľadom k tomu, že obličkový klírens tipranaviru je zanedbateľný, neočakáva sa zvýšená plazmatická koncentrácia u pacientov s poškodením funkcie obličiek.
Hemofília
Bolo hlásené zvýšené krvácanie, zahrňujúce spontánne kožné hematómy a hemartrózy u pacientov s hemofíliou typu A a B, ktorí boli liečení proteázovými inhibítormi. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný Faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov, liečba inhibítormi proteáz
pokračovala alebo po prerušení liečby sa v terapii pokračovalo. Kauzálna príčina bola odhalená, hoci mechanizmus vzniku nebol objasnený. Pacienti s hemofíliou musia byť upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.
Krvácanie
Účastníci RESIST dostávajúci Aptivus s ritonavirom mali tendenciu k zvýšenému riziku krvácania, po 24 týždňoch bolo relatívne riziko 1,98 (95 % Cl = 1,03; 3,80). Po 48 týždňoch bolo relatívne riziko znížené na 1,27 (95 % CI = 0,76; 2,12). Nie je známy mechanizmus vzniku príhod krvácania a žiaden rozdiel medzi liečebnými skupinami v koagulačných parametroch. Význam týchto zistení sa naďalej monitoruje.
U pacientov, ktorí užívali Aptivus bolo hlásené intrakraniálne krvácania (ICH) so smrteľnými následkami alebo bez smrteľných následkov, pričom u mnohých z nich sa vyskytovali aj iné medicínske nálezy alebo súbežne užívali iné lieky, čo mohlo spôsobiť alebo prispieť k týmto príhodám. Hoci pôsobenie Aptivusu v niektorých prípadoch nemožno vylúčiť. Vo všeobecnosti nie je pozorovaný žiaden schematický model abnormálnych hematologických alebo koagulačných parametrov, ktoré by predchádzali vývoju ICH. Preto sa v súčasnosti pri liečbe Aptivusom neindikuje rutinné vyšetrenie koagulačných parametrov.
Už v minulosti bolo u pacientov s pokročilým ochorením HIV-1/AIDS pozorované zvýšené riziko ICH, tak ako u tých, ktorí boli liečení v klinických štúdiách s Aptivusom.
Pri in vitro pokusoch bolo zaznamenané, že tipranavir inhibuje zhlukovanie ľudských krvných doštičiek na úrovniach, ktoré sú v súlade s vystaveniami pozorovanými u pacientov užívajúcich Aptivus s ritonavirom.
U potkanov, súbežné podávanie vitamínu E zvýšilo krvácavosť spôsobenú tipranavirom (pozri časť 5.3).
Aptivus súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru sa má užívať opatrne u pacientov, u ktorých môže byť zvýšené riziko krvácania spôsobeného traumou, z chirurgického zákroku alebo iného stavu, alebo ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko krvácania ako antiagreganciá a antikoagulanciá alebo ktorí užívajú doplnkovo vitamín E. Na základe limitov na podanie, dostupných z klinických štúdií, sa neodporúča súbežne pacientom podávať viac ako 1 200 IU vitamínu E denne.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov
a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV infikovaných pacientov môže v dôsledku závažnej imunodeficiencie počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (KART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a môže mať za následok zhoršenie symptómov alebo vznik závažných klinických stavov. Takéto typické reakcie sa vyskytli v priebehu prvých týždňov alebo mesiacov po zahájení KART. Typickým príkladom je cytomegalovírusová retinitída, generalizovaná a/alebo fokálna mykobakteriálna infekcia a pneumónia zapríčinená pneumocystis pneumonii. Akékoľvek zápalové príznaky musia byť zachytené a v prípade potreby liečené. Navyše reaktivácia herpes simplex a herpes zoster bola pozorovaná v klinických štúdiách s Aptivusom, podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru.
Bolo zaznamenané, že sa v podmienkach imunitnej reaktivácie objavili poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodý a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Vyrážky
Mierne až stredne ťažké vyrážky vrátane urtikárie a fotosenzitivity boli hlásené u jedincov dostávajúcich Aptivus, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Vo fáze III 48-týždňového klinického skúšania sa vyskytli vyrážky rôznych typov u 15,5 % mužov a 20,5 % žien dostávajúcich Aptivus podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Navyše v jednej štúdii interakcií u zdravých dobrovoľníkov–žien bola podávaná jedna dávka etinylestradiolu následne Aptivus spolu s nízkou dávkou ritonaviru, sa u 33 % jedincov vytvorili vyrážky. Vyrážky sprevádzané bolesťou kĺbov alebo strnulosťou, tlakom v hrdle alebo generalizovaným pruritom boli hlásené u mužov a žien dostávajúcich Aptivus podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru. V pediatrickom klinickom skúšaní frekvencia výskytu vyrážky (všetky stupne, všetky kauzality) počas 48 týždňov liečby bola vyššia ako u dospelých pacientov.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa
má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Interakcie
Profil interakcií tipranaviru podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru je komplexný. Mechanizmus a možný mechanizmus prispievajúci k profilu interakcií tipranaviru je popísaný (pozri časť 4.5).
Abakavir a zidovudín
Výsledkom súčasného podávania Aptivusu podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru s abakavirom a zidovudínom je signifikantné zníženie plazmatických koncentrácií týchto nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI). Z tohto dôvodu súčasné podávanie zidovudínu alebo abakaviru s Aptivusom podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru nie je odporúčané pokiaľ sú k dispozícii iné vhodné NRTI na liečbu pacienta (pozri časť 4.5).
Proteázové inhibítory
Súčasné užívanie Aptivusu, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, s proteázovými inhibítormi amprenavirom, lopinaviromm alebo sachinavirom (všetky súčasne podávané s nízkou dávkou ritonaviru) v dvojito-posilnenom režime má za následok signifikantné zníženie plazmatických koncentrácií týchto proteázových inhibítorov. Signifikantné zníženie plazmatických koncentrácií atazanaviru a výrazné zvýšenie koncentrácií tipranaviru a ritonaviru bolo pozorované keď Aptivus,spojený s nízkou dávkou ritonaviru, bol podávaný spolu a atazanavirom (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú dostupné údaje o interakciách tipranaviru, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, s inými proteázovými inhibítormi ako sú uvedené vyššie. Z tohto dôvodu nie je odporúčané súčasné podávanie tipranaviru spolu s nízkou dávkou ritonaviru a s proteázovými inhibítormi.
Perorálna antikoncepcia a liečba estrogénmi
Neodporúča sa súčasné podávanie Aptivusu s ritonavirom pokiaľ sú znížené hladiny etinylestradiolu. Pokiaľ sú podávané perorálne antikoncepčné preparáty súčasne s Aptivusom podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru, majú byť použité alternatívne a prídavné antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.5). Pacienti užívajúci estrogény ako hormonálnu substitučnú liečbu musia byť klinicky sledovaní kvôli znakom estrogénového deficitu. Ženy užívajúce estrogény môžu mať zvýšené riziko výskytu nezávažných vyrážok.
Antikonvulzíva
Pri predpisovaní karbamazepínu, fenobarbitalu a fenytoínu sa má postupovať s opatrnosťou. U pacientov užívajúcich tieto lieky súbežne môže mať Aptivus menšiu účinnosť kvôli poklesu plazmatických koncentrácií tipranaviru (pozri časť 4.5).
Halofantrin,lumefantrin
Z dôvodu ich metabolického profilu a vážneho rizika indukcie torsades de pointes sa podávanie halofantrinu a lumefantrinu s Aptivusom podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru neodporúča (pozri časť 4.5).
Disulfiram/metronidazol
Aptivus mäkké kapsuly obsahujú alkohol (7 % etanolu, t.j. 100 mg v kapsuli, alebo až 200 mg v dávke) čo môže spôsobiť reakcie podobné disulfiramu ak sa podáva spolu s disulfiramom alebo inými liekmi spôsobujúcimi túto reakciu (napr. metronidazol).
Flutikazón
Súčasné použitie tipranaviru podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4 sa neodporúča pokiaľ potenciálny prínos neprevyšuje riziko systémového efektu kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie (pozri časť 4.5).
Atorvastatín
Tipranavir podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru zvyšuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri časť 4.5). Ich kombinácia sa neodporúča. Použitie iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy ako pravastatín, fluvastatín alebo rosuvastatín treba zvážiť (pozri časť 4.5). Avšak pokiaľ je atorvastatín nevyhnutný pre liečbu pacienta, má sa začať s najnižšou dávkou a je potrebné dôkladné sledovanie.
Omeprazol a iné inhibítory protónovej pumpy
Neodporúča sa kombinácia Aptivusu s ritonavirom s omeprazolom, esomeprazolom alebo inými inhibítormi protónovej pumpy (pozri časť 4.5).
Kolchicín
U pacientov s normálnou funkciou obličiek a pečene sa pri súbežom podávaní odporúča zníženie dávkovania kolchicínu alebo prerušenie liečby kolchicínom (pozri časť 4.5).
Salmeterol
Súbežné používanie salmeterolu a Aptivusu, ktorý sa podáva spolu s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Bosentan
Z dôvodu výraznej hepatotoxicity bosentanu a potenciálneho zvýšenia toxicity pečene v súvislosti s Aptivusom, ktorý sa podáva spolu s nízkou dávkou ritonaviru sa táto kombinácia neodporúča.
Upozornenia v súvislosti s niektorými pomocnými látkami
Aptivus obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.
Tento liek obsahuje 100 mg etanolu (alkohol) v každej kapsule. Množstvo v 250 mg tohto lieku
(t. j. jednej kapsule) zodpovedá menej ako 3 ml piva alebo 1 ml vína. Malé množstvo alkoholu v tomto lieku nemá žiadny pozorovateľný vplyv.
Profil interakcií Aptivusu podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru je komplexný a vyžaduje špeciálnu pozornosť, najmä v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Metabolický profil tipranaviru
Tipranavir je substrát, induktor a inhibítor cytochrómu P450 CYP3A. Ak je podávaný súčasne s ritonavirom v odporučenej dávke (pozri časť 4.2) dochádza k celkovej inhibícii P450 CYP3A. Užívanie Aptivusu s nízkou dávkou ritonaviru a liečivami primárne metabolizovanými cez izoenzým CYP3A môže mať za výsledok zmeny plazmatickej koncentrácie tipranaviru , alebo iných látok, čo môže pozmeniť ich terapeutické a nežiaduce účinky (pozri prehľad a detaily o látkach, uvedených nižšie). Látky, ktoré sú kontraindikované pre nebezpečenstvo vzniku interakcie a u ktorých sa predpokladá vznik závažných nežiaducich reakcií sú podrobne popísané v tejto časti a vymenované v časti 4.3.
Koktejlová štúdia, vykonaná na 16 zdravých dobrovoľníkoch, podávaním 500 mg tipranaviru
s 200 mg ritonaviru dvakrát denne v priebehu 10 dní, hodnotila celkový účinok na aktivitu pečeňových CYP 1A2 (kofeín), 2C9 (warfarín), 2D6 (dextrometorfan), oboch črevných/pečeňových CYP 3A4 (midazolam) a P-glykoproteínu (P-gp) (digoxín). V rovnovážnom stave bola signifikantná indukcia na CYP 1A2 a slabá indukcia na CYP 2C9. Bola pozorovaná silná inhibícia aktivity CYP 2D6 a oboch pečeňových a črevných CYP 3A4. P-gp aktivita je signifikantne inhibovaná po prvej dávke, ale
v rovnovážnom stave bola pozorovaná slabá indukcia. Praktické odporúčania získané z tejto štúdie sú zobrazené nižšie.
Štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene naznačujú, že tipranavir je inhibítorom CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 a CYP 2D6. Potenciálny celkový účinok tipranaviru s ritonavirom na CYP 2D6 je inhibícia, pretože ritonavir je tiež CYP 2D6 inhibítor. In vivo celkový účinok tipranaviru s ritonavirom na CYP 1A2, CYP 2C9 a CYP 2 C19 v priebehu predbežnej štúdie naznačuje indukujúci potenciál tipranaviru s ritonavirom na CYP1A2 a v menšom rozsahu na CYP2C9 a P-gp, po niekoľkých dňoch liečby. Nie sú dostupné údaje o tom, či tipranavir inhibuje alebo indukuje glukuronosyltransferázu.
