Ziagen 300 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, ATC kód : J05AF06. Mechanizmus účinku

Abakavir je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI). Je to silný selektívny inhibítor HIV-1 a HIV-2. Abakavir je intracelulárne metabolizovaný na aktívnu látku, karbovir 5´-trifosfát (TP). In vitro štúdie dokázali, že spôsob jeho účinku vo vzťahu k HIV je inhibícia HIV-vírusového enzýmu reverznej transkriptázy, čo je dej, ktorý vedie k ukončeniu reťazca a prerušeniu cyklu replikácie vírusu. Antivírusová aktivita abakaviru v bunkovej kultúre nebola antagonizovaná, keď sa podával v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI) didanozínom, emtricitabínom, lamivudínom, stavudínom, tenofovirom alebo zidovudínom, s nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (NNRTI) nevirapínom alebo s inhibítorom proteázy (PI) amprenavirom.

Rezistencia

Rezistencia in vitro

In vitro boli vyselektované izoláty HIV-1 rezistentné na abakavir, ktoré sa vyznačujú špecifickými genotypovými zmenami v oblasti kodónov reverznej transkriptázy (RT) (kodóny M184V, K65R, L74V a Y115F). Rezistencia vírusov sa in vitro vyvíja relatívne pomaly, lebo klinicky významné^{zvýšenie EC}50^{oproti divokým kmeňom vyžaduje viacnásobné mutácie.}

Rezistencia in vivo (doteraz neliečení pacienti)

Izoláty od väčšiny pacientov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu pri režime obsahujúcom abakavir v pivotných klinických štúdiách, nevykazovali žiadne zmeny spojené s NRTI od východiskového stavu (45 %), alebo vykazovali len selekciu M184V alebo M184I (45 %). Celková frekvencia selekcie pre M184V alebo M184I bola vysoká (54 %) a menej častá bola selekcia L74V (5 %), K65R (1 %) a Y115F (1 %). Zistilo sa, že zahrnutie zidovudínu do režimu znižuje frekvenciu selekcie L74V a K65R za prítomnosti abakaviru (so zidovudínom: 0/40, bez zidovudínu: 15/192,

8 %).

1. Combivir je kombinácia fixnej dávky lamivudínu a zidovudínu

2. Zahŕňa tri nevirologické zlyhania a štyri nepotvrdené virologické zlyhania.

3. Počet jedincov s ≥ 1 mutáciou súvisiacou s tymidínovými analógmi (TAM).

TAMs môžu byť vyselektované, keď sú tymidínové analógy spojené s abakavirom. V metaanalýze šiestich klinických štúdií neboli TAMs vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir bez zidovudínu (0/127), ale boli vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir a tymidínový analóg zidovudín (22/86, 26 %).

Rezistencia in vivo (pacienti, ktorí mali skúsenosti s liečbou)

Klinicky významné zníženie citlivosti na abakavir bolo dokázané u klinických izolátov od pacientov s nekontrolovanou vírusovou replikáciou, ktorí boli predliečení inými nukleozidovými inhibítormi a sú na ne rezistentní. V metaanalýze piatich klinických štúdií, v ktorých sa abakavir pridal na zintenzívnenie liečby, zo 166 jedincov 123 (74 %) malo M184V/I, 50 (30 %) malo T215Y/F, 45

(27 %) malo M41L, 30 (18 %) malo K70R a 25 (15 %) malo D67N. K65R nebola prítomná a L74V a Y115F boli menej časté (≤ 3 %). Modelovanie pomocou logistickej regresie zamerané na prediktívnu hodnotu pre genotyp (upravenú podľa východiskovej plazmatickej HIV-1 RNA [vRNA], počtu CD4+ buniek, počtu a trvania predošlých antiretrovírusových terapií) ukázalo, že prítomnosť 3 alebo viacerých mutácií súvisiacich s rezistenciou na NRTI bola spojená so zníženou odpoveďou v 4. týždni (p=0,015) alebo 4 alebo viacerých mutácií v mediánovom 24. týždni (p≤0,012). Okrem toho, vnesenie komplexu do kodónu 69 alebo mutácia Q151M, zvyčajne prítomná v kombinácii s A62V, V75I, F77L a F116Y, spôsobuje vysoko-úrovňovú rezistenciu na abakavir.

