Atazanavir Viatris 150 mg tvrdé kapsuly

Atazanavir

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

42 - CHEMOTHERAPEUTICA (VRATANE TUBERKULOSTATIK)

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Zoznam interakcií

125

174

Pridať k interakciám

Interakcie s

Potraviny

Byliny

Doplnky

Návyky

Obmedzenia používania

Renálne

Hepatálne

Gravidita

Dojčenie

Ďalšie informácie

Meno LP

Atazanavir Viatris 150 mg tvrdé kapsuly

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Tvrdá kapsula

Držiteľ registrácie

Viatris Limited

Posledná aktualizácia SmPC

5. 7. 2026

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Atazanavir 150 mg

Terapeutické indikácie

Atazanavir Viatris kapsuly, súčasne podávané s nízkou dávkou ritonaviru, sú indikované na liečbu HIV-1-infikovaných dospelých a pediatrických pacientov od 6 rokov veku a starších v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.2).

Na základe dostupných virologických a klinických údajov u dospelých pacientov sa neočakáva prínos u pacientov s výskytom kmeňov rezistentných na viacero proteázových inhibítorov (≥ 4 PI mutácií).

Výber Atazanaviru Viatris u dospelých a pediatrických pacientov po predchádzajúcej liečbe má byť založený na výsledkoch individuálnej vírusovej rezistencie a pacientovej terapeutickej anamnéze (pozri časti 4.4 a 5.1).

Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou HIV infekcie. Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka atazanaviru je 300 mg raz denne podávaná s ritonavirom v dávke 100 mg raz denne s jedlom. Ritonavir sa používa ako booster farmakokinetiky atazanaviru (pozri časti 4.5 a 5.1). (Pozri tiež časť 4.4 Ukončenie liečby ritonavirom len za reštriktívnych podmienok).

Pediatrickí pacienti (vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov a s telesnou hmotnosťou minimálne 15 kg)

Dávka kapsúl atazanaviru pre pediatrických pacientov je závislá od telesnej hmotnosti, ako je uvedené v tabuľke 1 a nemá prekročiť dávku odporúčanú pre dospelých. Atazanavir Viatris kapsuly sa musia užívať s ritonavirom a musia sa užívať s jedlom.

Tabuľka 1: Dávka pre pediatrických pacientov (od 6 rokov do menej ako 18 rokov veku a s telesnou hmotnosťou minimálne 15 kg) pre Atazanavir Viatris kapsuly s ritonavirom
Telesná hmotnosť (kg)	Dávka Atazanaviru Viatris jedenkrát denne	Dávka ritonaviru jedenkrát dennea
od 15 do menej ako 35	200 mg	100 mg
najmenej 35	300 mg	100 mg

a Ritonavir kapsuly, tablety alebo perorálny roztok.

Pediatrickí pacienti (vo veku minimálne 3 mesiacov a s telesnou hmotnosťou minimálne 5 kg): Iná lieková forma tohto lieku je dostupná pre pediatrických pacientov vo veku minimálne 3 mesiacov

a s telesnou hmotnosťou minimálne 5 kg (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku alternatívnej liekovej formy). Prestavenie liečby na kapsuly z inej liekovej formy sa odporúča hneď, ako sú pacienti schopní trvalo kapsuly prehĺtať.

Pri prestavovaní liekových foriem môže byť potrebná zmena dávky. Pozrite si tabuľku dávkovania pre špecifické liekové formy (pozri príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania. Atazanavir Viatris s ritonavirom sa neodporúča u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Atazanavir s ritonavirom nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacientom s miernou poruchou funkcie pečene sa má Atazanavir Viatris s ritonavirom podávať opatrne. Atazanavir Viatris s ritonavirom sa nesmie podávať pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene

(pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

V prípade ukončenia liečby ritonavirom zo začiatočného odporučeného režimu s ritonavirom na zosilnenie účinku (pozri časť 4.4) možno pokračovať v liečbe atazanavirom v dávke 400 mg bez zosilnenia účinku u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene so zníženou dávkou 300 mg jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Atazanavir bez zosilnenia účinku sa nesmie použiť u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Gravidita a obdobie po pôrode

Počas druhého a tretieho trimestra gravidity:

Atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg nemôžu poskytnúť dostatočnú expozíciu atazanaviru, obzvlášť vtedy, keď účinnosť atazanaviru alebo celého režimu môže byť znížená v dôsledku rezistencie na liek. Pretože sú k dispozícii obmedzené dostupné údaje a vzhľadom na individuálnu variabilitu pacienta počas gravidity, môže sa na zabezpečenie adekvátnej expozície zvážiť terapeutické monitorovanie liekov (Theraputic Drug Monitoring - TDM).

Ak sa atazanavir podáva s liekmi o ktorých je známe, že znižujú expozíciu atazanaviru (napr. tenofovir-dizoproxil alebo antagonisty H2-receptorov), očakáva sa riziko ďalšieho zníženia jeho expozície.

Ak je potrebný tenofovir-dizoproxil alebo antagonista H2-receptorov, môže sa zvážiť zvýšenie dávky na atazanavir 400 mg s ritonavirom 100 mg s terapeutickým monitorovaním liekov (pozri časti 4.6 a 5.2).
Použitie atazanaviru s ritonavirom u gravidných pacientok, ktoré dostávajú aj tenofovir-dizoproxil a aj antagonistu H2-receptorov sa neodporúča.

(Pozri časť 4.4 Ukončenie liečby ritonavirom len za reštriktívnych podmienok). Počas obdobia po pôrode:

Po možnom znížení expozície atazanaviru počas druhého a tretieho trimestra sa môžu expozície

atazanaviru prvé dva mesiace po pôrode zvýšiť (pozri časť 5.2). Preto pacientky po pôrode majú byť starostlivo monitorované pre výskyt nežiaducich reakcií.
V tomto období pacientky po pôrode majú dodržiavať rovnaké odporúčanie týkajúce sa dávky ako pacientky, ktoré nie sú gravidné, vrátane tých odporúčaní pre súbežné užívanie liekov, o ktorých je známe, že ovplyvňujú expozíciu atazanaviru (pozri časť 4.5).

Pediatrickí pacienti (vo veku do 3 mesiacov)

Atazanavir Viatris sa nemá používať u detí vo veku do 3 mesiacov z dôvodu bezpečnostných obáv, najmä po zohľadnení možného rizika vzniku novorodeneckej žltačky.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Kapsuly sa prehĺtajú nerozhryzené.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (uvedených v časti 6.1).

Atazanavir Viatris je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou insuficienciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2). Atazanavir Viatris s ritonavirom je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou insuficienciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Súbežné podávanie so simvastatínom alebo lovastatínom (pozri časť 4.5).

Kombinácia s PDE5 inhibítorom sildenafilom, len ak sa používa na liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH) (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pozri časti 4.4 a 4.5.

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 izoformy cytochrómu P450 a majú úzku terapeutickú šírku (napr. kvetiapín, lurazidón, alfuzosín, astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil, triazolam, midazolam podávané perorálne (opatrnosť pri parenterálnom podávaní midazolamu, pozri časť 4.5) lomitapid a námeľové alkaloidy, hlavne ergotamín, dihydroergotamín, ergonovín, metylergonovín) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4 z dôvodu možnej straty terapeutického účinku a vzniku možnej rezistencie (napr: rifampicín, ľubovník bodkovaný, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib, karbamazepín, fenobarbital a fenytoín) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi grazoprevir vrátane kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s kombináciou fixnej dávky glekapreviru/pibrentasviru (pozri časť 4.5).

Zvláštne upozornenie

Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg raz denne nebolo klinicky vyhodnocované. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil atazanaviru (srdcové efekty, hyperbilirubinémia), a preto sa neodporúča. Zvýšenie dávky ritonaviru na 200 mg raz denne sa môže zvážiť, len keď je azatanavir s ritonavirom súbežne podávaný

s efavirenzom. V tomto prípade treba zabezpečiť starostlivé klinické monitorovanie (pozri nižšie Liekové a iné interakcie).

Pacienti s koexistujúcimi stavmi

Porucha funkcie pečene

Atazanavir sa primárne metabolizuje pečeňou a u pacientov s poruchou funkcie pečene sa pozorovali jeho zvýšené plazmatické koncentrácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Bezpečnosť a účinnosť atazanaviru sa u pacientov s významným existujúcim ochorením pečene nestanovila. Pacienti s chronickou

hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko ťažkých a potenciálne smrteľných hepatálnych nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa tiež oboznámte s príslušnými súhrnmi charakteristických vlastností pre tieto lieky (pozri časť 4.8).

Pacienti s existujúcou pečeňovou dysfunkciou, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú zvýšený výskyt funkčných abnormalít pečene počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú sa sledovať štandardným spôsobom. Ak sa u týchto pacientov preukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie terapie.