In vitro štúdie preukázali, že tipranavir je substrátom a tiež inhibítorom P-gp.
Je ťažko predpovedať celkový účinok Aptivusu podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru na perorálnu biologickú dostupnosť a plazmatické koncentrácie látok, ktoré sú substrátmi CYP3A ako aj P-gp. Celkový účinok sa bude meniť v závislosti od relatívnej afinity k súčasne podávanej substancii k CYP3A a P-gp a „first-pass“ metabolizmu/efluxu.
Podávanie Aptivusu spolu s látkami, ktoré sú indukované cez CYP3A a/alebo P-gp môže znížiť koncentráciu tipranaviru a znížiť jeho terapeutický účinok (pozri nižšie zoznam a podrobnosti
o príslušných látkach). Užívanie Aptivusu spolu s liekmi, ktoré inhibujú P-gp môže zvýšiť plazmatické koncentrácie tipranaviru.
Známe a predpokladané interakcie s vybranými antiretrovírusovými liekmi a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie.
Tabuľka interakcií
Interakcie medzi Aptivusom a inými súčasne podávanými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny ako “↔”, raz denne ako “QD”, dvakrát denne ako “BID”, koncentrácia na konci intervalu dávkovania ako„Cτ“).
Pokiaľ nie je uvedené inak, nižšie menované štúdie sa vykonali s odporúčaným dávkovaním Aptivus/r (t. j. 500/200 mg BID). Avšak niektoré PK štúdie interakcií sa nevykonali s týmto odporučeným dávkovaním. Napriek tomu sa výsledky mnohých týchto štúdií interakcií dajú extrapolovať do odporúčaného dávkovania, keďže použité dávky (napr. TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) predstavovali extrémne hodnoty indukcie a inhibície pečeňových enzýmov a ohraničili odporúčané dávkovanie Aptivus/r.
| Lieky podľa terapeutickej skupiny | Interakcie Geometrický priemer zmeny(%) | Odporúčania týkajúce sa súčasného podávania | |
| Antiinfektíva | |||
| Antiretrovirotiká | |||
| Nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI) | |||
| Keďže nukleozidy a nukleozidové analógy nemajú signifikantný vplyv na enzýmový systém P450, nie je potrebná úprava dávkovania Aptivusu v kombinácii s týmito látkami. | |||
| Abakavir 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID) | Abakavir Cmax ↓ 46 % Abakavir AUC ↓ 36 %Nezistila sa klinická významnosť tohto zníženia hladín, ale môžu znížiť účinnosť abakaviru.Mechanizmus neznámy. | Súčasné podávanie Aptivusu, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru a abakaviru sa neodporúča pokiaľ sú k dispozícii iné NRTI vhodné pre liečbu pacienta. V týchto prípadoch sa neodporúča úprava dávky abakaviru (pozri časť 4.4). | |
| Didanozín 200 mg BID,≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg BID) – 125 mg BID,< 60 kg(TPV/r 750/100 mg BID) | Didanozín Cmax ↓ 43 % Didanozín AUC ↓ 33 %Didanozín Cmax ↓ 24 % Didanozín AUC ↔ | Dávka poťahovanej tablety didanozínu a mäkkých kapsúl Aptivusu s nízkou dávkou ritonaviru, sa musí oddeliť a podať s odstupom minimálne2 hodiny, aby sa zabránilo možnej inkompatibilite. | |
| Nezistila sa klinická závažnosť tohto zníženia hladiny didanozínu. | |||
| Mechanizmus neznámy. | |||
| Emtricitabín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Potenciálne interakcie s renálnymi transportérmi nemožno úplne vylúčiť. | U pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.V prípade súčasného podávania emtricitabínu a Aptivusu/ritonaviru sa má predzačatím súbežného podávania vyhodnotiť funkcia obličiek. | |
| Lamivudín 150 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID) | Nepozorovali sa žiadne klinicky významné interakcie. | Nie je potrebná úprava dávkovania. | |
| Stavudín | Nepozorovali sa žiadne klinicky | Nie je potrebná úprava | |
| 40 mg BID ≥60 kg | významné interakcie. | dávkovania. | |
| 30 mg BID < 60 kg | |||
| (TPV/r 750/100 mg BID) | |||
| Zidovudín 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID) | Zidovudín Cmax ↓ 49 % Zidovudín AUC ↓ 36 %Nezistila sa klinická významnosť tohto zníženia hladín, ale môže znížiť účinnosť zidovudínu. | Súčasné podávanie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a zidovudínu sa neodporúča, pokiaľ sú k dispozícii iné NRTI vhodné pre liečbu pacienta. V týchto prípadoch sa neodporúča úpravadávky zidovudínu (pozri časť 4.4). | |
| Mechanizmus neznámy. | |||
| Tenofovir 300 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID) | Nepozorovali sa žiadne klinicky významné inerakcie. | Nie je potrebná úprava dávkovania. | |
| Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) | ||
| Efavirenz 600 mg QD | Nepozorovali sa žiadne klinicky významné inerakcie. | Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| Etravirín | Etravirín Cmax ↓ 71 % Etravirín AUC ↓ 76 % Etravirín Cmin ↓ 82 %Súčasné použitie s Aptivusom/ritonavirom spôsobuje zníženie expozície etravirínu, čomôže významne zhoršiť virologickú odpoveď na etravirín. | Súbežné podávanie etravirínu a Aptivusu/ritonaviru sa neodporúča. |
| Nevirapín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Obmedzené údaje dostupné z fázy IIa štúdie uHIV-infikovaných pacientov naznačujú, že žiadne signifikantné interakcie medzi nevirapínom a TPV/r sa neočakávajú. Navyše, štúdia s TPV/r a ďalšími NNRTI (efavirenz) nepreukázala žiadnuklinicky relevantnú interakciu (pozri vyššie). | Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| Rilpivirín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Súčasné použitie rilpivirínu s niektorými inhibítormi proteázy posilnenými ritonavirom preukázalo zvýšenieplazmatických koncentrácií rilpivirínu. | Ak sa súbežne podáva s Aptivusom/ritonavirom, odporúča sa dôkladné sledovanie prejavov toxicity rilpivirínu a eventuálne aj úprava dávky rilpivirínu. |
| Proteázové inhibítory (PI) | ||
| V súlade so súčasnými smernicami na liečbu, duálna liečba proteázovými inhibítormi sa vo všeobecnosti neodporúča | ||
| Amprenavir/ritonavir600/100 mg BID | Amprenavir Cmax ↓ 39 % Amprenavir AUC ↓ 44 % Amprenavir Cmin ↓ 55 %Nezistila sa klinická závažnosť zníženej hladiny amprenaviru.Mechanizmus neznámy. | Súčasné podávanie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a amprenaviru/ritonaviru sa neodporúča.Ak je predsa len potrebné zvážiť kombináciu,dôrazne sa odporúča monitorovanie plazmatických hladín amprenaviru (pozričasť 4.4). |
| Atazanavir/ritonavir300/100 mg QD(TPV/r 500/100 mg BID) | Atazanavir Cmax ↓ 57 % Atazanavir AUC ↓ 68 % Atazanavir Cmin ↓ 81 %Mechanizmus neznámy.Tipranavir Cmax ↑ 8 % Tipranavir AUC ↑ 20 % Tipranavir Cmin ↑ 75 %Atazanavir/ritonavir inhibuje a tipranavir/r indukuje CYP 3A4. | Súčasné podávanie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a atazanaviru/ritonaviru sa neodporúča.Ak je súbežné podávanie predsa len zhodnotené ako potrebné, dôrazne sa odporúča podrobné monitorovanie bezpečnosti tipranaviru a monitorovanie plazmatických koncentrácií atazanaviru (pozri časť 4.4). |
| Lopinavir/ritonavir400/100 mg BID | Lopinavir Cmax ↓ 47 % Lopinavir AUC ↓ 55 % Lopinavir Cmin ↓ 70 %Nezistila sa klinická závažnosť zníženej hladiny lopinaviru.Mechanizmus neznámy. | Súčasné podávanie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a lopinaviru/ritonaviru sa neodporúča.Ak je predsa len potrebné zvážiť kombináciu, odporúča sa dôraznésledovanie plazmatických hladín lopinaviru (pozri časť 4.4). | |
| Sachinavir/ritonavir600/100 mg QD | Sachinavir Cmax ↓ 70 % Sachinavir AUC ↓ 76 % Sachinavir Cmin ↓ 82 %Nebola zistená klinická závažnosť zníženej hladiny sachinaviru.Mechanizmus neznámy. | Súčasné podávanie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a sachinaviru/ritonaviru sa neodporúča.Ak je predsa len potrebné zvážiť kombináciu, odporúča sa dôrazné sledovanie plazmatických hladín sachinaviru (pozri časť 4.4). | |
| Ďalšie proteázové inhibítory, iné ako sú uvedené vyššie | Iné súčasné údaje o interakcii tipranaviru spolu s nízkou dávkou ritonaviru s inými proteázovými inhibítormi, ako tie čo sú uvedenévyššie nie sú k dispozícii. | Neodporúča sa ich kombinácias Aptivusom podávaným s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.4). | |
| Kombinované inhibítory | |||
| Enfuvirtid Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | V štúdiách, kde sa tipranavir podával spolu s nízkou dávkou ritonaviru a s enfuvirtidom, alebo bez neho sa pozorovalo, že v rovnovážnom stave bola koncentrácia tipranaviru v plazme u pacientov užívajúcich enfuvirtid o 45 % vyššia ako u pacientov, ktorí neužívali enfuvirtid. Nie sú dostupné žiadne informácie o parametroch AUC a Cmax.V kontrolovaných štúdiách zameraných na farmakokinetické interakcie sa interakcie mechanicky neočakávali a ani sanepotvrdili. | Klinický dosah pozorovaných údajov, zvlášť čo sa týka bezpečnostného profilu tipranaviru s ritonavirom, zostáva neznámy. Jednako, klinické údaje získané z RESIST štúdií nenaznačujú žiadne významné zmeny v bezpečnostnom profile tipranaviru s ritonaviromv kombinácii s enfuvirtidom, v porovnaní s pacientmi liečenými tipranavirom s ritonavirom bez enfuvirtidu. | |
| Inhibítory prenosu reťazcov integrázou | |||
| Raltegravir 400 mg BID | Raltegravir Cmax ↔ Raltegravir AUC 0-12↔ Raltegravir C12: ↓ 45 %Napriek takmer polovičnému zníženiu C12 sa v predchádzajúcich klinických štúdiách s touto kombináciou nedokázali následky poškodenia.Predpokladá sa, že mechanizmus účinku je indukovaný glukuronozyltransferázouprostredníctvom tipranaviru/r. | Neodporúča sa žiadna špeciálna úprava dávky, keď sa Aptivus/ritonavir podávas raltegravirom 400 mg BID. Pre ostatné dávky raltegraviru si pozrite príslušné informácieo lieku týkajúce sa raltegraviru. | |
| Dolutegravir 50 mg QD | Dolutegravir ↓ | Odporúčaná dávka dolutegraviru |
| AUC ↓ 59 % | pre dospelých je 50 mg dvakrát | |
| Cmax ↓ 47 % | denne, keď sa podáva súbežne | |
| Cτ ↓ 76 % | s tipranavirom/ritonavirom. V | |
| (indukcia enzýmov UGT1A1 | prítomnosti rezistencie na | |
| a CYP3A) | inhibítory integrázy sa treba | |
| tejto kombinácii vyhnúť (pozri | ||
| dolutegravir SmPC). | ||
| Na zlepšenie farmakokinetiky | ||
| Kobicistat a lieky s | Ak sa podávajú súbežne, expozície | Aptivus/ritonavir sa nemajú |
| obsahom kobicistatu | tipranaviru a kobicistatu sú | súčasne podávať s kobicistatom |
| očividne nižšie v porovnaní s tými, | alebo s liekmi s obsahom | |
| pri ktorých je tipranavir posilnený | kobicistatu. | |
| nízkou dávkou ritonaviru. | ||
| Antimykotiká | ||
| Flukonazol 200 mg QD (1. deň) vtedy 100 mg QD | Flukonazol ↔Tipranavir Cmax ↑ 32 % Tipranavir AUC ↑ 50 % Tipranavir Cmin ↑ 69 % | Neodporúča sa meniť dávky. Neodporúčajú sa dávky flukonazolu > 200 mg/deň. |
| Mechanizmus neznámy. | ||
| Itrakonazol Ketokonazol Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie itrakonozolu alebo ketokonazolu. | Itrakonozol alebo ketokonazol sa musia používať opatrne (dávky > 200 mg/deň sa neodporúčajú). |
| Na základe teoretických údajov plazmatické koncentrácie tipranaviru alebo ritonaviru sa môžu zvýšiť po súčasnom podávanís itrakonazolom alebo ketokonazolom. | ||