Fenotypová rezistencia a skrížená rezistencia

Fenotypová rezistencia na abakavir vyžaduje M184V s aspoň jednou ďalšou abakavirom vyselektovanou mutáciou, alebo M184I s viacerými TAMs. Fenotypová skrížená rezistencia na iné NRTIs len s mutáciou M184V alebo M184I je obmedzená. Zidovudín, didanozín, stavudín a tenofovir si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti takýmto variantom HIV-1. Prítomnosť M184V s K65R vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, tenofovirom, didanozínom a lamivudínom a M184V s L74V vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, didanozínom a lamivudínom.

Prítomnosť M184V s Y115F vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom a lamivudínom. Náležité používanie abakaviru sa môže riadiť pomocou v súčasnosti odporúčaných algoritmov rezistencie.

Skrížená rezistencia medzi abakavirom a antiretrovirotikami z iných tried (napr. PIs alebo NNRTIs) je nepravdepodobná.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prínos Ziagenu dokazujú hlavne výsledky štúdií uskutočnených u dospelých pacientov doteraz neliečených antiretrovirotikami s použitím dávkovacej schémy Ziagenu 300 mg dvakrát denne v kombinácii so zidovudínom a lamivudínom.

Podávanie dvakrát denne (300 mg):

• Doteraz neliečení dospelí

  U dospelých, ktorí boli liečení abakavirom v kombinácii s lamivudínom a zidovudínom bol podiel pacientov s nedetegovateľnou vírusovou záťažou (< 400 kópií/ml) približne 70 % (analýza všetkých randomizovaných subjektov, (intention to treat, ITT) po 48 týždňoch) so zodpovedajúcim vzostupom počtu CD4 buniek.

  Jedna randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia u dospelých porovnávala kombináciu abakaviru, lamivudínu a zidovudínu s kombináciou indinaviru, lamivudínu a zidovudínu. Z dôvodu vysokého podielu predčasného ukončenia účasti v štúdii (do 48. týždňa ukončilo randomizovanú liečbu 42 % pacientov) nie je možné vyvodiť definitívny záver týkajúci sa ekvivalencie medzi terapeutickými režimami ku 48. týždňu. Hoci medzi režimami obsahujúcimi abakavir a indinavir bol pozorovaný podobný protivírusový účinok, pokiaľ ide o podiel pacientov

  s nedetegovateľnou vírusovou záťažou (≤ 400 kópií/ml; pri analýze ITT 47 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 49 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou indinavir; pri analýze skutočne odliečených subjektov (as treated, AT) 86 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 94 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou indinavir, výsledky favorizovali kombináciu s indinavirom, obzvlášť v subpopulácii pacientov s vysokou vírusovou záťažou (s bazálnou hodnotou > 100 000 kópií/ml); pri analýze ITT 46 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 55 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou indinavir; pri analýze AT 84 % pacientov liečených kombináciou abakavir oproti 93 % liečených kombináciou obsahujúcou indinavir).

  V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii (CNA30024) boli 654 HIV-infikovaní pacienti doteraz neliečení antiretrovirotikami randomizovaní, aby užívali buď abakavir 300 mg dvakrát denne, alebo zidovudín 300 mg dvakrát denne, oba v kombinácii s lamivudínom 150 mg dvakrát denne a efavirenzom 600 mg jedenkrát denne. Dĺžka trvania dvojito zaslepenej liečby bola najmenej 48 týždňov. V populácii pre analýzu všetkých randomizovaných subjektov (ITT) dosiahlo virologickú odpoveď plazmatickej HIV-1 RNA ≤ 50 kópií/ml do 48. týždňa 70 % pacientov v skupine

  s abakavirom oproti 69 % v skupine so zidovudínom (bodový odhad pre rozdiel liečby: 0,8, 95 % CI -6,3, 7,9). V analýze skutočne odliečených subjektov (AT) bol rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami zreteľnejší (88 % pacientov v skupine s abakavirom oproti 95 % pacientov v skupine so zidovudínom (bodový odhad pre rozdiel liečby: -6,8, 95 % CI -11,8, -1,7). Obe analýzy však boli zlúčiteľné so záverom o nie nižšej účinnosti medzi oboma liečebnými skupinami.