Porucha funkcia obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Atazanavir Viatris sa však neodporúča u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze (pozri časti 4.2 a 5.2).

Predĺženie QT intervalu

V klinických štúdiách sa pozorovalo asymptomatické od dávky závislé predĺženie PR intervalu súvisiaceho s podávaním atazanaviru. Pri podávaní liekov, u ktorých je známe, že indukujú predĺženia PR, sa má postupovať obozretne. Pacienti s pre-existujúcimi poruchami konduktivity (atrioventrikulárna blokáda druhého alebo vyššieho stupňa alebo komplexná ramienková blokáda) majú Atazanavir Viatris užívať opatrne a len vtedy, ak prínos prevýši riziko (pozri časť 5.1).

Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní Atazanaviru Viatris súbežne s liekmi, ktoré majú potenciál zvyšovať QT interval a/alebo u pacientov s pre-existujúcimi rizikovými faktormi (bradykardia, predĺžený kongenitálny QT interval, elektrolytová nerovnováha (pozri časti 4.8 a 5.3)).

Pacienti s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz sa vyskytli prípady zvýšeného krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartróz. Niektorým pacientom bol dodatočne podávaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov, liečba inhibítormi proteáz naďalej pokračovala alebo sa znovu obnovila, ak bola predtým prerušená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď spôsob účinku nie je známy. Pacienti s hemofíliou sa majú preto upozorniť na zvýšenú možnosť krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

V klinických štúdiách, atazanavir s ritonavirom preukázal indukciu dyslipidémie nižšieho rozsahu v porovnaní s lopinavirom s ritonavirom buď u pacientov bez predchádzajúcej liečby (štúdia 138), alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe (štúdia 045) (pozri časť 5.1).

Hyperbilirubinémia

U pacientov užívajúcich atazanavir sa vyskytli prípady reverzibilného zvýšenia nepriameho (nekonjugovaného) bilirubínu súvisiaceho s inhibíciou UDP-glukuronyltransferázy (UGT)

(pozri časť 4.8). Odlišné etiológie sa majú posúdiť v prípadoch zvýšenia hepatálnej transaminázy, ktorá sa vyskytne spolu so zvýšenou hladinou bilirubínu u pacientov liečených Atazanavirom Viatris. Ak je žltačka alebo sklérový ikterus neakceptovateľná pacientom, je možné zvážiť alternatívnu antiretrovírusovú terapiu namiesto Atazanaviru Viatris. Zníženie dávky atazanaviru sa neodporúča, pretože môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vývoj rezistencie.

Indinavir je tiež spojený s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou vzhľadom na inhibíciu UGT. Kombinácia atazanaviru s indinavirom sa neskúmala a súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Ukončenie liečby ritonavirom len za reštriktívnych podmienok

Odporúčaná štandardná liečba je Atazanavir Viatris so zosilneným účinkom s ritonavirom na zabezpečenie optimálnych farmakokinetických parametrov a úrovne virologickej supresie.

Ukončenie liečby ritonavirom z režimu na zosilnenie účinku Atazanaviru Viatris sa neodporúča, no môže sa zvážiť u dospelých pacientov pri dávke 400 mg jedenkrát denne s jedlom, len pri nasledovnej kombinácii reštriktívnych podmienok:

absencia predchádzajúceho virologického zlyhania
nedetegovaná virologická záťaž počas minimálne 6 mesiacov pri súčasnom režime
virologické kmene neukrývajúce mutácie (resistance associated mutations, RAMs) súvisiace s rezistenciou HIV na súčasný režim.

Atazanavir Viatris podávaný bez ritonaviru sa nemá zvažovať u pacientov liečených základným režimom, ktorý obsahuje tenofovir-dizoproxil a ďalšie súbežne podávané lieky, ktoré znižujú biologickú dostupnosť atazanaviru (pozri časť 4.5 V prípade ukončenia liečby ritonavirom z odporúčaného režimu na zosilnenie účinku atazanaviru) alebo v prípade. že je dodržiavanie takéhoto režimu považované za rizikové.

Atazanavir Viatris podávaný bez ritonaviru sa nemá používať u gravidných pacientok za predpokladu, že môže viesť k suboptimálnej expozícii týkajúcej sa konkrétne infekcie matky a vertikálneho prenosu.

Cholelitiáza

U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila cholelitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy cholelitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Chronické ochorenie obličiek

Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov infikovaných HIV liečených atazanavirom s ritonavirom alebo bez neho hlásilo chronické ochorenie obličiek. Veľká prospektívna observačná štúdia preukázala súvislosť medzi zvýšeným výskytom chronického ochorenia obličiek

a kumulatívnou expozíciou režimu s obsahom atazanaviru/ritonaviru u pacientov infikovaných HIV

s normálnou eGFR na začiatku liečby. Táto súvislosť sa pozorovala nezávisle do expozície tenofovir-disoproxilu. V priebehu trvania liečby má pretrvávať pravidelné sledovanie funkcie obličiek pacientov (pozri časť 4.8).

Nefrolitiáza

U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila nefrolitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. V niektorých prípadoch sa nefrolitiáza spájala s akútnym zlyhaním obličiek alebo insuficienciou obličiek. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy nefrolitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba.

Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Vyrážka a súvisiace syndrómy

Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom.

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) boli hlásené u pacientov liečených atazanavirom. Pacienti majú byť upozornení na príznaky a symptómy a starostlivo sledovaní pre kožné reakcie. Liečba atazanavirom sa má ukončiť, ak sa objaví ťažká vyrážka.

Najlepšie výsledky pri manažovaní týchto udalostí vychádzajú z včasnej diagnostiky a okamžitého prerušenia podávania akýkoľvek podozrivých liekov. Ak sa u pacienta v súvislosti s užívaním atazanaviru objaví SJS alebo DRESS, liečba atazanavirom nesmie byť znovu nasadená.

Interakcie s inými liekmi

Kombinácia Atazanaviru Viatris s atorvastatínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Atazanaviru Viatris s nevirapínom alebo efavirenzom sa neodporúča

(pozri časť 4.5). Ak sa vyžaduje súbežné podávanie Atazanaviru Viatris s NNRTI, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky Atazanaviru Viatris na 400 mg a ritonaviru na 200 mg v kombinácii s efavirenzom spolu so starostlivým klinickým monitorovaním.

Atazanavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie Atazanaviru Viatris a liekov, ktoré indukujú CYP3A4, sa neodporúča (pozri časť 4.5).

PDE5 inhibítory používané na liečbu erektilnej dysfunkcie: mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní PDE5 inhibítorov (sildenafil, tadalafil alebo vardenafil) na liečbu erektilnej dysfunkcie

u pacientov užívajúcich Atazanavir Viatris. Predpokladá sa, že súbežné podávanie Atazanaviru Viatris s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže viesť k nežiaducim reakciám spojeným

s PDE5 inhibítormi, ako je hypotenzia, vizuálne zmeny a priapizmus (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie vorikonazolu a Atazanaviru Viatris s ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika neodôvodňuje použitie vorikonazolu.

U väčšiny pacientov sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru. U malého počtu pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne zvýšené expozície vorikonazolu (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie Atazanaviru Viatris/ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie salmeterolu a Atazanaviru Viatris môže viesť k zvýšeniu kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí spojených so salmeterolom. Súbežné podávanie salmeterolu a Atazanaviru Viatris sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Absorpcia atazanaviru môže byť znížená v prípade, keď je žalúdočné pH zvýšené bez ohľadu na príčinu.

Súbežné podávanie Atazanaviru Viatris s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča

(pozri časť 4.5). Ak je kombinácia Atazanaviru Viatris s inhibítormi protónovej pumpy nevyhnutná, odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie kombinácie so zvýšenou dávkou atazanaviru na

400 mg so 100 mg ritonaviru; dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu sa nemajú prekročiť.

Súbežné podávanie atazanaviru s inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény ako norgestimát alebo noretindrón, sa neskúmalo, a preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť

Asymptomatický predĺžený PR interval sa vyskytol častejšie u pediatrických pacientov ako

u dospelých. Asymptomatická AV blokáda prvého a druhého stupňa bola hlásená u pediatrických pacientov (pozri časť 4.8). Lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie PR, majú byť používané s opatrnosťou. U pediatrických pacientov s preexistujúcimi problémami vodivosti (druhý a vyšší stupeň átrioventrikulárnej blokády alebo komplexná blokáda ramienkového zväzku) má byť Atazanavir Viatris používaný s opatrnosťou a iba vtedy, ak prínos prevyšuje riziko. Monitorovanie srdca sa odporúča na základe prítomných klinických výsledkov (napr. bradykardia).