| Vorikonazol Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Vzhľadom na početný systém CYP izoenzýmov zahrnutých do metabolizmu vorikonazolu, je ťažké predpokladať interakcies tipranavirom pri súčasnom podávaní s nízkou dávkou ritonaviru. | Na základe známej interakcie vorikonazolu s nízkou dávkou ritonaviru (pozri SPC vorikonazolu) sa treba súčasnému podávaniu tipranaviru/r a vorikonazolu vyhýbať, kým sa použitie vorikonazolu posúdením prínosu/rizika pre pacientapotvrdí ako oprávnené. |
| Antiuratiká | ||
| Kolchicín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických uvážení sa môžu koncentrácie kolchicínu pri súbežnom podávaní s tipranavirom a nízkou dávkou ritonaviru zvýšiť, v dôsledku inhibície CYP3A a P-gp tipranavirom/ritonavirom. Zníženie koncentrácií kolchicínu však nemožno vylúčiť, keďže tipranavir aj ritonavir vykazujú indukčný potenciál voči CYP3A a P-gp. | Ak je potrebná liečba Aptivusom/ritonavirom u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene sa odporúča zníženie dávkovania kolchicínu alebo prerušenie liečby kolchicínom (pozričasť 4.4).U pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene jesúbežné podávanie kolchicínu s |
| Kolchicín je substrátom pre CYP3A4 a P-gp (intestinálny efluxný transportér). | Aptivusom/ritonavirom kontraindikované (pozri časť 4.3). | |
| Antibiotiká | ||
| Klaritromycín 500 mg BID | Klaritromycín Cmax ↔ Klaritromycín AUC ↑ 19 % Klaritromycín Cmin ↑ 68 %14-OH-klaritromycín Cmax ↓ 97 % 14-OH-klaritromycín AUC ↓ 97 % 14-OH-klaritromycín Cmin ↓ 95 %Tipranavir Cmax ↑ 40 % Tipranavir AUC ↑ 66 % Tipranavir Cmin ↑ 100 %Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4 (transportér intestinálneho odtoku) a klaritromycín inhibuje P-gp. | Kým zmeny v parametroch klaritromycínu nie sú jednoznačne klinicky relevantné, zníženie AUC 14-OH metabolitu treba vziať do úvahy pri liečbe infekcií spôsobených Haemophillus influensae, kedy je 14-OH metabolit najaktívnejší. Zvýšenie Cmin tipranaviru môže byť klinicky relevantné. Pacienti užívajúci klaritromycín v dávkach vyšších ako 500 mg dvakrát denne musia byť veľmi prísne sledovaní pre príznaky toxicity klaritromycínu a tipranaviru. U pacientov s renálnym poškodením treba zvážiť zníženie dávky klaritromycínu(pozri informáciu liekov klaritromycínu a ritonavíru). |
| Rifabutín 150 mg QD | Rifabutín Cmax ↑ 70 % Rifabutín AUC ↑ 190 % Rifabutín Cmin ↑ 114 %25-O-desacetylrifabutín Cmax ↑ 3,2-násobne25-O-desacetylrifabutín AUC ↑ 21-násobne25-O-desacetylrifabutín Cmin ↑ 7,8-násobneTipranavir/r inhibuje CYP 3A4.Nepozorovali sa žiadne klinicky významné zmeny v PKparametroch tipranaviru. | Doporučuje sa zníženie dávky rifabutínu minimálne o 75 % bežnej dávky 300 mg/deň (napr. 150 mg obdeň, alebo trikrát za týždeň). Pacienti dostávajúci liečbu rifabutínom spolu s Aptivusom s nízkou dávkou ritonaviru musia byť prísne sledovaní kvôli nebezpečenstvu vznikunežiaducich účinkov v súvislosti s liečbou rifabutínom. Môže byť nevyhnutné ďalšie zníženie dávky. |
| Rifampicín | Súčasné podávanie proteázových inhibítorov s rifampicínom značne znižuje plazmatické koncentrácie proteázových inhibítorov.V prípade súčasného podávania tipranaviru s nízkou dávkou ritonaviru a rifampicínu sa ako dôsledok očakávajú sub-optimálne hladiny tipranaviru, ktoré môžu viesť k strate virologickej odozvya možnej rezistencii na tipranavir. | Súčasné podávanie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a rifampicínu je kontraindikované (pozričasť 4.3). Treba zvážiť použitie alternatívnych antimykobakteriálnych agentov, ako je rifabutín. |
| Antimalariká | ||
| Halofantrín Lumefantrín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie halofantrínu a lumefantrínu.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Kvôli ich metabolickému profilu a podstatnému riziku vrátane “torsades de pointes” sa podávanie halofantrínu a lumefantrínu s Aptivusom spolu s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4). |
| Antikonvulzíva | ||
| Karbamazepín 200 mg BID | Celkový* Cmax karbamazepínu↑ 13 %Celkový* AUC ↑ karbamazepínu 16 %celkový* Cmin karbamazepínu ↑ 23 %* celkový karbamazepín = celkový karbamazepín a epoxy-karbamazepín (obidve sú farmakologicky aktívne polovičné podiely).Nepredpokladá sa, že by zvýšenie celkových PK parametrov karbamazepínu malo mať klinické dôsledky.Tipranavir Cmin ↓ 61 %(v porovnaní s údajmi v minulosti).Zníženie koncentrácií tipranaviru môže viesť k zníženiu účinnosti.Karbamazepín indukuje CYP3A4. | Karbamazepín sa má používať s opatrnosťou v kombináciis Aptivusom podávaný súčasne s nízkou dávkou ritonaviru.Vyššie dávky karbamazepínu (> 200 mg) môžu spôsobiť ešte výraznejšie zníženie plazmatických koncentrácií tipranaviru (pozri časť 4.4). |
| Fenobarbital Fenytoín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Fenobarbital a fenytoín indukujú CYP3A4. | Fenobarbital a fenytoín sa má používať opatrne v kombináciis Aptivusom podávaným spolu snízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.4). |
| Antispazmotiká | ||
| Tolterodín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatickú koncentráciu tolterodínu.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4 a CYP 2D6. | Súčasné podávanie sa neodporúča. |
| Antagonisty endotelínových receptorov | ||
| Bosentan | Na základe teoretických uvážení sa môžu koncentrácie bosentanu pri súbežnom podávaní s tipranavirom a nízkou dávkou ritonaviru zvýšiť.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súbežné podávanie bosentanu a Aptivusu s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4). |
| Inhibítory HMG CoA reduktázy | ||
| Atorvastatín 10 mg QD | Atorvastatín Cmax ↑ 8,6 násobne Atorvastatín AUC ↑ 9,4 násobne Atorvastatín Cmin ↑ 5,2 násobneTipranavir ↔Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súčasné podávanie atorvastatínu a Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča. Treba zvážiť použitie iných inhibítorovHMG-CoA reduktázy ako pravastatín, fluvastatín alebo rosuvastatín (pozri tiež časť 4.4 a rosuvastatín a pravastatín odporúčania). V prípadoch, kde je súbežné podávanie nevyhnutné, sa nesmie prekročiť dávka 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa začaťs najnižšou dávkou a je nevyhnutné pozorné klinickésledovanie (pozri časť 4.4). |
| Rosuvastatín 10 mg QD | Rosuvastatín Cmax ↑ 123 % Rosuvastatín AUC ↑ 37 % Rosuvastatín Cmin ↑ 6 %Tipranavir ↔ Mechanizmus neznámy. | Súčasné podávanie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a rosuvastatínu, môže byť zahájené najnižšou dávkou(5 mg/deň) rosuvastatínu, titrovanou podľa odpovede na liečbu spolu s dôsledným monitorovaním sprievodných symptómov rosuvastatínu ako je uvedené v SPC rosuvastatínu. |
| Pravastatín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Založené na podobnej eliminácii pravastatínu a rosuvastatínu, TPV/r môže zvýšiť plazmatické hladiny pravastatínu.Mechanizmus neznámy. | Súčasné podávanie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a pravastatínu sa môže zahájiť najnižšou dávkou (10 mg/deň) pravastatínu, titrovanou podľa odpovede na liečbu spolu s dôsledným monitorovaním sprievodných symptómovpravastatínu ako je uvedené n v SPC pravastatínu. |
| Simvastatín Lovastatín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Inhibítory HMG-CoA reduktázy simvastatín a lovastatín sú metabolicky vysoko závislé na CYP3A. | Súbežné podávanie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a simvastatínu alebo lovastatínu je kontraindikované kvôli zvýšenému riziku myopatie,vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.3). |
| RASTLINNÉ LIEKY | ||
| Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Plazmatické koncentrácie tipranaviru môžu byť znížené pri súčasnom užívaní rastlinného prípravku z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Je to v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich liečivo pomocou ľubovníka bodkovaného. | Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú užívať súčasne s Aptivusom spolu s nízkou dávkou ritonaviru.Pri súčasnom podávaní Aptivusu s ritonavirom a ľubovníka bodkovaného sa predpokladá značné zníženie koncentrácií tipranaviru a ritonaviru a môže mať za následok sub-optimálne hladiny tipranaviru, ktoré môžu viesť k strate virologickejodozvy a možnej rezistencii na tipranavir. |
| Inhalačné beta agonisty | ||
| Salmeterol | Súbežné podávanie tipranaviru a nízkej dávky ritonaviru môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich príhod v súvislosti so salmeterolom, ktoré zahŕňajú predĺženie QT, palpitáciea sínusovú tachykardiu.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súbežné podávanie Aptivusu, ktorý sa podáva spolu s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča. |
| Perorálne kontraceptíva/Estrogény | ||
| Etinyl estradiol 0,035 mg/ Noretindron 1,0 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID) | Etinyl estradiol Cmax ↓ 52 % Etinyl estradiol AUC ↓ 43 %Mechanizmus neznámy.Noretindron Cmax ↔ Noretindron AUC ↑ 27 %Tipranavir ↔ | Neodporúča sa súčasné používanie týchto kontraceptív spolu s Aptivusom s nízkou dávkou ritonaviru. Pokiaľ sa užívajú perorálne kontraceptíva na estrogénovej báze spoločne s Aptivusom podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru, majú sa použiť alternatívnea doplnkové antikoncepčné opatrenia Pacientky užívajúce estrogény ako náhradnú hormonálnu liečbu musia byť klinicky sledované kvôli znakom estrogénovej nedostatočnosti (pozri časti 4.4a 4.6). |
| Inhibítory fosfodiesterázy 5 (PDE5) | ||
| Sildenafil VardenafilNeuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Pri súčasnom podávaní tipranaviru s nízkou dávkou ritonaviru as inhibítorov PDE5 sa očakáva významné zvýšenie koncentrácií PDE5 spojené s výskytom nežiaducich účinkov vrátane hypotenzie, zrakových porúcha priapizmu, ktoré sú spojené s PDE5 inhibítormi. | Musí byť dodržaná mimoriadna opatrnosť pri predpisovaní inhibítorov fosfodiesterázy (PDE5) sildenafilu alebo vardenafilu u pacientov dostávajúcich Aptivus spolus nízkou dávkou ritonaviru. Bezpečná a účinná dávka nie je pri používaní s Aptivusom,ktorý sa podáva spolu s nízkou |
| Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | dávkou ritonaviru stanovená. Je zvýšený potenciál inhibítora PDE5 súvisiaci s nežiaducimi príhodami (ktoré zahŕňajú poruchy zraku, hypotenziu, predĺženú erekciu a synkopu). Súbežné podávanie Aptivusu/ritonaviru so sildenafilom je kontraindikované, ak sa používa na liečbu pľúcnej arteriálnejhypertenzie. | |
| Tadalafil 10 mg QD | Prvá dávka tadalafilu Cmax ↓ 22 % Prvá dávka tadalafilu AUC ↑133 %Tipranavir/r inhibuje a indukuje CYP 3A4.Rovnovážny stav tadalafilu Cmax ↓ 30 %Rovnovážny stav tadalafilu AUC↔Nepozorovali sa žiadné klinicky významné zmeny v PK parametroch tipranaviru. | Odporúča sa predpisovať tadalafil najskôr po 7 dňoch od dávky Aptivusu s ritonavirom.Bezpečná a účinná dávka nie je pri používaní s Aptivusom, ktorý sa podáva spolu s nízkou dávkou ritonaviru stanovená. Je zvýšený potenciál inhibítora PDE5 súvisiaci s nežiaducimi príhodami (ktoré zahŕňajú poruchy zraku, hypotenziu, predĺženú erekciu a synkopu). |