  ACTG5095 bola randomizovaná (1:1:1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná u 1147 HIV-infikovaných dospelých predtým neliečených antiretrovirotikami, porovnávajúca 3 režimy: zidovudín (ZDV), lamivudín (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) oproti ZDV/3TC/EFV oproti ZDV/3TC/ABC. Po strednej dobe sledovania v trvaní 32 týždňov sa dokázalo, že trojitá terapia tromi nukleozidmi ZDV/3TC/ABC je virologicky menej účinná ako dve ďalšie skupiny bez ohľadu na bazálnu hodnotu vírusovej záťaže (< alebo > 100 000 kópií/ml), pričom u 26 % jedincov v skupine so ZDV/3TC/ABC, 16 % v skupine so ZDV/3TC/EFV a 13 % v skupine so 4 liečivami sa zistilo virologické zlyhanie (HIV RNA > 200 kópií/ml). K 48. týždňu bol podiel jedincov s HIV RNA

  < 50 kópií/ml 63 % v skupine so ZDV/3TC/ABC, 80 % v skupine so ZDV/3TC/EFV a 86 % v skupine so ZDV/3TC/ABC/EFV. Komisia monitorujúca údaje o bezpečnosti v tejto štúdii v tomto čase zrušila skupinu so ZDV/3TC/ABC na základe vyššieho podielu pacientov s virologickým zlyhaním. Zvyšné skupiny pokračovali v zaslepenej fáze štúdie. Po strednej dobe sledovania v trvaní 144 týždňov sa u

  25 % jedincov v skupine so ZDV/3TC/ABC/EFV a 26 % v skupine so ZDV/3TC/EFV zistilo virologické zlyhanie. Medzi dvoma skupinami nebol žiadny významný rozdiel v čase do prvého virologického zlyhania (p=0,73, log-rank test). V tejto štúdii pridanie ABC k ZDV/3TC/EFV významne nezlepšilo účinnosť.

  		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
  Virologické zlyhanie (HIV RNA> 200 kópií/ml)	32týždňov	26 %	16 %	13 %
  	144týždňov	-	26 %	25 %
  Virologický úspech (k 48. týždňu HIV RNA < 50 kópií/ml)		63 %	80 %	86 %

• Dospelí, ktorí mali skúsenosti s liečbou

  U dospelých vystaveným miernej antiretrovírusovej liečbe pridanie abakaviru do liečby ku kombinovanej antiretrovírusovej liečbe poskytlo mierne zlepšenie v znížení vírusovej záťaže (priemerná zmena 0,44 log10 kópií/ml po 16 týždňoch).

  U pacientov po intenzívnej predchádzajúcej terapii NRTI bol účinok abakaviru veľmi nízky. Stupeň prínosu abakaviru ako súčasti nového kombinovaného režimu závisí od povahy a trvaní predchádzajúcej liečby, ktorá mohla selektovať varianty HIV-1 so skríženou rezistenciou na abakavir.

  Podávanie jedenkrát denne (600 mg):

• Doteraz neliečení dospelí

  Dávkovaciu schému abakaviru jedenkrát denne podporuje 48-týždňová, multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia (CNA 30021) so 770 HIV-infikovanými pacientmi doteraz neliečenými antiretrovirotikami. Títo boli predovšetkým asymptomatickí HIV-infikovaní

  pacienti - štádium A podľa Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC). Boli randomizovaní, aby užívali buď abakavir 600 mg jedenkrát denne, alebo 300 mg dvakrát denne, v kombinácii

  s efavirenzom jedenkrát denne a lamivudínom jedenkrát denne. Podobný klinický úspech (bodový odhad pre rozdiel liečby -1,7, 95 % CI -8,4, 4,9) bol pozorovaný u oboch režimov. Z týchto výsledkov je možné vyvodiť záver s 95% spoľahlivosťou, že skutočný rozdiel nie je väčší než 8,4 % v prospech dávkovacej schémy dvakrát denne. Tento potenciálny rozdiel je dostatočne malý na vyvodenie celkového záveru o nie nižšej účinnosti abakaviru jedenkrát denne oproti abakaviru dvakrát denne.