Účinnosť

Atazanavir/ritonavir nie je účinný na vírusové kmene, ktoré nesú početné mutácie rezistencie. Pomocné látky

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Interakcie

Zoznam interakcií

125

174

Pridať k interakciám

Pri súbežnom podávaní atazanaviru s ritonavirom je profil metabolických liekových interakcií pre ritonavir určujúci, pretože ritonavir je silnejším CYP3A4 inhibítorom než atazanavir. Je nevyhnutné konzultovať súhrn charakteristických vlastností pre ritonavir pred začatím terapie atazanavirom

s ritonavirom.

Atazanavir sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Tým inhibuje CYP3A4. Preto je atazanavir kontraindikovaný pri podávaní s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a majú úzky terapeutický index: kvetiapín, lurazidón, alfuzosín , astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil, triazolam, perorálne podávaný midazolam, lomitapid a námeľové alkaloidy, hlavne ergotamín a dihydroergotamín (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie atazanaviru s liekmi obsahujúcimi grazoprevir vrátane kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru (používa sa na liečbu infekcie chronickej hepatitídy C) je kontraindikované, pretože sa zvyšujú plazmatické koncentrácie grazopreviru a elbasviru a možnosť zvýšenia rizika vzostupov ALT súvisiacich so zvýšenými koncentráciami grazopreviru (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie atazanaviru s kombináciou fixnej dávky glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikované, pretože sa potenciálne zvyšuje riziko vzostupov ALT z dôvodu významného zvýšenia plazmatických koncentrácií glekapreviru a pibrentasviru (pozri časť 4.3).

Iné interakcie

Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (zvýšenie je uvedené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny ako “↔”). V prípade dostupnosti sú v zátvorke uvedené 90% intervaly spoľahlivosti (IS). Štúdie uvedené v tabuľke 2 boli vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, pokiaľ nie je inak uvedené. Je dôležité poznamenať, že mnohé štúdie boli vykonané s atazanavirom bez potencovania jeho účinku, čo nie je odporúčaný režim pre atazanavir (pozri časť 4.4).

Ak je ukončenie liečby ritonavirom požadované z medicínskeho hľadiska za reštriktívnych podmienok (pozri časť 4.4), špeciálna pozornosť sa má venovať interakciám atazanaviru, ktoré sa môžu pri absencii ritonaviru zmeniť (pozri informácie nižšie Tabuľka 2).

Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi vrátane liekov, pre ktoré je súbežné podávanie kontraindikované, sú uvedené v tabuľke nižšie:

Tabuľka 2: Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
ANTIVIROTIKÁ PROTI HCV
Grazoprevir 200 mg raz denne(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne)	Atazanavir AUC: ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Atazanavir Cmax: ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Atazanavir Cmin: ↑23 % (↑13 % ↑134 %)Grazoprevir AUC: ↑958 % (↑678 % ↑1 339 %) Grazoprevir Cmax: ↑524 % (↑342 % ↑781 %) Grazoprevir Cmin: ↑1 064 % (↑696 %↑1 602 %)Koncentrácie grazopreviru boli veľmi zvýšené, ak sa súbežne podávals atazanavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie atazanavirua elbasviru/grazopreviru je kontraindikované, pretože sa významne zvyšujú plazmatické koncentrácie grazopreviru a súvisiaca možnosť zvýšenia rizika vzostupov ALT (pozričasť 4.3).
Elbasvir 50 mg raz denne(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne)	Atazanavir AUC: ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Atazanavir Cmax: ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Atazanavir Cmin: ↑15 % (↑2 % ↑29 %)Elbasvir AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Elbasvir Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Elbasvir Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑654 %)Koncentrácie elbasviru boli zvýšené, ak sa súbežne podával s atazanavirom/ritonavirom.
Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg jednorazová dávka* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne)	Sofosbuvir AUC: ↑40 % (↑25 % ↑57 %) Sofosbuvir Cmax: ↑29 % (↑9 % ↑52 %)Velpatasvir AUC: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Velpatasvir Cmax: ↑29 % (↑7 % ↑56 %)Voxilaprevir AUC: ↑331 % (↑276 % ↑393 %) Voxilaprevir Cmax: ↑342 % (↑265 % ↑435 %)*Chýbajú farmakokinetické interakcie väzbovostí 70-143 %Účinok expozície atazanaviru a ritonaviru sa neskúmal.Očakávané:↔ Atazanavir↔ RitonavirMechanizmus interakcie medzi atazanavirom/ritonaviroma sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilapreviromje inhibícia OATP1B, Pgp a CYP3A.	Očakáva sa, že súbežné podávanie atazanaviru s liekmi obsahujúcimi voxilaprevir zvýšikoncentráciu voxilapreviru. Súbežné podávanie atazanaviru s režimamis obsahom voxilapreviru sa neodporúča.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Glekaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg raz denne(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne*)	Glekaprevir AUC: ↑553 % (↑424 % ↑714 %) Glekaprevir Cmax: ↑306 % (↑215 % ↑423 %) Glekaprevir Cmin: ↑1330 % (↑885 % ↑1 970 %)Pibrentasvir AUC: ↑64 % (↑48 % ↑82 %) Pibrentasvir Cmax: ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Pibrentasvir Cmin: ↑129 % (↑95 % ↑168 %)* Je hlásený účinok atazanaviru a ritonaviru na prvú dávku glekapreviru a pibrentasviru.	Súbežné podávanie atazanavirus glekaprevirom/pibrentasvir om je kontraindikované, pretože sa potenciálne zvyšuje riziko vzostupov ALT z dôvodu významného zvýšenia plazmatických koncentrácií glekaprevirua pibrentasviru (pozričasť 4.3).
ANTIAGREGANCIÁ TROMBOCYTOV
Tikagrelor	Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Súbežné podávanie atazanavirom s tikagrelorom sa neodporúča kvôli potenciálnemu zvýšeniuantiagregačnej aktivity trombocytov tikagrelorom.
Klopidogrel	Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Súbežné podávanie s klopidogrelom sa neodporúča kvôlipotenciálnemu zníženiu antiagregačnej aktivitytrombocytov klopidogrelom.
Prasugrel	Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Pri súbežnom podávaní prasugrelu s atazanavirom (s ritonavirom alebo bez neho) nie je potrebná žiadnaúprava dávky.
ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY
Proteázové inhibítory: Súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru a iných proteázových inhibítorov nebolo skúmané, ale dá sa očakávať zvýšenie expozície na iné proteázové inhibítory. Preto sa súbežné podávanieneodporúča.
Ritonavir 100 mg raz denne(atazanavir 300 mg raz denne)Štúdie vykonané na HIV infikovaných pacientoch.	Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)* Atazanavir C^max: ↑120% (↑56% ↑211%)* ^{Atazanavir C}min^{: ↑713% (↑359% ↑1 339%)} V kombinovaných analýzach sa atazanavir v dávke 300 mg a ritonavir v dávke 100 mg (n = 33) porovnával s atazanavirom v dávke 400 mg bez ritonaviru (n = 28).Mechanizmus interakcie medzi atazanavirom a ritonavirom je CYP3A4 inhibícia.	Ritonavir 100 mg raz denne sa používa ako booster pre farmakokinetiku atazanaviru.
Indinavir	Indinavir sa spája s nepriamou nekonjugovanou hyperbilirubinémiou vplyvom inhibície UGT.	Súbežné podávanie atazanaviru a indinaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Lamivudín 150 mg dvakrát denne + zidovudín 300 mg dvakrát denne (atazanavir 400 mg raz denne)	Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie lamivudínu a zidovudínu.	Na základe týchto údajov a z dôvodu, že sau ritonaviru neočakáva významný vplyv na farmakokinetiku NRTI, sa pri súbežnompodávaní týchto liekov a atazanaviru neočakáva signifikantná zmena expozície súbežnepodávaných liekov.
Abakavir	Pri súbežnom podávaní abakavirua atazanaviru sa neočakáva siginifikantná zmena expozície abakaviru.
Didanozín (pufrované tablety)200 mg/stavudín 40 mg, obidva ako jednorazová dávka (atazanavir 400 mg jednorazová dávka)	Atazanavir, súbežne podávaný s ddI+d4T (nalačno)Atazanavir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanavir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanavir, podávaný 1 hodinu po ddI+d4T (nalačno)Atazanavir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)Koncentrácie atazanaviru boli značne znížené, keď sa podával súbežne s didanozínom (pufrované tablety) a stavudínom.Mechanizmus interakcie je v redukovaní solubility atazanaviru so zvýšením pHvo vzťahu k prítomnosti antacíd v pufrovaných tabletách didanozínu.Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie didanozínu a stavudínu.	Didanozín sa má podávať nalačno 2 hodiny po podaní atazanaviru užitého s jedlom. Pri súbežnom podávaní stavudínu s atazanavirom sa neočakáva signifikantná zmena expozície stavudínu.
Didanozín (gastrorezistentné kapsuly) 400 mg jednorazová dávka (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Didanozín (s jedlom)Didanozín AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Didanozín Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) Didanozín Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru, keď sa podávals didanozínom vo forme gastrorezistentnýchkapsúl, ale podávanie s jedlom znížilo koncentrácie didanozínu.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Tenofovir-dizoproxilfumarát 300 mg raz denne (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)300 mg tenofovir-dizoproxilfumarátu zodpovedá 245 mg tenofovir dizoproxilu.Štúdie vykonané na HIV infikovaných pacientoch	Atazanavir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%) * Atazanavir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%) * Atazanavir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%) ** V kombinovaných analýzach z niekoľkých klinických štúdií bol atazanavir/ritonavir 300/100 mg súbežne podávaný s tenofovir-dizoproxilfumarátom v dávke 300 mg (n = 39) porovnávaný s atazanavirom/ritonaviromv dávke 300/100 mg (n = 33).Účinnosť atazanaviru/ritonaviru v kombinácii s tenofovir-dizoproxilfumarátom u pacientov po predchádzajúcej liečbe bola demonštrovaná v klinickej štúdii 045 a v liečbe pacientov bez predchádzajúcej liečby v klinickej štúdii 138 (pozri časti 4.8 a 5.1). Mechanizmus interakcie medzi atazanavirom a tenofovir-dizoproxilfumarátom nie je známy.	Pri súbežnom podávaní s tenofovir-dizoproxilfumarátom saodporúča, aby sa podával atazanavir 300 mg so100 mg ritonaviru a 300 mg tenofovir-dizoproxilfumarátu (všetky ako jednorazová dávka s jedlom).
Tenofovir-dizoproxilfumarát 300 mg raz denne (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)300 mg tenofovir-dizoproxilfumarátu zodpovedá 245 mgtenofovir dizoproxilu.	Tenofovir-dizoproxilfumarát AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Tenofovir-dizoproxilfumarát Cmax: ↑34% (↑20% ↑51%)Tenofovir-dizoproxilfumarát Cmin: ↑29% (↑21% ↑36%)	Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na nežiaduce reakcie súvisiace s tenofovir-dizoproxilfumarátom vrátane renálnych ochorení.
Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg raz denne(atazanavir 400 mg razdenne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Atazanavir (popoludní): všetky podania s jedlomAtazanavir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)Atazanavir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%) Atazanavir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)*	Súbežné podávanie efavirenzu a atazanaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Efavirenz 600 mg raz denne(atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 200 mg raz denne)	Atazanavir (popoludní): všetky podania s jedlomAtazanavir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%) /* Atazanavir Cmax: ↔9% (↓5% ↑26%) /* Atazanavir Cmin: ↔12% (↓16% ↑49%) / Keď je porovnávaný s atazanavirom300 mg/ritonavirom 100 mg raz denne večer bez efavirenzu. Zníženie Cmin atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcie efavirenzu/atazanaviru je CYP3A4 indukcia. Založené na historickom porovnávaní.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Nevirapín 200 mg dvakrát denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)Štúdia vykonaná na HIV infikovaných pacientoch	Nevirapín AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapín Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapín Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)Atazanavir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%) * Atazanavir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%) * Atazanavir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%) ** Keď je porovnávaný s atazanavirom v dávke 300 mg a ritonavirom v dávke 100 mg bez nevirapínu. Zníženie Cmin atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakciínevirapínu/atazanaviru je CYP3A4 indukcia.	Súbežné podávanie nevirapínu a atazanaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Inhibítory integrázy
Raltegravir 400 mg dvakrát denne (atazanavir/ritonavir)	Raltegravir AUC: ↑41% Raltegravir Cmax: ↑24% Raltegravir C12hr: ↑77%Mechanizmus je UGT1A1 inhibícia.	Nie je potrebná úprava dávkovania raltegraviru.
ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín 500 mg dvakrát denne (atazanavir 400 mg raz denne)	Klaritromycín AUC: ↑94% (↑75% ↑116%) Klaritromycín Cmax: ↑50% (↑32% ↑71%) Klaritromycín Cmin: ↑160 % (↑135% ↑188%)14-OH klaritromycín14-OH klaritromycín AUC: ↓70% (↓74%↓66%)14-OH klaritromycín Cmax: ↓72% (↓76%↓67%)14-OH klaritromycín Cmin: ↓62% (↓66%↓58%)Atazanavir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)Redukcia dávky klaritromycínu môže viesť k subterapeutickým koncentráciám 14-OH klaritromycínu. Mechanizmus interakcie klaritromycínu/atazanaviru je CYP3A4inhibícia.	Nie je možné urobiť žiadne odporúčania týkajúce sa redukcie dávky; opatrnosť je preto potrebná, ak sa atazanavir podáva súbežnes klaritromycínom.
FUNGICÍDNE LÁTKY
Ketokonazol 200 mg raz denne(atazanavir 400 mg razdenne)	Nepozoroval sa žiaden signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru.	Ketokonazol a itrakonazol sa majús atazanavirom/ritonavirom používať opatrne. Vysoké dávky ketokonazolua itrakonazolu (>200 mg/deň) sa neodporúčajú.
Itrakonazol	Itrakonazol, podobne aj ketokonazol, je silným inhibítorom ako aj substrátom CYP3A4.Vychádzajúc z údajov získaných z iných potencovaných inhibítorov proteáza ketokonazolu, v ktorých bola AUC ketokonazolu 3-násobne vyššia, sau atazanaviru/ritonaviru očakáva zvýšeniekoncentrácií ketokonazolu alebo itrakonazolu.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Vorikonazol 200 mg dvakrát denne (atazanavir300 mg/ritonavir100 mg jedenkrát denne)Jedinci s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19.	Vorikonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Vorikonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) Vorikonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)Atazanavir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanavir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavir Cmin: ↓ 20% (↓28% ↓ 10%)Ritonavir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U väčšiny pacientov s minimálne jednoufunkčnou alelou pre CYP2C19 sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru.	Súbežné podávanie vorikonazolu a atazanavirus ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ použitie vorikonazolu u pacientov nie je opodstatnené pomerom prínosu/rizika(pozri časť 4.4).V čase, keď sa vyžaduje liečba vorikonazolom sa má, ak je to možné, zistiť CYP2C19 genotyp pacienta. Preto, ak je kombinácia nevyhnutná, majú sa vykonať nasledovné odporúčania v súlade so stavom CYP2C19:bezpečnosti a účinnosti.
Vorikonazol 50 mg dvakrát denne (atazanavir300 mg/ritonavir100 mg jedenkrát denne)Jedinci bez funkčnej alely pre CYP2C19.	Vorikonazol AUC: ↑561% (↑451% ↑ ↑699%) Vorikonazol Cmax: ↑438% (↑355% ↑539%) Vorikonazol Cmin: ↑765% (↑571% ↑1 020%)Atazanavir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanavir Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanavir Cmin: ↓ 31% (↓46% ↓ 13%)Ritonavir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)U malého počtu pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne zvýšené expozície vorikonazolu.
Flukonazol 200 mg raz denne(atazanavir 300 mga ritonavir 100 mg raz denne)	Koncentrácie atazanaviru a flukonazolu neboli signifikantne ovplyvnené, keď sa atazanavir/ritonavir podával súbežnes flukonazolom.	Nie sú potrebné úpravy dávkovania flukonazolu a atazanaviru.

u pacientov s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické sledovanie straty účinnosti vorikonazolu (klinické znaky) aj atazanaviru (virologická odpoveď).
u pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické a laboratórne sledovanie výskytu nežiaducich udalostí spojených s vorikonazolom. Ak nie je možné zistiť genotyp, má sa vykonať celkový monitoring