| Narkotické analgetiká | ||
| Metadon 5 mg QD | Metadon Cmax ↓ 55 % Metadon AUC ↓ 53 % Metadon Cmin ↓ 50 %R-metadon Cmax ↓ 46 %R-metadon AUC ↓ 48 %S-metadon Cmax ↓ 62 % S-metadon AUC ↓ 63 %Mechanizmus neznámy. | Pacienti majú byť monitorovaní kvôli možnosti vzniku opiátového abstinenčného syndrómu. Môže byť potrebné zvýšenie dávky metadonu. |
| Meperidín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Pri podávaní tipranaviru s nízkou dávkou ritonaviru je očakávané zníženie koncentrácií meperidinu a zvýšenie koncentrácií metabolitu normeperidínu. | Neodporúča sa zvyšovanie dávky a dlhodobé užívanie meperidínu spoločnes Aptivusom spolu s nízkou dávkou ritonaviru, kvôli zvýšeniu koncentrácií metabolitu normeperidínu, ktorý má ako analgetickú aktivitu tak aj CNS stimulačnú aktivitu(napr. záchvaty). |
| Buprenorfín/Naloxon | Buprenorfín ↔Norbuprenorfín AUC ↓ 79 % Norbuprenorfín Cmax ↓ 80 % Norbuprenorfín Cmin ↓ 80 % | Kvôli zníženiu hladín aktívneho metabolitu norbuprenorfínu, Aptivus súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a buprenorfínom/naloxonom môžemať za následok zníženie klinickej účinnosti buprenorfínu. |
| Z tohto dôvodu by pacienti mali byť sledovaní na opiatovýabstinenčný syndróm. | ||
| Imunosupresíva | ||
| Cyklosporín Takrolimus SirolimusNeuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Koncentrácie cyklosporínu, takrolimu alebo sirolimu nie je možné predpovedať, pri súčasnom podávaní s tipranavirom podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru, z dôvodu konfliktného účinku tipranaviru podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru,na CYP 3A a P-gp. | Odporúčajú sa častejšie kontroly koncentrácie týchto liekov, pokiaľ sa neustália ich hladinyv krvi. |
| Antitrombotika | ||
| Warfarín 10 mg QD | Prvá dávka tipranavir/r: S-warfarín Cmax ↔S-warfarín AUC ↑ 18 %Rovnovážny stav tipranavir/r: S-warfarín Cmax ↓ 17 %S-warfarín AUC ↓ 12 %Prvá dávka tipranavir/r inhibuje CYP 2C9 a následne rovnovážny stav tipranavir/r indukuje CYP 2C9. | Keď sa Aptivus podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru skombinuje s warfarínom, môže to byť spojené so zmenami v INR (International Normalised Ratio) hodnotách a môže pôsobiť antikoagulačne (trombogénny účinok) alebo zvýšiť riziko krvácania. Ak sa kombinuje warfarín s tipranavirom, odporúča sa prísne klinické a biologickémonitorovanie (meranie INR). |
| Antacidá | ||
| antacidum na hliníkovej a horčíkovej báze QD | Tipranavir Cmax ↓ 25 % Tipranavir AUC ↓ 27 %Mechanizmus neznámy. | Časový odstup medzi podávaním Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a podávaním antacíd má byťnajmenej dve hodiny. |
| Inhibítory protónovej pumpy (PPIs) | ||
| Omeprazol 40 mg QD | Omeprazol Cmax ↓ 73 % Omeprazol AUC ↓ 70 %Podobné účinky sa pozorovali pri S-enantiomére ezomeprazole.Tipranavir/r indukuje CYP 2C19.Tipranavir ↔ | Kombinované použitie Aptivusu podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru a buď s omeprazolom alebo ezomeprazolu sa neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je to nevyhnutné, na základe klinickej odozvy na liečbu sa môže sa zvážiť úprava zvýšením dávky omeprazolu alebo ezomeprazolu. Nie sú dostupné žiadne údaje naznačujúce, že úprava dávky omeprazolu alebo ezomeprazolu prekoná sledované farmakokinetické interakcie. Odporúčania pre maximálne dávky omeprazolu alebo ezomeprazolu sa nachádzajú v príslušnej informácií o lieku. Nevyžaduje sa úprava dávky tipranaviru sritonavirom. |
| Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe metabolických profilov tipranaviru/r a inhibítorov protónovej pumpy sa dá predpokladať interakcia. Keďže dôsledkom tipranaviru/r je inhibícia CYP3A4 a indukcia CYP2C19, plazmatické koncentrácie lansoprazolu a pantoprazolu je ťažké predpokladať. Plazmatická koncentrácia rabeprazolu sa môže znížiť ako dôsledok indukcie CYP2C19 prostredníctvomtipranaviru/r. | Kombinované použitie Aptivusu podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru a inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča (pozri časť 4.4).Ak je súčasné podávanie posúdené ako nevyhnutné, malo by byť dôsledne klinicky monitorované. |
| Antagonisti H2-receptorov | ||
| Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Nie sú dostupné žiadne údaje o antagonistoch H2-receptorov v kombinácii s tipranavirom a nízkou dávkou ritonaviru. | Neočakáva sa, že by zvýšenie žalúdočného pH, ktoré môže byť výsledkom liečby antagonistmi H2-receptorov malo dopad na plazmatické koncentrácietipranaviru. |
| Antiarytmiká | ||
| Amiodarón Bepridil ChinidínNeuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatickú koncentráciu amiodarónu, bepridilu a chinidínu.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súbežné použitie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a amiodaronu, bepridilu alebochinidínu je kontraindikované kvôli možným závažným a/alebo život ohrozujúcim príhodám (pozričasť 4.3). |
| Flekainid PropafenónMetoprolol (podávané pri zlyhaní srdca) Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatickú koncentráciu flekainidu, propafenónu a metoprololu.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súbežné použitie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a flekainidu, propafenóu alebo metoprololu je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Antihistaminiká | ||
| Astemizol TerfenadínNeuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatickú koncentráciu astemizolu a terfenadínu.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súbežné použitie Aptivusu podávaného súčasne s nízkou dávkou ritonaviru a astemizolu alebo terfenadínu je kontraindikované kvôli možným závažným a/alebo životohrozujúcim udalostiam (pozri časť 4.3). |
| Ergotové deriváty | ||
| Dihydroergotamín Ergonovín Ergotamín MetylergonovínNeuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatickú koncentráciu dihydroergotamínu, ergonovínu, ergotamínu a metylergonovínu.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súbežné použitie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a s dihydroergotamínu, ergonovínu,ergotamínu alebo metylergonovínu je kontraindikované kvôli možným závažným a/alebo život ohrozujúcim príhodám (pozričasť 4.3). |
| Látky ovplyvňujúce gastrointestinálnu motilitu | ||
| Cisaprid Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatickú koncentráciu cisapridu.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súbežné použitie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru acisapridu je kontraindikované kvôli možným závažným a/alebo život ohrozujúcim príhodám (pozričasť 4.3). |
| Antipsychotiká | ||
| Pimozid Sertindol Kvetiapín LurasidónNeuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatickú koncentráciu pimozidu, sertindolu, kvetiapínu a lurasidónu.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súbežné použitie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonavirua antipsychotikami ako pimozid, sertindol, kvetiapín alebo lurasidón je kontraindikované kvôli možným závažným a/alebo život ohrozujúcim príhodám, vrátane kómy (pozri časť 4.3). |
| Sedatíva/hypnotiká | ||
| Midazolam 2 mg QD (iv) | Prvá dávka tipranavir/r: Midazolam Cmax ↔ Midazolam AUC ↑ 5,07 násobneRovnovážny stav tipranavir/r: Midazolam Cmax ↓ 13 % Midazolam AUC ↑ 181 %Prvá dávka tipranavir/r Midazolam Cmax ↑ 5,0 násobne Midazolam AUC ↑ 27 násobneRovnovážny stav tipranavir/r Midazolam Cmax ↑ 3,7 násobne Midazolam AUC ↑ 9,8 násobneRitonavir je silný inhibítor CYP3A4, a ovplyvňuje lieky metabolizované pomocou tohtoenzýmu. | Súbežné použitie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonavirua sedatívami/hypnotikami ako perorálny midazolam je kontraindikované (pozri časť 4.3). Keď sa Aptivus s ritonavirom podáva s parenterálnym midazolamom, treba zahájiť podrobné klinické sledovanie respiračnej depresie a/alebo dlhotrvajúcej sedácie a má sa zvážiť úprava dávkovania. |
| Midazolam 5 mg QD (po) | ||
| Triazolam Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatickú koncentráciu triazolamu.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súbežné použitie Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a triazolamu je kontraindikované kvôli možným závažným a/alebo život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3). |
| Inhibítory nukleozidových analógov DNA polymerázy | ||
| Valaciklovir 500 mg jednorazová dávka | Súbežné podávanie valacikloviru, tipranavirua nízkej dávky ritonaviru sa nespájalo s klinicky významnými farmakokinetickými účinkami.Tipranavir: ↔ Valaciklovir: ↔ | Valaciklovir a Aptivus s nízkou dávkou ritonaviru sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| Antagonisty alfa-1 adrenergných receptorov | ||
| Alfuzosín | Na základe teoretických uvážení viedie súbežné podávanie tipranaviru s nízkou dávkou ritonavirua alfuzosínom k zvýšeným koncentráciám alfuzosínu a môže viesť k hypotenzii.Tipranavir/r inhibuje CYP 3A4. | Súbežné používanie Aptivusu, ktorý sa podáva spolu s nízkou dávkou ritonaviru a s alfuzosínom je kontraindikované. |
| Ďalšie | ||
| TeofylínNeuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Na základe údajov z koktejlovej štúdie, kde AUC kofeínu (CYP1A2 substrát) bolo redukované o 43 %, sa predpokladá sa, že tipranavir s ritonavirom znižuje koncentrácie teofylínu.Tipranavir/r indukuje CYP 1A2. | Plazmatické koncentrácie teofylínu sa majú monitorovať v priebehu prvých dvoch týždňov podávania Aptivusu spolu s nízkou dávkou ritonaviru a ak je to potrebné, dávka teofylínu sa má zvýšiť. |
| Desipramín Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. | Predpokladá sa , že tipranavir podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru zvyšuje koncentrácie desipramínu.Tipranavir/r inhibuje CYP 2D6. | Odporúča sa zníženie dávky a sledovanie koncentrácie desipramínu |
| Digoxín 0,25 mg QD iv | Prvá dávka tipranavir/r Digoxín Cmax ↔ Digoxín AUC ↔Rovnovážny stav tipranavir/r Digoxín Cmax ↓ 20 % Digoxín AUC ↔ | Odporúča sa monitorovanie sérových koncentrácií digoxínu, až kým sa nedosiahne rovnovážny stav. |
| Digoxín 0,25 mg QD po | Prvá dávka tipranavir/r Digoxín Cmax ↑ 93 % Digoxín AUC 91 %Tipranavir/r prechodne inhibuje P-gp, následne pri rovnovážnom stave tipranavir/r indukuje P-gpRovnovážny stav tipranavir/rDigoxín Cmax ↓ 38 % Digoxín AUC ↔ | |
| TrazodónŠtúdie interakcií sa robili iba s ritonavirom. | Vo farmakokinetickej štúdii vykonanej na zdravých dobrovoľníkoch sprievodné použitie nízkej dávky ritonaviru (200 mg dvakrát denne)s jednorazovou dávkou trazodónu viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií trazodónu (AUCzvýšené 2,4 násobne). V tejto štúdii, v súvislosti so súčasným podávaním trazodónua ritonaviru sa pozorovali nežiaduce účinky ako nevoľnosť, závrat, hypotenziaa synkopa. Avšak, nie je známe, či kombinácia tipranaviru s ritonavirom môže zapríčiniťďalší nárast expozície trazodónu. | Táto kombinácia sa má užívaťs opatrnosťou a má sa zvážiť nižšia dávka trazodónu. |