  V liečebnej skupine s dávkovacou schémou jedenkrát denne aj v skupine s dávkovacou schémou dvakrát denne bol nízky, podobný celkový výskyt virologického zlyhania (vírusová záťaž

  > 50 kópií/ml) (10 % v skupine s dávkovacou schémou jedenkrát denne a 8 % v skupine s dávkovacou schémou dvakrát denne). V malej vzorke pre genotypovú analýzu bola tendencia k vyššej miere mutácií súvisiacich s NRTI u abakaviru v dávkovacej schéme jedenkrát denne oproti abakaviru v dávkovacej schéme dvakrát denne. Z dôvodu obmedzených údajov získaných z tejto štúdie nie je možné vyvodiť žiadny pevný záver. Dlhodobé údaje s abakavirom používaným v dávkovacej schéme jedenkrát denne (presahujúce 48 týždňov) sú v súčasnosti obmedzené.

• Dospelí, ktorí mali skúsenosti s liečbou

V štúdii CAL30001 boli 182 pacienti po predchádzajúcej terapii s virologickým zlyhaním randomizovaní a po dobu 48 týždňov užívali buď fixnú kombináciu abakaviru/lamivudínu (FCD) jedenkrát denne, alebo abakavir 300 mg dvakrát denne plus lamivudín 300 mg jedenkrát denne, oba v kombinácii s tenofovirom a PI alebo NNRTI. Výsledky svedčia o tom, že v skupine s FCD nebola nižšia účinnosť ako v skupine s abakavirom užívaným dvakrát denne, a to na základe podobných znížení HIV-1 RNA meraných pomocou priemernej plochy pod krivkou mínus bazálne hodnoty (AAUCMB, -1,65 log10 kópií/ml oproti -1,83 log10 kópií/ml, 95 % CI -0,13, 0,38). V oboch skupinách (populácia ITT, t.j. všetci randomizovaní jedinci) boli podobné aj podiely s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (50 % oproti 47 %) a < 400 kópií/ml (54 % oproti 57 %). Tieto výsledky sa však musia interpretovať opatrne, pretože do tejto štúdie boli zaradení len pacienti po predchádzajúcej miernej antiretrovírusovej liečbe s nerovnováhou v bazálnej vírusovej záťaži medzi týmito skupinami.

V štúdii ESS30008 boli 260 pacienti s virologickou supresiou na prvolíniovom liečebnom režime obsahujúcom abakavir 300 mg plus lamivudín 150 mg, oba podávané dvakrát denne a PI alebo NNRTI, randomizovaní, aby po dobu 48 týždňov pokračovali v tomto režime, alebo aby prešli na FDC abakaviru/lamivudínu plus PI alebo NNRTI. Výsledky svedčia o tom, že skupina s FDC bola spojená s podobným virologickým výsledkom (nie nižšej účinnosti) oproti skupine s abakavirom plus lamivudín, a to na základe podielov jedincov s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (90 % oproti 85 %, 95 %

CI -2,7; 13,5).

Doplňujúce informácie:

Bezpečnosť a účinnosť Ziagenu v rôznych kombinovaných režimoch s viacerými liečivami (hlavne

v kombinácii s nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy) ešte nie je úplne zhodnotená.

Abakavir preniká do mozgovomiechového moku (CSF) (pozri časť 5.2) a bolo dokázané, že znižuje hladiny HIV-1 RNA v CSF. Keď však bol abakavir podávaný pacientom s komplexom

AIDS - demencia, neboli pozorované žiadne účinky na neuropsychologickú činnosť.