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LÁTKY
Rifabutín 150 mg dvakrát týždenne (atazanavir 300 mga ritonavir 100 mg raz denne)	Rifabutín AUC: ↑48% (↑19% ↑84 %) Rifabutín Cmax: ↑149% (↑103% ↑206%) Rifabutín Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%) 25-O-desacetyl-rifabutín AUC: ↑990% (↑714% ↑1 361%) 25-O-desacetyl-rifabutín Cmax: ↑677% (↑513%↑883%) 25-O-desacetyl-rifabutín Cmin: ↑1 045% (↑715% ↑1 510%) ** Keď je porovnávaný so samotným rifabutínom 150 mg raz denne. Celková AUC rifabutínu a 25-O-desacetyl-rifabutínu: ↑119% (↑78% ↑169%).Farmokokinetika atazanaviruv predchádzajúcich štúdiách nebola rifabutínom pozmenená.	Ak sa podávas atazanavirom, odporúčaná dávka rifabutínu je 150 mg 3-krát týždennev stanovených dňoch (napríklad pondelok-streda-piatok). Zvýšené monitorovanie treba zabezpečiť pre nežiaduce reakcie spojenés rifabutínom, vrátane neutropénie a uveitídy kvôli očakávanému zvýšeniu expozície rifabutínu.Zníženie dávky rifabutínu na 150 mg dvakrát týždennev stanovených dňoch je odporučené pacientom, ktorí netolerujú dávku 150 mg 3-krát týždenne. Má sa myslieť na to, že dávkovanie 150 mg dvakrát týždenne nemôže poskytnúť optimálnu expozíciu rifabutínu, takto vedie k riziku rifamycínovej rezistencie a zlyhaniu liečby. Nie je potrebná úpravadávky atazanaviru.
Rifampicín	Rifampicín je silný CYP3A4 induktor, ktorý zapríčiňuje 72% zníženie AUC atazanaviru, ktoré môže viesť k virologickému zlyhaniu a vývoju rezistencie. Vyskytla sa vysokáfrekvencia pečeňových reakcií počas pokusov prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky atazanaviru alebo iných proteázovýchinhibítorov s ritonavirom.	Kombinácia rifampicínu a atazanaviru je kontraindikovaná(pozri časť 4.3).
ANTIPSYCHOTIKÁ
Kvetiapín	V dôsledku inhibície CYP3A4 atazanavirom sa očakáva zvýšenie koncentrácií kvetiapínu.	Súbežnépodávanie kvetiapínu s atazanavirom je kontraindikované, pretože atazanavir môže zvýšiť toxicitu týkajúcu sa kvetiapínu. Zvýšené plazmatické koncentrácie kvetiapínu môžu viesť kukóme (pozri časť 4.3).
Lurazidón	Predpokladá sa, že atazanavir zvyšuje plazmatické hladiny lurazidónu v dôsledku inhibície CYP3A4.	Súbežné podávanie lurazidónu s atazanavirom je kontraindikované, pretože to môže zvýšiť toxicitu súvisiacu s lurazidónom(pozri časť 4.3).

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
LÁTKY REDUKUJÚCE ŽALÚDOČNÚ KYSELINU
Antagonisty H2-receptorov
Bez tenofoviru
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri odporúčanej dávke 300/100 mg raz denne		U pacientov, ktorí neužívajú tenofovir, ak sú atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a antagonisty H2-receptorov podávané súbežne, nemá byť prekročená dávka zodpovedajúca famotidínu 20 mg dvakrát denne. Ak je potrebné podať vyššiu dávku antagonistu H2-receptora (napr. famotidín 40 mg dvakrát denne alebo iný ekvivalent), je možné zvážiť zvýšenie dávky atazanaviru/ritonaviruz 300/100 mg na 400/100 mg.
Famotidín 20 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%)Atazanavir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotidín 40 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%)Atazanavir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanavir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdravých dobrovoľníkov s atazanavirom/ritonavirom pri zvýšenej dávke 400/100 mg raz denne
Famotidín 40 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanavir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)
S tenofovir-dizoproxilfumarátom 300 mg raz denne (čo zodpovedá 245 mg tenofovir-dizoproxilu)
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri odporúčanej dávke 300/100 mg raz denne		U pacientov, ktorí užívajú tenofovir-dizoproxilfumarát, ak je atazanavir/ritonavir súbežne podávaný s tenofovir-dizoproxilfumarátoma antagonistom H2-receptoru, odporúča sa zvýšiť dávku atazanaviru na 400 mg s ritonavirom 100 mg. Dávka ekvivalentná 40 mg famotidínu dvakrát denne sa nesmie prekročiť.
Famotidín 20 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%) Atazanavir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%) Atazanavir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%) *
Famotidín 40 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%) Atazanavir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%) Atazanavir Cmin: ↓25% (↓47% ↑7%) *
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri zvýšenej dávke 400/100 mg raz denne
Famotidín 20 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)Atazanavir Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%) Atazanavir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotidín 40 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanavir Cmax ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15 %)** V porovnaní atazanaviru 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne a tenofovir-dizoproxilfumarátom 300 mg v jednorazovej dávke podanej s jedlom. V porovnaní atazanaviru 300 mg s ritonavirom 100 mg bez tenofovir-dizoproxilfumarátu sa koncentrácie atazanaviru pravdepodobne dodatočne znížia približne o 20%.Mechanizmus interakcie je daný zníženou solubilitou atazanaviru, ktorá je spôsobená zvýšením intra-žalúdočného pHprostredníctvom H2-blokátorov.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Inhibítory protónovej pumpy
Omeprazol 40 mg raz denne(atazanavir 400 mg razdenne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Atazanavir (dopoludnia): 2 hod. po omeprazole Atazanavir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%)	Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom a inhibítormi protónovejpumpy sa neodporúča. Ak sa kombinácii nedá vyhnúť, odporúča sa starostlivé klinické monitorovaniev kombinácii so zvýšením dávky atazanaviru na400 mg so 100 mg ritonaviru; dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu sa nemajú prekročiť (pozri časť 4.4).
Omeprazol 20 mg raz denne(atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Atazanavir (dopoludnia): 1 hod. po omeprazole Atazanavir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanavir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%) * Atazanavir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%) ** Keď je porovnávaný s atazanavirom v dávke 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne.Zníženie AUC, Cmax a Cmin nebolo oslabené, keď zvýšená dávka atazanaviru/ritonaviru (400/100 mg raz denne) bola prechodne oddelená od omeprazolu 12 hodinami. Aj keď nebolo skúmané, podobné výsledky sa dajú očakávať aj u iných inhibítorov protónovej pumpy. Toto zníženie expozície atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcie je daný zníženou solubilitou atazanaviru, ktorá je spôsobená zvýšením intra-žalúdočného pH prostredníctvom inhibítorov protónovejpumpy.
Antacidá
Antacidá a lieky obsahujúce pufre	Zníženie plazmatických koncentrácií atazanaviru môže byť následkom zvýšeného žalúdočného pH, ak sa antacidá vrátanepufrovaných liekov podávali s atazanavirom.	Atazanavir sa má podávať 2 hodiny pred alebo1 hodinu po podaní antacídalebo pufrovaných liekov.
ANTAGONISTY ΑLFA 1-ADRENORECEPTOROV
Alfuzosín	Možnosť zvýšených koncentrácií alfuzosínu, ktoré môžu viesť k hypotenzii. Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Súbežnépodávanie alfuzosínu s atazanavirom je kontraindikované(pozri časť 4.3).
ANTIKOAGULANCIÁ
Priamo pôsobiace perorálne antikoagulanciá (DOACs, Direct-acting oral anticoagulants)
Apixabán Rivaroxabán	Možnosť zvýšených koncentrácií apixabánu a rivaroxabánu, ktoré môžu viesť k vyššiemu riziku krvácania.Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 a P-gp atazanavirom/ritonavirom.Ritonavir je silný inhibítor CYP3A4 aj P-gp.Atazanavir je inhibítor CYP3A4. Možnosťinhibície P-gp atazanavirom nie je známa a nemožno ju vylúčiť.	Súbežné podávanie apixabanu alebo rivaroxabanu a atazanavirus ritonavirom sa neodporúča.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Dabigatran	Možnosť zvýšených koncentrácií dabigatranu, ktoré môžu viesť k vyššiemu riziku krvácania. Mechanizmus interakcie je inhibícia P-gp.Ritonavir je silný inhibítor P-gp.Možnosť inhibície P-gp atazanavirom nie je známa a nemožno ju vylúčiť.	Súbežné podávanie dabigatranu a atazanavirus ritonavirom sa neodporúča.
Edoxabán	Možnosť zvýšených koncentrácií edoxabánu, ktoré môžu viesť k vyššiemu riziku krvácania. Mechanizmus interakcie je inhibícia P-gp atazanavirom/ritonavirom.Ritonavir je silný inhibítor P-gp.Možnosť inhibície P-gp atazanavirom nie je známa a nemožno ju vylúčiť.	Ak sa edoxabán používas atazanavirom, je potrebná opatrnosť.Pozrite si SmPC edoxabánu časti 4.2 a 4.5 ohľadom odporúčaní vhodného dávkovania edoxabánu pri súbežnom podávanís inhibítormi P-gp.
Antagonisty vitamínu K
Warfarín	Súbežné podávanie s atazanavirom môže eventuálne zvýšiť alebo znížiť koncentrácie warfarínu.	Počas liečby atazanavirom, hlavne na začiatku liečby sa odporúča starostlivé sledovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (International NormalisedRatio, INR).
ANTIEPILEPTIKÁ
Karbamazepín	Atazanavir môžu zvýšiť plazmatické hladiny karbamazepínu v dôsledku inhibície CYP3A4. Z dôvodu indukčného účinku karbamazepínu nemožno vylúčiť zníženie expozície atazanaviru.	Karbamazepín jev kombinácii s atazanavirom kontraindikovaný(s ritonavirom alebo bez neho) z dôvodu rizika straty virologickej odpovedea vzniku rezistencie (pozričasť 4.3).Má sa vykonať dôslednésledovanie virologickej odpovede pacienta.
Fenytoín, fenobarbital	Ritonavir môže znížiť plazmatické hladiny fenytoínu a/alebo fenobarbitalu v dôsledku indukcie CYP2C9 a CYP2C19.Z dôvodu indukčného účinku fenytoínu/fenobarbitalu nemožno vylúčiť zníženie expozície atazanaviru.	Fenobarbital a fenytoín súv kombinácii s atazanavirom kontraindikované(s ritonavirom alebo bez neho) z dôvodu rizika straty virologickej odpovedea vzniku rezistencie (pozričasť 4.3).Má sa vykonať dôsledné sledovanie virologickej odpovede pacienta.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Lamotrigín	Súbežné podávanie lamotrigínu a atazanaviru/ritonaviru môže znížiť plazmatické koncentrácie lamotrigínu v dôsledku indukcie UGT1A4.	Lamotrigín sa má v kombinácii satazanavirom/ritonavirom používať s opatrnosťou. Ak je to potrebné, monitorujte koncentrácie lamotrigínu a príslušneupravte dávku.
ANTINEOPLASTIKÁ A IMUNOSUPRESÍVA
Antineoplastiká
Apalutamid	Mechanizmus interakcie je indukcia CYP3A4 apalutamidom a inhibícia CYP3A4 atazanavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie s atazanavirom(s ritonavirom alebo bez neho) je kontraindikované v dôsledku potenciálneho zníženia plazmatických koncentrácií atazanavirua ritonaviru s následnou stratou virologickej odpovede a možnou rezistenciou na triedu inhibítorov proteázy (pozri časť 4.3). Navyše, koncentrácie apalutamidu v sére sa môžu zvýšiť pri súbežnom podávaní s atazanavirom/ritonavirom, čo môže viesťk potenciálnym závažnýmnežiaducim udalostiam vrátane záchvatov.
Enkorafenib	Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Súbežné podávanie enkorafenibu s atazanavirom (s ritonavirom alebo bez neho) je kontraindikovanéz dôvodu možnej straty virologickej odpovede, vzniku rezistencie, zvýšenia plazmatických koncentrácií enkorafenibu a následnému riziku závažných nežiaducich udalostí, ako je predĺženie QT intervalu(pozri časť 4.3).