| Bupropion 150 mg BID | Bupropion Cmax ↓ 51 % Bupropion AUC ↓ 56 %Tipranavir ↔Zníženie plazmatických hladín bupropionu je pravdepodobne kvôli indukcii CYP2B6 a UGTaktivity vplyvom RTV. | Ak je súbežné podávanie spolu s bupropiónom posúdené ako nevyhnutné, účinnosť bupropionu sa musí dôkladne klinicky monitorovať. Napriek zaznamenanej indukcii sa nemá prekročiť odporučené dávkovanie. |
| Loperamid 16 mg QD | Loperamid Cmax ↓ 61 % Loperamide AUC ↓ 51 %Mechanizmus neznámy.Tipranavir Cmax ↔ Tipranavir AUC ↔ Tipranavir Cmin ↓ 26 % | Farmakodynamická interakcia sledovaná v štúdii u zdravých dobrovoľníkov ukázala , že podávanie loperamidu a Aptivusu spoločne podávaného s nízkou dávkou ritonaviru nie je príčinou žiadnej klinicky závažnej zmeny v respiračnej reakcii na oxid uhličitý. Klinická závažnosť zníženiaplazmatickej koncentrácie loperamidu nie je známa. |
| Flutikazón propionát Štúdie interakcií sa robili iba s ritonavirom. | V klinickej štúdii, kde sa 100 mg kapsule ritonavirupodávali dvakrát denne počas 7 dní spolu s 50 µg intranazálneho flutikazón propionátu (štyrikrát denne) zdravým dobrovoľníkom, boli hladiny flutikazón propionátusignifikantne zvýšené, zatiaľ čo skutočné hladiny kortizolu boli znížené približne o 86 % (90 % konfidenčný interval 82-89 %). Výraznejšie účinky sa dajú očakávať, keď sa flutikazón propionát inhaluje. Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómua adrenálnej supresie sa zaznamenali u pacientov, ktorí užívali ritonavir a inhalačne alebo intranasálne flutikazón propionát; toto sa tak isto môže vyskytnúť u iných kortikosteroidov metabolizovaných cestou P450 3A, napr. budezonid.Nie je známe či kombinácia tipranaviru s ritonavirom môžespôsobiť výraznejšie zvýšenie pri vystavení sa flutikazónu. | Súčasné užívanie Aptivusu, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru a týchto glukokortikoidov sa neodporúča pokiaľ potenciálny prínos neprevyšuje riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4).Musí sa zvážiť redukcia dávky glukokortikoidov s podrobným sledovaním lokálnycha systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom CYP3A4 (napr. beklometazón). Okrem toho,v prípade vysadzovania glukokortikoidov, postupné znižovanie dávky, sa môže aplikovať počas dlhšieho časového obdobia. Účinok vysokej dávky flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru zatiaľ nie je známy. |
Antikoncepcia u mužov a žien
Tipranavir nežiaduco vzájomne reaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto sa má počas liečby používať alternatívny, účinný, bezpečný spôsob antikoncepcie (pozri časť 4.5).
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tipranaviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Tipranavir má byť užívaný počas gravidity len pokiaľ potenciálny prínos liečby prevýši možné riziko pre plod.
Dojčenie
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
Klinické údaje týkajúce sa fertility pre tipranavir nie sú dostupné. Predklinické štúdie vykonané s tipranavirom nepreukázali nežiaduce reakcie týkajúce sa fertility (pozri časť 5.3).
U niektorých pacientov boli hlásené závrat, ospalosť a únava; preto sa pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov odporúča zvýšená opatrnosť. Pacienti, ktorí majú skúsenosti s únavou, závratom alebo ospalosťou sa majú vyhýbať potenciálne rizikovým činnostiam ako sú vedenie vozidiel alebo obsluhovanie strojov.
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pre Aptivus boli gastrointestinálne ťažkosti ako je hnačka a nevoľnosť, ako aj hyperlipidémia. Najzávažnejšie nežiaduce reakcie zahŕňajú zníženie funkcií pečene a toxicitu obličiek. Intrakraniálne krvácanie sa zistilo až v praxi po uvedení lieku na trh (pozri
časť 4.4).
Aptivus podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru je spojený s hláseniami signifikantnej hepatálnej toxicity. V RESIST štúdiách, fázy III sa signifikantne zvýšila frekvencia transamináz v ramene tipranaviru s ritonavirom oproti porovnávaciemu ramenu. Preto je potrebné podrobné
sledovanie pacientov liečených Aptivusom, podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.4).
V súčasnosti sú k dispozícii limitované údaje na použitie Aptivusu podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru u pacientov s koinfekciou hepatitídy B alebo C. Preto sa musí Aptivus používať u pacientov s koinfekciou hepatitídy B alebo C opatrne. U tejto populácie pacientov sa Aptivus musí použiť iba ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko a so zvýšeným klinickým a laboratórnym sledovaním.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Vyhodnotenie nežiaducich reakcií z údajov klinickej štúdie HIV-1 sa zakladá na údajoch získaných zo všetkých štúdií fázy II a III u dospelých pacientov liečených dávkou 500 mg tipranaviru s 200 mg ritonaviru dva krát denne (n = 1 397) a sú uvedené nižšie podľa výskytu v jednotlivých triedach orgánových systémov a frekvencie v nasledovných kategóriách:
Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli v súvislosti s liekom Aptivus, vychádza z klinických štúdií a praxe po uvedení lieku na trh:
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| menej časté | neutropénia, anémia, trombocytopénia |
| Poruchy imunitného systému | |
| menej časté | precitlivenosť |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| časté | hypertriglyceridémia, hyperlipidémia |
| menej časté | anorexia, zníženie chuti do jedla, zníženie hmotnosti, hyperamylazémia,hypercholesterolémia, diabetes mellitus, hyperglykémia |
| zriedkavé | dehydratácia |
| Psychické poruchy | |
| menej časté | nespavosť, poruchy spánku |
| Poruchy nervového systému | |
| časté | bolesť hlavy |
| menej časté | závrat, periférna neuropatia, somnolencia |
| zriedkavé | intrakraniálna hemorágia* |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| menej časté | dýchavičnosť |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| veľmi časté | hnačka, nevoľnosť |
| časté | vracanie, plynnatosť, bolesť brucha, abdominálna distenzia, dyspepsia |
| menej časté | gastroezofágová refluxná choroba, pankreatitída |
| zriedkavé | zvýšenie lipáz |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| menej časté | zvýšenie pečeňových enzýmov (ALAT, ASAT), cytolytická hepatitída, abnormálne pečeňové funkčné testy (ALAT, ASAT), toxickáhepatitída |
| zriedkavé | zlyhanie pečene (vrátane fatálnych následkov),hepatitída, hepatická stenóza, hyperbilirubinémia |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| časté | vyrážky |
| menej časté | svrbenie, exantém |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| menej časté | bolesť svalov, svalové kŕče |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| menej časté | zlyhanie obličiek |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| časté | únava |
| menej časté | horúčka, ochorenia podobné chrípke, malaise |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Nasledujúce klinické bezpečnostné znaky (hepatotoxicita, hyperlipidémia, príhody krvácania, vyrážky) boli viditeľné vo vyššej frekvencii medzi pacientmi liečenými tipranaviron s ritonavirom oproti pacientom liečeným v porovnávacom ramene v štúdiách RESIST, alebo boli pozorované pri podávaní tipranaviru s ritonavirom. Klinická dôležitosť týchto pozorovaní nebola plne vysvetlená.
Hepatotoxicita
Po 48 týždňoch sledovania bola frekvencia stupňa 3 alebo abnormalít 4 ALT a/alebo AST vyššia u pacientov užívajúcich tipranavir s ritonavirom oproti porovnávaciemu ramenu pacientov (10 %
a respektíve 3,4 %). Mnohé analýzy ukázali, že východiskové ALT alebo AST hodnoty vyššie ako DAIDS stupeň 1 a koinfekcia s hepatitídou B alebo C boli rizikové faktory pre tieto zvýšenia. Väčšina pacientov bola schopná pokračovať v liečbe tipranavirom s ritonavirom.
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
Hyperlipidémia
Zvýšenie triglyceridov 3 alebo 4 stupňa sa vyskytlo častejšie v ramene tipranaviru s ritonavirom oproti porovnávaciemu ramenu. V 48 týždni bol výskyt 25,2 % u pacientov v ramene tipranaviru s ritonavirom a 15,6 % v porovnávanom ramene.
Krvácanie
Táto nežiaduca reakcia sa zistila v priebehu dohľadu po uvedení lieku na trh, ale nezistila sa v randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách (n = 6 300).
Účastníci RESIST dostávajúci tipranavir s ritonavirom mali tendenciu k zvýšenému riziku krvácania, po 24 týždňoch bolo relatívne riziko 1,98 (95 % Cl = 1,03; 3,80). V 48. týždni sa znížilo relatívne riziko na 1,27 (95 % CI = 0,76; 2,12). Nie je známy mechanizmus vzniku príhod krvácania a žiaden rozdiel medzi liečebnými skupinami v koagulačných parametroch. Význam týchto zistení sa naďalej monitoruje.
U pacientov, ktorí užívali tipranavir bolo hlásené intrakraniálne krvácanie (ICH) so smrteľnými následkami alebo bez smrteľných následkov, pričom u mnohých z nich sa vyskytovali aj iné medicínske nálezy alebo súbežne užívali iné lieky, čo mohlo spôsobiť alebo prispieť k týmto príhodám. Hoci pôsobenie tipranaviru v niektorých prípadoch nemožno vylúčiť. Vo všeobecnosti nie je pozorovaný žiaden schematický model abnormálnych hematologických alebo koagulačných parametrov, ktoré by predchádzali vývoju ICH. Preto sa v súčasnosti pri liečbe Aptivusom neindikuje rutinné vyšetrenie koagulačných parametrov.
Už v minulosti bolo u pacientov s pokročilým ochorením HIV-1/AIDS pozorované zvýšené riziko ICH, tak ako u tých, ktorí boli liečení v klinických štúdiách s Aptivusom.
Vyrážky
Porovnávacia štúdia u žien medzi tipranavirom podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru
a etinylestradiolom/noretindrónom ukázala vysoký výskyt nezávažných vyrážok. V štúdiách RESIST bolo riziko vyrážok podobné medzi tipranavirom s ritonavirom a porovnávacím ramenom (16,3 % oproti 12,5 %; pozri časť 4.4). Neboli hlásené žiadne prípady Stevens-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy počas klinického programu s tipranavirom.
Laboratórne odchýlky
Početnosť označených klinických laboratórnych odchýlok (Stupeň 3 a 4) hlásených u najmenej 2 % pacientov v ramene tipranaviru s ritonavirom vo fáze III klinických štúdií (RESIST-1
a RESIST-2) po 48 týždňoch boli zvýšené v AST (6,1 %), zvýšené v ALT (9,7 %), zvýšená amyláza (6,0 %), zvýšený cholesterol (4,2 %), zvýšené triglyceridy (24,9 %) a zníženie počtu bielych krviniek (5,7 %).
Zvýšenie CPK, myalgia, myozitída a zriedkavo i rabdomyolýza boli hlásené pri inhibítorocch preteáz, obzvlášť v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej traskriptázy.
U HIV infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou môže pri zahájení kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) vzniknúť zápalová reakcia na dovtedy asymptomatické, alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodý a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii RESIST bola pozorovaná reaktivácia infekcií herpes simplex a herpes zoster virus.