Pediatrická populácia:

V rámci randomizovanej, multicentrickej, kontrolovanej štúdie s HIV-infikovanými pediatrickými pacientmi sa uskutočnilo randomizované porovnanie schémy zahŕňajúcej jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru a lamivudínu. Do štúdie ARROW (COL105677) bolo zaradených 1 206 pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov, ktorým sa podávala dávka stanovená podľa odporúčaní na dávkovanie podľa skupín založených na telesnej hmotnosti, ktoré sú uvedené v smerniciach pre liečbu vydaných Svetovou zdravotníckou organizáciou (Antiretrovírusová liečba HIV infekcie u dojčiat a detí, 2006). Po 36 týždňoch liečby s použitím schémy s dávkou

abakaviru a lamivudínu podávanou dvakrát denne bolo 669 vhodných osôb randomizovaných tak, aby buď pokračovali v užívaní abakaviru a lamivudínu dvakrát denne, alebo prešli na užívanie abakaviru a lamivudínu jedenkrát denne počas aspoň 96 týždňov. Treba poznamenať, že z tejto štúdie neboli

k dispozícii klinické údaje týkajúce sa detí mladších ako jeden rok. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke uvedenej nižšie:

Virologická odpoveď na základe hladiny HIV-1 RNA v plazme nižšej ako 80 kópií/ml

v 48. týždni a 96. týždni pri randomizácii na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku

abakaviru + lamivudínu v štúdii ARROW (observačná analýza)

Preukázalo sa, že skupina, v ktorej sa dávka abakaviru + lamivudínu podávala jedenkrát denne, bola noninferiórna v porovnaní so skupinou, v ktorej sa dávka podávala dvakrát denne, čo sa zistilo podľa vopred stanovenej hranice noninferiority -12 %, a to v zmysle primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo dosiahnutie < 80 kópií/ml v 48. týždni ako aj v 96. týždni (sekundárny cieľový ukazovateľ), a v zmysle všetkých ďalších sledovaných prahových hodnôt (< 200 kópií/ml,

< 400 kópií/ml, < 1 000 kópií/ml), ktoré ešte stále spadali pod uvedenú hranicu noninferiority. Pri overovaní výsledkov analýz podskupín z hľadiska heterogénnosti jedenkrát vs. dvakrát denne podávanej dávky sa nepreukázal významný vplyv pohlavia, veku alebo vírusovej záťaže v čase randomizácie. Závery podporili noninferioritu bez ohľadu na metódu analýzy.

V osobitnej štúdii porovnávajúcej odslepené podávanie kombinácií NRTI (so zaslepeným podávaním nelfinaviru alebo bez neho) u detí malo väčšie percento detí liečených abakavirom a lamivudínom (71 %) alebo abakavirom a zidovudínom (60 %) hladinu HIV-1 RNA ≤ 400 kópií/ml po 48 týždňoch v porovnaní s deťmi, ktoré boli liečené lamivudínom a zidovudínom (47 %) [p=0,09, analýza ITT]. Podobne, väčšie percento detí liečených kombináciami obsahujúcimi abakavir malo hladinu

HIV-1 RNA ≤ 50 kópií/ml po 48 týždňoch (53 %, 42 % a 28 %, p=0,07).

Vo farmakokinetickej štúdii (PENTA 15) prešli štyri osoby mladšie ako 12 mesiacov, u ktorých sa dosiahlo potlačenie replikácie vírusu, zo schémy s dávkou perorálneho roztoku abakaviru plus lamivudínu podávanou dvakrát denne na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne. V 48. týždni mali tri osoby nedetegovateľnú vírusovú záťaž a jedna osoba mala hladinu HIV-RNA v plazme

900 kópií/ml. U týchto osôb sa nezistili žiadne obavy súvisiace s bezpečnosťou.

Absorpcia

Abakavir sa po perorálnom podaní rýchlo a dobre vstrebáva. Absolútna biologická dostupnosť perorálne podaného abakaviru je asi 83 %. Priemerný čas (tmax) do dosiahnutia maximálnych sérových koncentrácií abakaviru po perorálnom podaní je u liekovej formy tabliet asi 1,5 hodiny a u liekovej formy roztoku asi 1,0 hodiny.