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Ivosidenib	Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Súbežné podávanie ivosidenibu s atazanavirom (s ritonavirom alebo bez neho) je kontraindikované z dôvodu možnej straty virologickej odpovede,vzniku rezistencie, zvýšenia plazmatických koncentrácií ivosidenibu a následnému riziku závažných nežiaducich udalostí, ako jepredĺženie QT intervalu (pozri časť 4.3).
Irinotekán	Atazanavir inhibuje UGT a môže interferovať s metabolizmom irinotekánu a tým viesťk zvýšeniu toxicity irinotekánu.	Ak sa atazanavir podáva súbežne s irinotekánom, pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na nežiaduce udalosti súvisiaces irinotekánom.
Imunosupresíva
Cyklosporín Takrolimus Sirolimus	Koncentrácie týchto imunosupresív môžu byť zvýšené, keď sa súbežne podávajús atazanavirom vzhľadom na CYP3A4 inhibíciu.	Odporúča sa častejšie monitorovanie terapeutickej koncentrácie týchto liekov, kým sa ustália plazmatickéhladiny.
KARDIOVASKULÁRNE LIEKY
Antiarytmiká
Amiodarón, systémový lidokaín, chinidín	Koncentrácie týchto antiarytmík môžu byť zvýšené, keď sa podávajú súbežnes atazanavirom. Mechanizmus interakcie amiodarónu alebo systémového lidokaínu/atazanaviru je inhibícia CYP3A. Chinidín má úzky terapeutický rozsah a jekontraindikovaný vzhľadom na potenciálnu inhibíciu CYP3A atazanavirom.	Odporúča sa opatrnosť a monitorovanieterapeutických koncentrácií, ak je to možné. Súbežné použitie chinidínu je kontraindikované(pozri časť 4.3).
Blokátory kalciových kanálov
Bepridil	Atazanavir sa nemá používať v kombinácii s liekmi, ktoré sú substrátmi pre CYP3A4 a majú úzky terapeutický index.	Súbežné podávanie s bepridilom je kontraindikované(pozri časť 4.3).

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Diltiazem 180 mg raz denne(atazanavir 400 mg raz denne)	Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)Desacetyl-diltiazem AUC: ↑165% (↑145%↑187%)Desacetyl-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144%↑203%)Desacetyl-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102%↑142%)Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru. Pozoroval sa nárast maximálneho PR intervalu v porovnanís podávaním samotného atazanaviru. Súbežné podávanie diltiazemu a atazanaviru/ritonaviru nebolo skúmané. Mechanizmus interakciediltiazemu/atazanaviru je inhibícia CYP3A4.	Odporúča sa redukcia úvodnej dávky diltiazemuo 50 % s následnou titráciou podľa potrebya monitorovaním EKG.
Verapamil	Sérové koncentrácie verapamilu môžu byťatazanavirom zvýšené vzhľadom na inhibíciu CYP3A4.	Odporúča sa opatrnosť, ak sa verapamil podáva súbežnes atazanavirom.
KORTIKOSTEROIDY
Dexametazón a iné kortikosteroidy (všetky cesty podávania)	Súbežné podávanie s dexametazónom alebo inými kortikosteroidmi, ktoré sú induktormi CYP3A, môže viesť k strate terapeutického účinku atazanaviru a rozvoju rezistencie na atazanavir a/alebo ritonavir. Majú sa zvážiť alternatívne kortikosteroidy.Mechanizmus interakcie je indukcia CYP3A4 dexametazónom a inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Súbežné podávanies kortikosteroidmi (všetky cesty podávania) metabolizovanými CYP3A, osobitne pri dlhodobom užívaní, môže zvýšiť riziko rozvoja systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie. Je potrebné zvážiť potenciálny prínos liečbyv porovnaní s rizikom systémových účinkov kortikosteroidov.Pri súbežnom podávaní perkutánne podávaných kortikosteroidov citlivých na inhibíciu CYP3A si pozrite Súhrn charakteristických vlastností lieku daného kortikosteroidu ohľadom stavov alebo spôsobovužívania, ktoré zvyšujú jeho systémovú absorpciu.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Flutikazónpropionát intranazálne 50 µg 4-krát denne počas 7 dní (ritonavir 100 mg kapsuly dvakrát denne)ainhalačné/nazálne kortikosteroidy	Plazmatické hladiny flutikazónpropionátu signifikantne vzrástli, zatiaľ čo hladiny vlastného kortizolu poklesli približne o 86 % (90 % interval spoľahlivosti 82 – 89%). Väčšie účinky sa dajú očakávať, keď je flutikazón inhalovaný. Systémové kortikosteroidové účinky vrátane Cushingovho syndrómua adrenálnej supresie sa vyskytli u pacientov užívajúcich ritonavir, a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; ktoré sa môžu vyskytnúť aj u iných kortikosteroidov metabolizovaných dráhou cytochrómu P450 3A, napr. budezonid. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru ešte nie sú známe. Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4.Očakáva sa, že súbežné používanie atazanaviru (s ritonavirom alebo bez neho) a iných inhalačných/nazálnych kortikosteroidov bude mať rovnaké účinky.	Súbežné podávanie atazanaviru/ritonavirua týchto glukokortikoidov metabolizovaných CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov(pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť redukciu dávky glukokortikoidus dôkladným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón).Navyše, v prípade vysadenia glukokortikoidov sa môže počas dlhšej doby postupne znižovať dávka.
		Súbežné používanie inhalačných/nazálnych kortikosteroidova atazanaviru (s ritonavirom alebo bez neho) môže zvýšiť koncentrácie inhalačných/nazálnych kortikosteroidov v plazme. Pri používaní buďte obozretní. Zvážte alternatívy k inhalačným/nazálnym kortikosteroidom, obzvlášťpri dlhodobom používaní.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
EREKTILNÁ DYSFUNKCIA
PDE5 inhibítory
Sildenafil, tadalafil, vardenafil	Sildenafil, tadalafil a vardenafil sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s atazanavirom môže viesť k zvýšeným koncentráciám PDE5 inhibítoraa k zvýšeniu nežiaducich udalostí súvisiacich s PDE5 vrátane hypotenzie, vizuálnych zmien a priapizmu. Mechanizmus tejto interakcie je inhibícia CYP3A4.	Pacienti majú byť upozornení na tieto možné nežiaduce účinky pri používaní PDE5 inhibítorov na erektilnú dysfunkcius atazanavirom (pozri časť 4.4). Pozri tiež PĽÚCNU ARTÉRIOVÚHYPERTENZIU v tejto tabuľke pre viac informácií o súbežnom podávaní atazanaviru so sildenafilom.
ANTAGONISTY RECEPTORA HORMÓNU UVOĽŇUJÚCEHO GONADOTROPÍN(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)
Elagolix	Mechanizmus interakcie je očakávané zvýšenie expozície elagolixu za prítomnosti inhibície CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Súbežné užívanie elagolixu v dávke 200 mg dvakrát denne s atazanavirom(s ritonavirom alebo bez neho) dlhšie ako 1 mesiac sa neodporúča z dôvodu potenciálneho rizika nežiaducich udalostí, ako je strata kostného tkanivaa zvýšené hladiny transamináz v pečeni. Súbežné užívanie elagolixu v dávke 150 mg jedenkrát denne s atazanavirom(s ritonavirom alebo bez neho) obmedzte na6 mesiacov.
INHIBÍTORY KINÁZY
Fostamatinib	Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Súbežné užívanie fostamatinibus atazanavirom(s ritonavirom alebo bez neho) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie R406, aktívneho metabolitu fostamatinibu. Monitorujte výskyt toxicít v dôsledku expozície R406, ktoré vedú k nežiaducim udalostiam závislým od dávky, ako je hepatotoxicita a neutropénia. Môže byť potrebné zníženiedávky fostamatinibu.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
RASTLINNÉ PRÍPRAVKY
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	Pri súbežnom použití ľubovníka bodkovaného s atazanavirom sa môže očakávať signifikantná redukcia plazmatickej hladiny atazanaviru.Tento účinok môže byť výsledkom indukcieCYP3A4. Existuje riziko straty terapeutického účinku a vývoja rezistencie (pozri časť 4.3).	Súbežné podávanie atazanaviru s prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný je kontraindikované.
HORMONÁLNE KONTRACEPTÍVA
Etinylestradiol 25 μg + norgestimát (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Etinylestradiol AUC: ↓19% (↓25% ↓13 %) Etinylestradiol Cmax: ↓16% (↓26% ↓5%) Etinylestradiol Cmin: ↓37% (↓45% ↓29%)Norgestimát AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimát Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimát Cmin: ↑102% (↑77% ↑131%)Podávaním samotného atazanaviru sa koncentrácia etinylestradiolu zvýšila vďaka inhibícii UGT a CYP3A4 atazanavirom. Čistý účinok atazanaviru/ritonaviru je znížený hladinami etinylestradiolu kvôli indukčnému účinku ritonaviru.Zvýšenie expozície progestínu môže viesť k súvisiacim vedľajším účinkom (napr. inzulínovej rezistencii, dyslipidémii, aknéa škvrnitosti), čo môže ovplyvniť compliance.	Ak sa perorálne kontraceptívum podávas atazanavirom/ritonavirom, odporúča sa, aby perorálne kontraceptívum obsahovalo aspoň 30 μg etinylestradiolu, a aby pacientka presne dodržiavala dávkovací režim kontraceptíva. Súbežné podávanie atazanviru/ritonavirus inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény ako norgestimát, sa neskúmalo, a preto je potrebné sa mu vyhnúť. Odporúča sa alternatívna spoľahlivámetóda antikoncepcie.
Etinylestradiol 35 μg + norgestimát (atazanavir 400 mg raz denne)	Etinylestradiol AUC: ↑48% (↑31% ↑68%) Etinylestradiol Cmax: ↑15% (↓1% ↑32%) Etinylestradiol Cmin: ↑91% (↑57% ↑133%)Noretindrón AUC: ↑110% (↑68% ↑162%) Noretindrón Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretindrón Cmin: ↑262% (↑157% ↑409%)Zvýšenie expozície progestínu môže viesť k súvisiacim nežiaducim účinkom (napr. inzulínová rezistencia, dyslipidémia, akné a špinenie), teda pravdepodobne ovplyvňujecompliancie .
LIEKY UPRAVUJÚCE HLADINU LIPIDOV
Inhibítory HMG-CoA reduktázy
Simvastatín Lovastatín	Metabolizmus simvastatínu a lovastatínu je vysoko závislý na CYP3A4 a súbežné podávanie s atazanavirom môže viesťk zvýšeniu ich koncentrácií.	Súbežné podávanie simvastatínu alebo lovastatínu s atazanavirom je kontraindikované z dôvodu zvýšeného rizika myopatie vrátane rabdomyolýzy(pozri časť 4.3).