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
V otvorenej, dávku stanovujúcej štúdii tipranaviru s ritonavirom (Klinické skúšanie 1182.14) bolo
28 detí vo veku 12 rokov alebo starších, ktoré dostávali Aptivus kapsuly. Vo všeobecnosti, nežiaduce reakcieboli podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých, okrem vracania, vyrážky a horúčky, ktoré boli hlásené častejšie u detí ako u dospelých. Najčastejšie zaznamenané mierne alebo závažné nežiaduce reakcie počas 48 týždňov analýzy sú uvedené nižšie.
Najčastejšie hlásené stredne ťažké alebo závážne nežiaduce reakcie u pediatrických pacientov vo veku 12-18 rokov, ktorí užívali Aptivus kapsuly (hlásené u 2 alebo viac detí, klinické skúšanie 1182.14, analýza po 48 týždňoch, Celkový analyzovaný súbor).
| Celkový počet liečených pacientov (N) | 28 |
| Udalosti [N(%)] | |
| Vracanie/napínanie na vracanie | 3 (10,7) |
| Nauzea | 2 (7,1) |
| Bolesti brucha1 | 2 (7,1) |
| Vyrážka2 | 3 (10,7) |
| Nespavosť | 2 (7,1) |
| Zvýšenie ALAT | 4 (14,3) |
1 Zahŕňa bolesti brucha (N = 1) a dyspepsiu (N = 1)
2 Kožná vyrážka sa skladá z jedného alebo viac uprednostňovaných výrazov pre vyrážku, liekový exantém, makulózna vyrážka, papulózna vyrážka, erytém, makulopapulózna vyrážka, svrbivá vyrážka, žihľavka
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Skúsenosti s predávkovaním tipranaviru u ľudí sú veľmi limitované. Nie sú známe špecifické znaky a príznaky predávkovania. Vo všeobecnosti, zvýšená frekvencia a vyššia závažnosť nežiaducich reakcií môže byť výsledkom predávkovania.
Nie je známe antidotum pri predávkovaní tipranavirom. Liečba pri predávkovaní sa musí riadiť všeobecnými podpornými opatreniami, ktoré zahŕňajú sledovanie vitálnych príznakov a pozorovanie klinického stavu pacienta. Ak je to indikované, eliminácia neabsorbovaného tipranaviru musí byť dosiahnutá zvracaním alebo výplachom žalúdka. Taktiež sa môže použiť podanie aktívneho uhlia
s cieľom odstrániť neabsorbované liečivo. Keďže tipranavir má vysokú väzbu na proteín, výrazný prínos dialýzy pri odbúravaní tohto lieku je nepravdepodobný.
Farmakologické vlastnosti - Aptivus 250 mg
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz, ATC kód: J05AE09
Mechanizmus účinku
Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV-1) konvertuje aspartámovú proteázu , ktorá je nevyhnutná na rozštiepenie a dozretie proteínových prekurzorov vírusu. Tipranavir je nepeptidový inhibítor HIV-1 proteázy, ktorý zabraňuje replikácii vírusu predchádzaním dozretiu častíc vírusu.
Antivírusová aktivita in vitro
Tipranavir inhibuje v laboratórnych podmienkach replikáciu reťazcov HIV-1 vírusu a klinicky izoluje T-bunkovú infekciu pri 50 % a 90 % efektívnej koncentrácii (EC50 a EC90) v rozmedzí od 0,03 do 0,07 µM (18-42 ng/ml) a 0,07 do 0,18 µM (42-108 ng/ml), v danom poradí. Tipranavir vykazuje
antivírusovú aktivitu in vitro proti širokému spektru HIV-1, skupina M non-B subtyp izoláty (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF01 AG, CRF12 BF). Skupina O a HIV-2 izoláty majú redukovanú citlivosť in vitro na tipranavir s EC50 hodnotovou škálou z 0,164-1 µM a 0,233-0,522 µM. Štúdie väzobnosti bielkovín ukázali, že antivírusová aktivita tipranaviru sa znižuje v priemere 3,75 krát v prítomnosti ľudského séra.
Rezistencia
Vývin rezistencie u tipranaviru in vitro je pomalý a komplexný. V jednom konkrétnom in vitro experimente na rezistenciu bola po 9 mesiacoch zistená 87-násobná rezistencia tipranaviru pri HIV-1 a vznikla a obsahovala 10 mutácií v proteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V a takisto mutáciu v gag polyproteíne CA/P2 po rozštiepení. Reverzné genetické experimenty ukázali, že prítomnosť šiestich mutácií v proteáze (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) spôsobila vznik > l0-násobnej rezistencie na tipranavir, zatiaľ čo úplná 10 násobná mutácia v genotype zapríčinila vznik až 69-násobnej rezistencie na tipranavir. In vitro, sa jedná o inverznú koreláciu medzi stupňom rezistencie na tipranavir a replikačnou kapacitou vírusov. Rekombinantné vírusy vykazujúce ≥ 3-násobný nárast rezistencie na tipranavir vzrastajú pri rovnakých podmienkach o menej ako o 1 % hodnoty určenej pre divý typ HIV-1. Vírusy rezistentné na tipranavir, ktoré sa konvertujú in vitro z divého typu HIV-1 vykazujú menej citlivosti na proteázové inhibítory amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a ritonavir , ale ostávajú citlivé na sachinavir.
Počas mnohonásobných postupných regresných analýz genotypov na začiatku a počas liečby bolo zo všetkých klinických štúdií zistené, že 16 aminokyselín je spojených so znížením citlivosti a/alebo redukciou 48 týždňovej reakcie vírusovej záťaže: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinicky izolované vírusy, ktoré vykazovali
≥ 10 násobné zníženie citlivosti na tipranavir, vykazovali 8 a viac mutácií navodených tipranavirom. V
II. a III. fáze klinických štúdií pri súčasnom sledovaní genotypov u 276 pacientov sa preukázalo , že mutácie vznikajúce pri liečbe tipranavirom vznikajú predominantne na proteínoch L33F/I/V, V82T/L a I84V. Kombinácia všetkých týchto troch je zvyčajne potrebná na redukciu citlivosti. Mutácie na pozícii 82 vznikajú dvoma spôsobmi: jedna z preexistujúcej mutácie 82A , ktorá prejde na 82T a druhá forma je z divého typu 82V prechodom na 82L.
Krížová rezistencia
Tipranavir si zachováva signifikantnú antivírusovú účinnosť (< 4-násobok rezistencie) oproti väčšine HIV-1 klinických izolátov vykazujúcich po-liečebné zníženie citlivosti po liečbe na súčasne schválené proteázové inhibítory: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir a sachinavir. Viac ako 10-násobná rezistencia na tipranavir je neobvyklá (< 2,5 % testovaných izolátov) pri vírusoch získaných od pacientov s vysokými liečebnými skúsenosťami, ktorí prijímali viacnásobne inhibítory peptidových proteáz.
Hodnotenie EKG
Účinok tipranaviru s nízkou dávkou ritonaviru na interval QTcF sa meral v štúdii, v ktorej 81 zdravých jedincov dostávalo nasledovné liečby dvakrát denne počas 2,5 dňa:
tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir pri supraterapeutickej dávke/ritonavir (750/200 mg) a placebo/ritonavir (-/200 mg). Po prispôsobení východiskového stavu a placeba bola zmena maximálneho priemerného QTcF 3,2 ms (1-stranný 95 % horný CI: 5,6 ms) pri dávke 500/200 mg
a 8,3 ms (1-stranný 95 % horný CI: 10,8 ms) pri supraterapeutickej dávke 750/200 mg. Teda tipranavir pri terapeutickej dávke s nízkou dávkou ritonaviru nepredlžoval interval QTc, no môže to spôsobiť supraterapeutická dávka.
Klinicko-farmakodynamické údaje
Táto indikácia sa zakladá na výsledkoch dvoch štúdií fázy III, ktoré sa uskutočnili u vysoko predliečených dospelých pacientov (priemerný počet predchádzajúcich antiretrovirotík bol 12) s vírusom rezistentným voči inhibítorom proteáz a jednej štúdie fázy II, ktorá skúmala farmakokinetiku, bezpečnosť a účinnosť Aptivusu u adolescentných pacientov vo veku 12 až 18 rokov, ktorí už väčšinou absolvovali liečbu.
Nasledovné klinické údaje sú získané z analýz 48 týždňových údajov zo štúdií (RESIST-1 a
RESIST-2), ktoré sledujú účinky na plazmatické hladiny HIV RNA a počty buniek CD4 . RESIST-1 a RESIST-2 sú randomizované, otvorené, multicentrické štúdie u HIV-pozitívnych, treťostupňovo skúsených pacientov, ktoré hodnotia liečbu s 500 mg tipranaviru spoločne podávaného s nízkou dávkou ritonaviru (200 mg: dvakrát denne) plus optimalizovaný základný režim (OBR), ktorý je individuálne určený pre každého pacienta na základe testovania genotypovej rezistencie a pacientovej anamnézy. Porovnávací režim zahrňuje ritonavir - posilnený PI (taktiež určený individuálne) vrátane
OBR. Ritonavir-posilnený PI bol vybratý spomedzi sachinaviru, amprenaviru, indinaviru alebo lopinaviru/ritonaviru.
Všetci pacienti museli v minulosti dostať minimálne dva antiretrovírusové režimy na základe PI a PI-režim u nich zlyhával v čase zahájenia štúdie. Na začiatku musela byť prítomná minimálne jedna
základná mutácia proteázy génu, a to buď 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V, alebo 90M a v kodónoch nemohli byť viac ako dve mutácie 33, 82, 84, alebo 90.
Po 8. týždni, pacienti v porovnávacom ramene, ktorí splnili protokolom stanovené kritéria počiatočného nedostatku virologickej odpovede mali možnosť prerušenia liečby a prestúpenia na tipranavir s ritonavirom v separátnej štúdii.
1 483 pacientov zahrnutých v prvotnej dočasnej analýze malo priemerný vek 43,0 rokov (rozpätie 17-80 rokov) a to v zastúpení 86 % muži, 75 % biela rasa, 13 % čierna rasa a 1 % aziati. V tipranavir ramene i v porovnávajúcom ramene bol priemerný východzí počet CD4 buniek 158
resp.166 buniek/mm3, (v rozmedzí 1-1 893 a 1-1 184 buniek/mm3); priemerná počiatočná hladina plazmy HIV-1 RNA bola 4,79 resp. 4,80 log10 viriónov/ml, (v rozmedzí 2,34-6,52 a 2,01-6,76 log10 viriónov/ml).
Pacienti mali predchádzajúcu liečbu priemerne 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. V oboch štúdiách, celkovo 67 % vírusov pacientov bolo rezistentných a 22 % bolo možno rezistentných na vopred vybratý porovnávaný PI. 10 % zo všetkých pacientov predtým užívalo enfuvirtid. Pacienti mali východiskové hladiny HIV-1 izolátov s priemerne 16 HIV-1 mutáciami v géne pre proteázu, vrátane priemerne
3 primárnych mutácií v géne pre proteázu D30N, L33F/I, V46/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, 184V
a L90M. S ohľadom na mutácie v kodóne 33, 82, 84 a 90, približne 4 % nemali žiadne mutácie, 24 % malo mutácie v kodóne 82 (menej ako 1 % pacientov malo mutáciu V82L) a 90, 18 % malo mutáciu v kodónoch 84 a 90 a 53 % malo najmenej jednu kľúčovú mutáciu v kodóne 90. Jeden pacient
v tipranavir ramene mal štyri mutácie. Navyše väčšina pacientov mala mutácie spojené s rezistenciou NRTI a aj NNRTI. Východiskové hodnoty fenotypovej citlivosti boli hodnotené na začiatku u 454 vzoriek pacientov. Vyskytol sa priemerne 2-násobný pokles citlivosti divého typu (WT) na tipranavir, 12-násobne WT na amprenavir, 55-násobok WT na atazanavir, 41-násobok WT na indinavir,
87-násobok WT na lopinavir, 41-násobok WT na nelfinavir, 195-násobok WT na ritonavir a 20-násobok WT na sachinavir.