Pri terapeutických dávkach pri dávke 300 mg dvakrát denne je priemerné (CV) Cmax a Cmin abakaviru v ustálenom stave približne 3,00 µg/ml (30 %) a 0,01 µg/ml (99 %). Priemerná (CV) AUC pri dávkovacom intervale 12 hodín bola 6,02 µg.h/ml (29 %), rovnocenná dennej AUC v hodnote približne 12,0 ^µg.h/ml. Hodnota Cmax po podaní perorálneho roztoku je mierne vyššia ako po podaní tabliet. Po podaní 600 mg tablety abakaviru bolo priemerné (CV) Cmax približne 4,26 µg/ml (28 %)

a priemerná (CV) AUC∞ ^{bola 11,95 µg.h/ml (21 %).}

Potrava spomaľuje absorpciu a znižuje Cmax, ale neovplyvňuje celkovú plazmatickú koncentráciu (AUC), preto možno Ziagen užívať s jedlom alebo nalačno.

Podanie rozdrvených tabliet s malým množstvom polotuhého jedla alebo tekutiny zrejme neovplyvní farmaceutickú kvalitu, a preto pravdepodobne nezmení klinický účinok. Toto konštatovanie vychádza z fyzikálno-chemických a farmakokinetických údajov za predpokladu, že pacient rozdrví a prenesie 100 % tablety a ihneď ju požije.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní je zdanlivý distribučný objem asi 0,8 l/kg, čo svedčí o tom, že abakavir voľne prestupuje do telesných tkanív.

Štúdie u pacientov infikovaných HIV ukázali, že abakavir dobre preniká do CSF, pričom pomer AUC v CSF a plazme je medzi 30 až 44 %. Pozorované hodnoty vrcholových plazmatických koncentrácií sú 9-krát vyššie než IC50 pre abakavir 0,08 ^µg/ml alebo 0,26 ^µM, keď sa abakavir podáva v dávke

600 mg dvakrát denne.

Štúdie väzby na plazmatické bielkoviny in vitro svedčia o tom, že abakavir sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny v terapeutických koncentráciách v malej až strednej miere (~49 %). To naznačuje malú pravdepodobnosť liekových interakcií mechanizmom vytesňovania väzby na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Abakavir sa metabolizuje primárne v pečeni, obličkami sa v nezmenenej forme vylučujú približne 2 % podanej dávky. Hlavnými cestami metabolizácie u človeka je metabolizácia alkoholdehydrogenázou, pri ktorej vzniká 5’-karboxylová kyselina a glukuronidácia, pri ktorej vzniká 5’-glukuronid, pričom tieto metabolity tvoria 66 % podanej dávky. Tieto metabolity sú vylúčené obličkami.

Eliminácia

Priemerný polčas eliminácie abakaviru je asi 1,5 hodiny. Po opakovanom perorálnom podávaní

300 mg abakaviru dvakrát denne nedochádza k významnejšej kumulácii liečiva. Abakavir sa eliminuje hepatálnym metabolizmom a metabolity sa následne vylučujú predovšetkým močom. Metabolity a nezmenený abakavir tvoria v moči 83 % podanej dávky. Zvyšok sa vylučuje stolicou.

Intracelulárna farmakokinetika

V štúdii na 20 HIV-infikovaných pacientoch užívajúcich abakavir 300 mg dvakrát denne, len s jedinou 300 mg dávkou užitou pred 24-hodinovou dobou odberu vzoriek, bol geometrický priemerný terminálny intracelulárny polčas karboviru-TP v ustálenom stave 20,6 hodiny oproti geometrickému priemernému plazmatickému polčasu abakaviru v tejto štúdii rovnajúcemu sa 2,6 hodiny. V štúdii so skríženou terapiou u 27 HIV-infikovaných pacientov bola expozícia intracelulárnemu karboviru-TP vyššia pri abakavire 600 mg v režime jedenkrát denne (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % a Ctrough