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Atorvastatín	Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené aj atorvastatínom, ktorý sa tiež metabolizuje prostredníctvom CYP3A4.	Súbežné podávanie atorvastatínu s atazanavirom sa neodporúča. Ak sa použitie atorvastatínu považuje za striktne nevyhnutné, má sa podať najnižšia možná dávka atorvastatínu s dôkladným monitoringom bezpečnosti(pozri časť 4.4).
Pravastatín Fluvastatín	I napriek tomu, že sa to neskúmalo, existuje možnosť zvýšenia expozície pravastatínu alebo fluvastatínu, ak sa súbežne podajú s inhibítormi proteázy. Pravastatín sa nemetabolizuje prostredníctvom CYP3A4.Fluvastatín sa čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP2C9.	Je potrebná opatrnosť.
Iné látky upravujúce hladinu lipidov
Lomitapid	Lomitapid je z hľadiska metabolizmu veľmi závislý od CYP3A4 a súbežné podávanies atazanavirom s ritonavirom môže viesť k zvýšeným koncentráciám.	Súbežné podávanie lomitapidu a atazanaviru s ritonavirom jekontraindikované z dôvodu možného rizika významne zvýšených hladín transamináz a hepatotoxicity(pozri časť 4.3).
INHALAČNÉ BETA AGONISTY
Salmeterol	Súbežné podávanie atazanaviru môže viesť k zvýšeným koncentráciám salmeterolua zvýšiť nežiaduce udalosti spojené so salmeterolom.Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Súbežné podávanie salmeterolu s atazanavirom sa neodporúča(pozri časť 4.4).
OPIOIDY
Buprenorfín, raz denne, stabilná udržiavacia dávka (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Buprenorfín AUC: ↑67% Buprenorfín Cmax: ↑37% Buprenorfín Cmin: ↑69%Norbuprenorfín AUC: ↑105% Norbuprenorfín Cmax: ↑61% Norbuprenorfín Cmin: ↑101%Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 a UGT1A1.Koncentrácie atazanaviru (ak sa podáva s ritonavirom) neboli signifikantneovplyvnené.	Súbežné podávanies atazanavirom a ritonavirom si vyžaduje klinické sledovanie sedáciea kognitívnych účinkov. Môže sa zvážiť redukcia dávky buprenorfínu.
Metadon, stabilná udržiavacia dávka (atazanavir 400 mg raz denne)	Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie metadonu. Pokiaľ vezmeme do úvahy, že nízka dávka ritonaviru (100 mg dvakrát denne) nepreukázala signifikantný účinok na koncentrácie metadonu, na základe týchto údajov sa neočakáva interakcia prisúbežnom podávaní metadonu s atazanavirom.	Nie je potrebná úprava dávkovania, ak sa metadon podáva súbežnes atazanavirom.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcie	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
PĽÚCNA ARTERIÁLNA HYPERTENZIA
PDE5 inhibítory
Sildenafil	Súbežné podávanie atazanaviru môže viesť k zvýšeným koncentráciám PDE5 inhibítora a zvýšiť nežiaduce udalosti spojené s PDE5 inhibítorom.Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Nebola stanovená bezpečná a účinná dávka sildenafilu v kombináciis atazanavirom, keď sa používa na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie.Použitie sildenafilu na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie je kontraindikované(pozri časť 4.3).
SEDATÍVA
Benzodiazepíny
Midazolam Triazolam	Midazolam a triazolam sú metabolizované vo veľkej miere prostredníctvom CYP3A4.Súbežné podávanie s atazanavirom môže zapríčiniť veľké zvýšenie koncentrácie týchto benzodiazepínov. Nevykonala sa žiadna lieková interakčná štúdia súbežného podávania atazanaviru s benzodiazepínmi. Na základe údajov pre iné inhibítory CYP3A4 sa očakáva významné zvýšenie plazmatických koncentrácií midazolamu, ak sa midazolam podáva perorálne. Údaje o súbežnom použití parenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi naznačujú možné3 – 4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu.	Súbežné podávanie atazanaviru s triazolamom alebo perorálne podávaným midazolamom je kontraindikované(pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom používaní atazanaviru a parenterálneho midazolamu je potrebná opatrnosť. Atazanavir sa má súbežne podávaťs parenterálnym midazolamom na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo podobných miestach, aby sa zabezpečilo dôsledné klinické monitorovaniea zodpovedajúca medicínska starostlivosť v prípade respiračnej depresie a/alebo prolongovanej sedácie. Je potrebné zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podala viac akojedna dávka midazolamu.