Odpoveď na kombinovanú 48 týždňovú liečbu (výsledný koncový bod určený, keď pacienti
s potvrdenou ≥ 1 log RNA poklesli z východiskovej hodnoty a bez dôkazu zlyhania liečby) bola
v oboch štúdiách 34 % v ramene tipranavir s ritonavirom a 15 % v porovnávacom ramene. Odpoveď na liečbu je prezentovaná pre celú populáciu (zobrazená podľa užívania enfuvirtidu) a detailne podľa PI vrstiev pre podskupinu pacientov s genotypicky rezistentnými kmeňmi v tabuľke nižšie.
Odpoveď na liečbu* v 48. týždni (Spojené štúdie RESIST-1 a RESIST-2 u pacientov s terapeutickou skúsenosťou).
| Štúdia RESIST | Tipranavir/RTV | CPI/RTV** | p-hodnota | ||
| n (%) | N | n (%) | N | ||
| Celková populácia | |||||
| FAS | 255 (34,2) | 746 | 114 (15,5) | 737 | < 0,0001 |
| PP | 171 (37,7) | 454 | 74 (17,1) | 432 | < 0,0001 |
| -s ENF (FAS) | 85 (50,0) | 170 | 28 (20,7) | 135 | < 0,0001 |
| -bez ENF (FAS) | 170 (29,5) | 576 | 86 (14,3) | 602 | < 0,0001 |
| Genotypicky rezistentný | |||||
| LPV/rtv | |||||
| FAS | 66 (28,9) | 228 | 23 (9,5) | 242 | < 0,0001 |
| PP | 47 (32,2) | 146 | 13 (9,1) | 143 | < 0,0001 |
| APV/rtv | |||||
| FAS | 50 (33,3) | 150 | 22 (14,9) | 148 | < 0,0001 |
| PP | 38 (39,2) | 97 | 17 (18,3) | 93 | 0,0010 |
| SQV/rtv | |||||
| FAS | 22 (30,6) | 72 | 5 (7,0) | 71 | < 0,0001 |
| PP | 11 (28,2) | 39 | 2 (5,7) | 35 | 0,0650 |
| IDV/rtv | |||||
| FAS | 6 (46,2) | 13 | 1 (5,3) | 19 | 0,0026 |
| PP | 3 (50,0) | 6 | 1 (7,1) | 14 | 0,0650 |
* Výsledný koncový bod určený, keď pacienti s potvrdeným 1 log RNA poklesli z východiskových hodnôt a bez dôkazu zlyhania liečby
** Porovnávací bod PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg dvakrát denne (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg dvakrát denne (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg dvakrát denne, alebo 800 mg/200 mg dvakrát denne (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg dvakrát denne (n = 194)
ENF Enfurtide; FAS Celkový set analýzy, PP Per Protokol; APV/rtv Amprenavir/ritonavir; IDV/rtv Idinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV/rtv Sachinavir/ritonavir
Kombinovaný 48–týždňový priemerný čas do zlyhania liečby pre obe štúdie bol 115 dní v ramene tipranavir s ritonavirom a 0 dní v porovnávacom ramene (ku dňu 0 nebola odozva na liečbu)
Počas 48 týždňov liečby bol podiel pacientov v ramene tipranavir s ritonavirom oproti porovnávaciemu bodu PI/ritonavir s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml 30 % resp. 14 % a s HIV-1 RNA< 50 kópií/ml bol 23 % resp.a 10 %. Medzi všetkými randomizovanými a liečenými pacientmi bola priemerná zmena východiskových hodnôt v HIV-1 RNA pri poslednom meraní v 48. týždni-0,64 log10 kópií/ml u pacientov dostávajúcich tipranavir s ritonavirom oproti-0,22 log10 kópií/ml
u porovnávacieho ramena PI/ritonavir.
Medzi všetkými randomizovanými a liečenými pacientmi bola priemerná zmena východiskových hodnôt počtu CD4 + buniek v poslednom meraní v 48. týždni + 23 buniek/mm³ u pacientov dostávajúcich tipranavir s ritonavirom (N = 740) oproti + 4 buniek/mm³ u porovnávacieho ramena PI/ritonavir (N = 727).
Prevaha tipranaviru podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru nad porovnávacím ramenom proteázového inhibítora/ritonaviru bola pozorovaná vo všetkých parametroch účinnosti v 48. týždni. Nebolo preukázané, že tipranavir má prevahu nad týmito posilňujúcimi porovnávacími proteázovými inhibítormi u pacientov, u ktorých sa vytvorili kmene citlivé na tieto inhibítory proteáz. RESIST údaje tiež poukazujú na to, že tipranavir podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru vykazuje lepšiu terapeutickú odpoveď v 48. týždni, ak OBR obsahuje genotypicky dostupnú antiretrovírusovú látku (napr. enfuvirtid).
V súčasnosti neexistujú žiadne výsledky z kontrolovaných štúdií hodnotiacich účinok tipranaviru na klinickú progresiu HIV.
Pediatrická populácia
HIV-pozitívni pediatrickí pacienti, vo veku od 2 do 18 rokov) boli sledovaní v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii (Klinické skúšanie 1182.14). U pacientov bola požiadavka na koncentráciu základnej hladiny HIV-1 RNA najmenej 1 500 kópií/ml, boli rozvrstvení podľa veku (2 až < 6 rokov, 6 až < 12 rokov a 12 až 18 rokov) a randomizovaní do jedného z dvoch dávkovacích režimov tipranavir s ritonavirom dávkovací režim: s dávkou 375 mg/m2/150 mg/m2, v porovnaní s dávkou 290 mg/m2/115 mg/m2, spolu so sekundárnou liečbou aspoň dvomi neproteázovými inhibítormi antiretrovírusových liekov, ktorá bola optimalizovaná použitím testovania základnej línie genotypovej rezistencie. Všetci pacienti najskôr dostávali Aptivus perorálny roztok. Pediatrickí pacienti, ktorí mali 12 rokov alebo viac a dostávali maximálnu dávku 500 mg/200 mg dvakrát denne mohli prejsť na Aptivus kapsuly v 28. deň štúdie. Štúdia sledovala farmakokinetiku, bezpečnosť
a tolerabilitu ako aj virologické a imunologické reakcie počas 48 týždňov.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti kapsúl Aptivusu u detí, ktoré majú menej ako 12 rokov. Keďže Aptivus kapsuly a perorálny roztok nie sú bioekvivalentné, výsledky získané pre perorálny roztok nemôžu byť použité pre kapsuly (pozri tiež časť 5.2). U pacientov s povrchom tela menším ako 1,33 m2 nemôže byť dosiahnutá vhodná úprava dávky formou kapsúl.
Základné charakteristiky a kľúčové výsledky účinnosti hodnotené po 48 týždňoch pre pediatrických pacientov užívajúcich Aptivus kapsuly sú uvedené v tabuľkách nižšie. Uvedené sú údaje
o 29 pacientoch, ktorí prešli na kapsuly počas prvých 48 týždňov. Z dôvodu obmedzení dizajnom štúdie (napr. nerandomizovaní pacienti zaradení po súhlase pacienta/lekára), všetky porovnania medzi pacientmi užívajúcimi kapsuly a perorálny roztok sú nevýznamné.
Základná charakteristika pacientov 12-18 ročných, ktorí užívali kapsuly
| Variabilita | Hodnota | |
| Počet pacientov | 29 | |
| Vekový-priemer (roky) | 15,1 | |
| Pohlavie | % Mužov | 48,3 % |
| Rasa | % Belochov | 69,0 % |
| % Černochov | 31,0 % | |
| % Ázijskej rasy | 0,0 % | |
| Základná hladina HIV-1 RNA(log10 kópií/ml) | Medián (Min-Max) | 4,6 (3,0-6,8) |
| % s VL > 100 000 kópií/ml | 27,6 % | |
| Základná hladina CD4+ (bunky/mm3) | Medián (Min-Max) | 330 (12-593) |
| % ≤ 200 | 27,6 % | |
| Základná hladina CD4 + bunky | Medián (Min-Max) | 18,5 % (3,1 %-37,4 %) |
| Predchádzajúce ADI* | % so skupinou C | 29,2 % |
| História liečby | % s každou ARV | 96,6 % |
| Medián # predchádzajúci | 5 | |
| NRTIs | ||
| Medián # predchádzajúci NNRTIs | 1 | |
| Medián # predchádzajúci PIs | 3 | |
* AIDS definovaná choroba
Popis výsledkov účinnosti v 48. týždni u pacientov vo veku 12-18 rokov, ktorí užívali kapsuly
| Konečný ukazovateľ | Výsledok |
| Počet pacientov | 29 |
| Primárna účinnosť:% s VL < 400 | 31,0 % |
| Medián zmenený zo základnej hladiny na log10 HIV-1 RNA (kópií/ml) | -0,79 |
| Medián zmenený zo základnej hladiny na CD4 + počet buniek (bunky/mm3) | 39 |
| Medián zmenený zo základnej hladiny na % CD4 + buniek | 3 % |
Analýzy rezistencie na tipranavir u predtým liečených pacientov
Miera odpovede tipranaviru s ritonavirom v RESIST štúdiách bola hodnotená podľa počiatočného genotypu a fenotypu tipranaviru. Hodnotené boli súvislosti medzi počiatočnou fenotypovou citlivosťou na tipranavir, primárne PI mutácie, proteázové mutácie na kodónoch 33, 82, 84 a 90, mutácie súvisiace s rezistenciou na tipranavir a odpoveď na liečbu tipranaviru s ritonavirom.
Dôležité: pacienti v RESIST štúdiach mali špecifický mutačný vzor na začiatku aspoň jednej primárnej proteázovej génovej mutácie medzi kodónmi 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V alebo 90M a nie viac ako dve mutácie na kodónoch 33, 82, 84 or 90.
Boli urobené nasledovné pozorovania:
-
Primárne PI mutácie
Boli robené analýzy na stanovenie virologických výsledkov podľa počtu primárnych PI mutácií (akákoľvek zmena v proteázových kodónoch 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90) prítomných na začiatku. U pacientov tipranaviru s ritonavirom bola miera odpovede vyššia ako u komparátora PI podporeného ritonavirom u nových enfuvirtidových pacientov alebo pacientov bez nového enfuvirtidu. Avšak, bez nového enfuvirtidu niektorí pacienti začali strácať antivírusovú aktivitu medzi 4. a 8. týždňom.
-
Mutácie na proteázových kodónoch 33, 82, 84 a 90
Redukovaná virologická odpoveď bola pozorovaná u pacientov s vírusovými kmeňmi obsahujúcimi dve alebo viaceré mutácie na kodónoch HIV proteázi 33, 82, 84 a 90, ktorí nedostávali nový enfluvirtid.
-
Mutácie súvisiace s rezistenciou na tipranavir
Virologická odpoveď na liečbu tipranaviru s ritonavirom bola hodnotená použitím bodovania mutácie súvisiacej s tipranavirom na základe počiatočného genotypu u RESIST-1 a RESIST-2 pacientov. Toto bodovanie (počítajúce 16 aminokyselín, ktoré sa spájajú so zníženou citlivosťou na tipranavir a/alebo zníženou odpoveďou na vírusovú záťaž: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V) bolo aplikované na počiatočné sekvencie vírusovej proteázy. Bola zistená korelácia medzi bodovaním mutácie tipranaviru a odpoveďou na liečbu tipranaviru s ritonavirom v 48. týždni.
Toto bodovanie bolo stanovené na vybranej skupine RESIST populácie pacientov majúcich špecifické kritériá zahŕňajúce mutácie a preto si extrapolácia na širšiu populáciu vyžaduje opatrnosť.
V 48. týždni dosiahol terapeutickú odpoveď vyšší podiel pacientov liečených tipranavirom s ritonavirom, oproti porovnávanému inhibítoru proteázy/ritonaviru pre takmer všetky možné kombinácie mutácií genotypovej rezistencie (pozri tabuľku dolu).