+ 18 %) oproti abakaviru 300 mg v režime dvakrát denne. Celkovo tieto údaje podporujú použitie abakaviru 600 mg jedenkrát denne v liečbe HIV-infikovaných pacientov. Účinnosť a bezpečnosť abakaviru podávaného jedenkrát denne bola okrem toho potvrdená v pivotnej klinickej štúdii (CNA30021 - Pozri časť 5.1 Klinické skúsenosti).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Farmakokinetika abakaviru bola študovaná

u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (skóre 5 - 6 podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), ktorým bola podaná jednorazová 600 mg dávka; medián (rozmedzie) hodnoty AUC bol

24,1 (10,4 až 54,8) ug.h/ml. Výsledky ukazujú priemerný (90 % IS) 1,89-násobný [1,32; 2,70] vzostup AUC abakaviru a 1,58-násobné [1,22; 2,04] predĺženie polčasu eliminácie. U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť definitívne odporúčanie na redukciu dávky z dôvodu značnej variability expozície abakaviru.

Abakavir sa neodporúča používať u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Poruchou funkcie obličiek

Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni, pričom močom sa v nezmenenej forme vylučujú približne 2 % abakaviru. Farmakokinetika abakaviru u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek je podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Z tohto dôvodu nie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek potrebná žiadna úprava dávkovania. Vzhľadom na obmedzené skúsenosti je potrebné vyvarovať sa podávaniu Ziagenu pacientom v konečnom štádiu ochorenia obličiek.

Pediatrická populácia

Podľa klinických štúdií uskutočnených u detí sa abakavir rýchlo a dobre vstrebáva z liekovej formy perorálneho roztoku a z liekovej formy tabliet podávaných deťom. Preukázalo sa, že plazmatická expozícia abakaviru je rovnaká pri oboch liekových formách, keď sa podáva v rovnakej dávke. U detí, ktoré užívajú perorálny roztok abakaviru podľa odporúčanej dávkovacej schémy, sa dosahuje podobná plazmatická expozícia abakaviru ako u dospelých. U detí, ktoré užívajú perorálne tablety abakaviru podľa odporúčanej dávkovacej schémy, sa dosahuje vyššia plazmatická expozícia abakaviru ako u detí, ktoré užívajú perorálny roztok, pretože pri tabletovej liekovej forme sa podávajú vyššie dávky prepočítané na mg/kg.

Nie sú dostupné dostatočné údaje o bezpečnosti, ktoré by odporučili používanie Ziagenu u detí mladších ako tri mesiace. Obmedzené údaje, ktoré sú k dispozícii naznačujú, že dávka perorálneho roztoku 2 mg/kg u novorodencov mladších ako 30 dní zabezpečí podobnú alebo väčšiu AUC

v porovnaní s dávkou perorálneho roztoku 8 mg/kg dávkou starším deťom.

Farmakokinetické údaje boli odvodené z 3 farmakokinetických štúdií (PENTA 13, PENTA 15 a farmakokinetická (FK) podštúdia štúdie ARROW), do ktorých boli zaradené deti mladšie ako 12 rokov. Údaje sú zobrazené v tabuľke uvedenej nižšie:

Zhrnutie hodnôt AUC(0-24) (µg.h/ml) abakaviru v plazme v rovnovážnom stave a štatistické porovnania perorálneho podávania jedenkrát denne a dvakrát denne naprieč štúdiami

V štúdii PENTA 15 bol geometrický priemer hodnoty AUC(0-24) (95 % IS) abakaviru v plazme

u štyroch osôb mladších ako 12 mesiacov, ktoré prešli zo schémy s dávkou podávanou dvakrát denne na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne (pozri časť 5.1), 15,9 (8,86; 28,5) µg.h/ml pri dávke podávanej jedenkrát denne a 12,7 (6,52; 24,6) µg.h/ml) pri dávke podávanej dvakrát denne.

Starší pacienti

U pacientov starších ako 65 rokov nebola farmakokinetika abakaviru skúmaná.

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ karboxymetylškrobu Magnéziumstearát

Koloidný oxid kremičitý

Obal tablety Triacetín Hypromelóza Oxid titaničitý Polysorbát 80 Žltý oxid železitý

Neaplikovateľné.

3 roky

Uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Blistre vybavené s detskou bezpečnostnou fóliou (polyvinylchlorido/hliník/papier) obsahujúce

60 tabliet.

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.