Podiel pacientov dosahujúcich odpoveď na liečbu v 48. týždni (potvrdené zníženie ≥ 1 log10 kópií/ml vo vírusovej záťaži v porovnaní so začiatkom), podľa počiatočného bodovania mutácie tipranaviru a použitia enfuvirtidu u RESIST pacientov
Nový ENF Nie nový ENF* Počet TPV** bodovaných mutácií TPV/r TPV/r 0,1 73 % 53 % 2 61 % 33 % 3 75 % 27 % 4 59 % 23 % ≥ 5 47 % 13 % Všetci pacienti 61 % 29 % * Zahŕňa pacientov, ktorí nedostali ENF a tých, ktorí boli predtým liečení s ENF a s ENF aj pokračovali
** Mutácie HIV proteázy na pozíciách L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D alebo I84V
ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir s ritonavirom
Pretrvávajúce poklesy HIV-1 RNA až do 48. týždňa boli hlavne pozorované u pacientov, ktorí dostali tipranavir s ritonavirom a nový enfluvirtid. Ak pacienti nedostali tipranavir s ritovanirom s novým enfluvirtidom bola pozorovaná znížená odpoveď na liečbu v 48. týždní, v porovnaní s použitím nového enfluvirtidu (pozri tabuľku dolu).
Priemerné zníženie vírusovej záťaže od začiatku do 48. týždňa podľa počiatočného bodovania mutácie tiprinaviru a použitia enfluvirtidu u RESIST pacientov
Nový ENF Nie nový ENF* Počet TPV** bodovaných mutácií TPV/r TPV/r 0,1 -2,3 -1,6 2 -2,1 -1,1 3 -2,4 -0,9 4 -1,7 -0,8 ≥ 5 -1,9 -0,6 Všetci pacienti -2,0 -1,0 * Zahŕňa pacientov, ktorí nedostali ENF a tých, ktorí boli predtým liečení s ENF a s ENF aj pokračovali
** Mutácie HIV proteázy na pozíciách L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D alebo I84V
ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir s ritonavirom
-
Fenotypová rezistencia tipranaviru
Zvyšovanie počiatočných fenotypových násobkov zmien tipranaviru v izolátoch je vo vzťahu so znižovaním virologickej odpovede. Izoláty s počiatočným násobkom zmeny od > 0 do 3 sú považované za citlivé; izoláty s násobkom zmeny > 3 do 10 majú zníženú citlivosť; izoláty s násobkom zmeny > 10 sú rezistentné.
Závery týkajúce sa významnosti jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorov sú predmetom na zmenu s dodatočnými údajmi a je odporúčané vždy konzultovať súčasné interpretačné systémy na analýzu výsledkov rezistenčných testov.
Ak chceme dosiahnuť efektívne plazmatické koncentrácie tipranaviru pri dávkovacom režime dvakrát denne, je nevyhnutné súčasne s tipranavirom podávať nízku dávku ritonaviru dvakrát denne (pozri časť 4.2). Ritonavir pôsobí cez inhibíciu hepatálneho cytochorómu P450 CYP3A, cez črevnú
P-glykoproteínovú (P-gp) eflux pumpu a pravdepodobne aj cez črevný cytochróm P450 CYP3A . Ako bolo ukázané na hodnotení dávkovania rôzneho rozpätia u 113 HIV negatívnych zdravých ženských aj
mužských dobrovoľníkov, ritonavir zvyšuje AUC0-12h, Cmax a Cmin a znižuje klírens tipranaviru. 500 mg tipranaviru súčasne podávaného s nízkou dávkou ritonaviru (200 mg: dvakrát denne) bolo sprevádzané v geometrickom rade 29-násobným zvýšením ranných rovnovážnych hladín plazmatických koncentrácii tipranaviru oproti tipranaviru 500 mg dvakrát denne bez ritonaviru.
Absorbcia
Absorbcia tipranaviru u ľudí je obmedzená, pretože nie je možná absolútna kvantifikácia absorbcie. Tipranavir je P-gp substrát, slabý P-gp inhibítor a zdá sa tiež byť silným P-gp induktorom. Údaje naznačujú, že hoci je ritonavir P-gp inhibítor, celkovým účinkom Aptivusu podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru v navrhnutej dávke v stabilizovanom štádiu, je P-gp indukcia. Vrcholové plazmatické koncentrácie sú dosiahnuté v priebehu 1 až 5 hodín v závislosti od podanej dávky. Pri opakovanom dávkovaní sú plazmatické koncentrácie tipranaviru nižšie, ako sa očakávalo vychádzajúc z jednoduchých údajov o dávkovaní, predpokladá sa, že je to v dôsledku indukcie hepatálnych enzýmov. Rovnovážny stav sa u vačšiny jedincov dosiahne po 7 dňoch dávkovania. Tipranavir, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru vykazuje v stabilizovanom stave lineárnu farmakokinetiku.
Pri dávkovaní 500 mg Aptivus kapsúl dvakrát denne súčasne s 200 mg ritonaviru dvakrát denne po dobu 2 až 4 týždňov a bez obmedzenia jedla, objavuje sa priemerný vrchol plazmatickej koncentrácie tipranaviru (Cmax) v hodnotách 94,8 ± 22,8 μM u žien (n = 14) a 77,6 ± 16,6 μM u mužov (n = 106) približne po 3 hodinách po podaní. Priemerný rovnovážny bod koncentrácie pred podaním rannej dávky bol 41,6 ± 24,3 μM u ženských pacientov a 35,6 ± 16,7 μM u mužských pacientov. AUC tipranaviru po 12 hodinovom dávkovacom intervale bol v priemere 851 ± 309 μM•h (CL = 1,15 l/h) u ženských pacientov a 710 ± 207 μM•h (CL = 1,27 l/h) u mužských pacientov. Priemerný polčasu rozpadu bol 5,5 (ženy) alebo 6,0 hodín (muži).
Účinky potravy na perorálnu absorbciu
Jedlo zlepšuje znášanlivosť tipranaviru s ritonavirom. Preto musí byť Aptivus, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru užívaný s jedlom.
Absorpcia tipranaviru podávaného súčasne s nízkou dávkou ritonaviru je redukovaná v prítomnosti antacíd (pozri časť 4.5).
Distribúcia
Tipranavir je v rozsiahlej miere viazaný na plazmatické proteíny (> 99,9 %). Na klinických vzorkách zdravých dobrovoľníkov a HIV-1 pozitívnych jedincov , ktorí dostávali tipranavir bez ritonaviru bola priemerná frakcia tipranaviru neviazaná v plazme podobná u oboch populácii (zdraví dobrovoľníci 0,015 % ± 0,006 %; HIV-pozitívni jedinci 0,019 % ± 0,076 %). Celkové plazmatické koncentrácie tipranaviru u týchto vzoriek sa pohybovali medzi 9 až 82 µM. Neviazaná frakcia tipranaviru sa zdala byť nezávislá od celkovej koncentrácie lieku, ktorý presahoval toto koncentračné rozpätie.
Neboli vykonané žiadne štúdie na určenie distribúcie tipranaviru v ľudskom cerebrospinálnom moku a v semene.
Biotransformácia
In vitro štúdie metabolizmu ľudských mikrozómov v pečeni dokázali, že CYP3A4 je predominantnou izoformou CYP, ktorý ovplyvňuje metabolizmus tipranaviru.
Perorálny klírens tipranaviru je znížený po pridaní ritonaviru, ktorý môže spôsobiť prvostupňovo znížený klírens lieku v gastrointestinálnom trakte ako aj v pečeni.
Metabolizmus tipranaviru v prítomnosti nízkej dávky ritonaviru je minimálny. V 14C-tipranavir štúdii u ľudí (500 mg 14C-tipranaviru s 200 mg ritonaviru, 2x denne) prevažoval nezmenený tipranavir
v hodnote 98,4 % v celkovom obehu plazmatickej rádioaktivity alebo aj viac v 3., 8., alebo 12. hodine po podaní dávky. V plazme boli nájdené len niektoré metabolity a všetky boli v stopových množstvách (0,2 % , alebo menej rádioaktivity plazmy). V stolici predstavoval tipranavir väčšinu fekálnej rádioaktivity (79,9 % fekálnej rádioaktivity). Najčastejší metabolit v stolici, ktorý tvoril až 4,9 % fekálnej rádioaktivity (3,2 % dávky) bol hydroxylový metabolit tipranaviru. V moči bol nájdený
nezmenený tipranavir v stopových množstvách (0,5 % močovej radioaktivity). Najčastejší močový metabolit, ktorý predstavoval 11,0 % močovej rádioaktivity (0,5 % dávky) bol konjugát glukuronidu tipranaviru.
Eliminácia
Podávanie 14C-tipranaviru jedincom (n = 8), ktorí dostávali 500 mg tipranaviru s 200 mg ritonaviru dvakrát denne na dosiahnutie rovnovážneho stavu ukázalo, že väčšina rádioaktivity (stredná hodnota 82,3 %) bola vylúčená stolicou, zatiaľ čo len stredná hodnota 4,4 % rádioaktivity bola nájdená v moči. Naviac, väčšina rádioaktivity (56 %) bola vylúčená medzi 24 až 96 hodinou po užití dávky. Účinný priemerný eliminačný polčas tipranaviru s ritonavirom u zdravých dobrovoľníkov (n = 67) a HIV-1 infikovaných dospelých pacientov (n = 120) bol približne 4,8 a 6,0 hodín, respektíve, v rovnovážnom stave nasledujúc po 500 mg/200 mg dávke dvakrát denne s ľahkým jedlom.
Osobitné populácie
Aj keď údaje, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sú obmedzené, na to, aby umožnili konečnú analýzu, naznačujú, že farmakokinetický profil sa u starších osôb nemení a je porovnateľný medzi rasami.
Naopak, hodnotenie plazmatického bodu koncentrácii tipranaviru v stabilizovanom štádiu 10-14 hodín po podaní dávky, v štúdiách RESIST-1 a RESIST-2 ukazuje, že ženy mali všeobecne vyššie koncentrácie tipranaviru ako muži. Po štyroch týždňoch užívania 500 mg Aptivusu s 200 mg ritonaviru (dvakrát denne) bola stredná hodnota plazmatického bodu koncentrácie tipranaviru 43,9 µM u žien a 31,1 µM u mužov. Rozdiel v koncentráciách nedáva dôvod k úprave dávkovania.
Poškodenie funkcie obličiek
Farmakokinetika tipranaviru nebola skúmaná u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Avšak, keďže obličkový klírens tipranaviru je zanedbateľný, zníženie celkového klírensu v tele sa neočakáva u pacientov s poškodením funkcie obličiek.
Poškodenie funkcie pečene
V štúdii porovnávajúcej 9 pacientov s miernym poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A) s 9 pacientmi v kontrolnej štúdii bola zvýšená jednotlivá a viacnásobná dávka tipranaviru a ritonaviru u pacientov s poškodením funkcie pečene no ešte stále bola v rozpätí pozorovanom v
klinických štúdiách. Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene, ale pacienti musia byť podrobne sledovaní (pozri časť 4.2 a 4.4).
Vplyv mierneho (Childovo-Pughovo skóre B) alebo závažného (Childovo-Pughovo skóre C) poškodenia funkcie pečene na farmakokinetiku viacnásobného dávkovania tipranaviru alebo ritonavoru nebol doteraz preskúmaný. Tipranavir je kontraindikovaný u mierneho alebo závažného poškodenia funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 4.3).
Farmaceutické informácie - Aptivus 250 mg
Kapsula obsahuje Ricínoleoylmakrogol-glycerol Etanol
Mono/diglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej Propylénglykol
Čistená voda Trometamol Propylgalát
Obal kapsuly Želatína
Červený oxid železitý (E 172) Propylénglykol
Čistená voda
Osobitná sorbitol-glycerolová zmes (d-sorbitol, 1,4-sorbitan, manitol a glycerol) Oxid titaničitý (E 171)
Čierne označovacie farbivo Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E 172) Ftalát polyvinylacetátu Makrogol
Hydroxid amónny
3 roky
Uchovávanie v priebehu používania: 60 dní (do 25 °C), po prvom otvorení fľaše. Odporúča sa, aby si pacient po otvorení poznačil dátum otvorenia fľaše na štítok a/alebo na škatuľu.
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečným uzáverom pred deťmi, zloženým z dvoch častí (vonkajší a vnútorný kryt z polypropylénu, s hliníkovou obrubou). Každá fľaša obsahuje 120 mäkkých kapsúl.