V prípade ukončenia liečby ritonavirom z odporúčaného režimu na zosilnenie účinku atazanaviru (pozri časť 4.4)

Budú platiť rovnaké odporúčania interakcií liečiv s výnimkou:

že sa súbežné podávanie neodporúča s tenofovirom, inhibítormi protónovej pumpy a buprenorfínom a je kontraindikované s karbamazepínom, fenytoínom a fenobarbitalom.
že sa súbežné podávanie s famotidínom neodporúča, ale ak sa vyžaduje, atazanavir bez ritonaviru sa má podať buď 2 hodiny po famotidíne alebo 12 hodín pred jeho podaním. Žiadna jednorazová dávka famotidínu nemá presiahnuť 20 mg, a celková denná dávka famotidínu nemá presiahnuť 40 mg.
potrebné zohľadniť, že:
- súbežné podávanie apixabánu, dabigatranu alebo rivaroxabánu a atazanaviru bez ritonaviru môže ovplyvniť koncentrácie apixabánu, dabigatranu alebo rivaroxabánu
- súbežné podávanie vorikonazolu a atazanaviru bez ritonaviru môže ovplyvniť koncentrácie atazanaviru
- súbežné podávanie flutikazónu a atazanaviru bez ritonaviru môže zvýšiť koncentrácie flutikazónu v porovnaní so samostatne podaným flutikazónom
- ak sa podávajú perorálne kontraceptíva s atazanavirom bez ritonaviru, odporúča sa, abyperorálne kontraceptíva neobsahovali viac než 30 µg etinylestradiolu
- nevyžaduje sa žiadna úprava dávky lamotrigínu Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

Priemerný počet údajov u gravidných žien (medzi 300-1 000 výsledkami gravidít) nepreukázal žiadnu malformačnú toxicitu atazanaviru. Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu

(pozri časť 5.3). Užívanie Atazanaviru Viatris s ritonavirom sa môže zvážiť počas gravidity len vtedy, ak predpokladaný prínos prevýši potenciálne riziko.

V klinickom skúšaní AI424-182 sa atazanavir/ritonavir (300/100 mg alebo 400/100 mg) podával

v kombinácii so zidovudínom/lamivudínom 41 gravidným ženám v priebehu druhého alebo tretieho trimestra. U šiestich z 20 (30%) žien na atazanavire/ritonavire 300/100 mg a u 13 z 21 (62%) žien na atazanavire/ritonavire 400/100 mg sa vyskytla hyperbilirubinémia 3. až 4. stupňa. V klinickom skúšaní AI424-182 sa nepozorovali žiadne prípady laktátovej acidózy.

Štúdia hodnotila 40 detí, ktoré dostávali antiretrovírusovú profylaktickú liečbu (ktorá nezahŕňala atazanavir), a ktoré boli negatívne na HIV-1 DNA v čase pôrodu a/alebo počas prvých 6 mesiacov po pôrode. U troch z 20 detí (15%) narodených ženám liečeným atazanavirom/ritonavirom 300/100 mg a u štyroch z 20 detí (20%) narodených ženám liečeným atazanavirom/ritonavirom 400/100 mg sa vyskytol bilirubín 3.-4. stupňa. Neexistujú žiadne dôkazy o patologickej žltačke a šesť zo 40 detí

v tejto štúdii dostávalo fototerapiu maximálne 4 dni. Nevyskytli sa žiadne hlásené prípady jadrového ikteru u novorodencov.

Pre odporúčania dávkovania pozri časť 4.2. a pre farmakokinetické údaje pozri časť 5.2.

Nie je známe, či podávanie Atazanaviru Viatris s ritonavirom matkám počas gravidity spôsobuje fyziologickú hyperbilirubinémiu a jadrový ikterus u novorodencov a dojčiat. V predpôrodnom období sa má zvážiť dodatočné sledovanie.

Dojčenie

Atazanavir bol detekovaný v materskom mlieku. Aby sa zabránilo prenosu HIV na dojčatá, odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili.

Fertilita

V neklinických štúdiách fertility a skorého embryonálneho vývinu u potkanov atazanavir zmenil cyklus ruje bez účinku na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3).

Schopnosť

Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby režimami, ktoré zahŕňajú atazanavir, boli hlásené závraty (pozri časť 4.8).

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil bezpečnosti atazanaviru v kombinovanej terapii s inými antiretrovírusovými liekmi sa hodnotil klinickými štúdiami u 1 806 dospelých pacientov užívajúcich atazanavir v dávke 400 mg jedenkrát denne (1 151 pacientov, medián trvania 52 týždňov a maximum trvania 152 týždňov) alebo atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne (655 pacientov, medián trvania 96 týždňov a maximum trvania 108 týždňov).

Nežiaduce reakcie boli konzistentné medzi pacientmi, ktorí užívali atazanavir 400 mg raz denne a pacientmi, ktorí užívali atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg raz denne, okrem žltačky

a zvýšenia hladín celkového bilirubínu, ktoré boli častejšie hlásené pri kombinovanom podávaní atazanaviru plus ritonaviru.

Medzi pacientmi, ktorí užívali atazanavir 400 mg raz denne alebo atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg raz denne boli bez ohľadu na závažnosť najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami,

u ktorých sa predpokladala aspoň minimálna súvislosť s režimom zahŕňajúcim atazanavir a jeden alebo viac NRTI: nauzea (20%), hnačka (10%) a žltačka (13%). Medzi pacientmi užívajúcimi atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg bola frekvencia žltačky 19%. Vo väčšine prípadov sa výskyt žltačky pozoroval do niekoľkých dní až niekoľkých mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

a kumulatívnou expozíciou režimu s obsahom atazanaviru/ritonaviru u pacientov infikovaných HIV

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Hodnotenie nežiaducich reakcií pri atazanavire je založené na údajoch o bezpečnosti z klinických skúšaní a postmarketingových skúsenostiach. Frekvencia je definovaná podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy imunitného systému:	menej časté: hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy:	menej časté: zníženie hmotnosti, prírastok hmotnosti, anorexia, zvýšenie chuti do jedla
Psychické poruchy:	menej časté: depresia, dezorientácia, anxieta, insomnia, poruchy spánku, abnormálne sny
Poruchy nervového systému:	časté: bolesť hlavymenej časté: periférna neuropatia, synkopa, amnézia, závrat, spavosť, porucha chuti
Poruchy oka:	časté: ikterus očného bielka
Poruchy srdca a srdcovejčinnosti:	menej časté: torsades de pointes^azriedkavé: predĺženie QT intervalu^a, edém, palpitácie
Poruchy ciev:	menej časté: hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:	menej časté: dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu:	časté: vracanie, hnačka, abdominálna bolesť, nauzea, dyspepsia menej časté: pankreatitída, gastritída, abdominálna distenzia,aftózna stomatitída, flatulencia, suchosť v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest:	časté: žltačkamenej časté: hepatitída, cholelitiáza^a, cholestáza^a zriedkavé: hepatosplenomegália, cholecystitída^a
Poruchy kože a podkožného tkaniva:	časté: vyrážka;menej časté: multiformný erytém^a,b, toxické kožné výsevy^a,b, lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS)^a,b, angioedém^a, urtikária, alopécia, pruritus zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm^a,b,vezikulobulózna vyrážka, ekzém, vazodilatácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:	menej časté: svalová atrofia, bolesť kĺbov, myalgia; zriedkavé: myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest:	menej časté: nefrolitiáza, hematúria, proteinúria, polakiúria, intersticiálna nefritída, chronické ochorenie obličiek^a;zriedkavé: bolesť obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:	menej časté: gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:	časté: únavamenej časté: bolesť na hrudníku, nevoľnosť, pyrexia, asténia zriedkavé: porucha chôdze

a Tieto nežiaduce reakcie boli identifikované počas postmaketingového sledovania, frekvencie však boli odhadnuté zo štatistického výpočtu založeného na celkovom počte pacientov vystavených atazanaviru v randomizovaných kontrolovaných

a iných dostupných klinických skúšaniach (n=2321).

b Pre viac informácií pozri popis vybraných nežiaducich reakcií.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané autoimúnne poruchy (ako je Gravesova choroba

a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Vyrážka a súvisiace syndrómy

Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom.

Laboratórne abnormality

Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pacientov s režimom zahŕňajúcim atazanavir a jeden alebo viac NRTI bol zvýšený celkový bilirubín vo forme predovšetkým ako nepriamy [nekonjugovaný] bilirubín (87% stupňa 1, 2, 3 alebo 4). Zvýšenie celkového bilirubínu

stupňa 3 alebo 4 bolo zaznamenané u 37% (6% stupňa 4). Medzi už liečenými pacientmi atazanavirom 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne bol výskyt zvýšenia celkového bilirubínu

stupňa 3-4 s mediánom trvania 95 týždňov 53%. Medzi pacientmi bez predchádzajúcej liečby sa podával atazanavir 300 mg raz denne s ritinavirom v dávke 100 mg raz denne s mediánom trvania 96 týždňov, 48% malo zvýšenie celkového bilirubínu stupňa 3-4 (pozri časť 4.4).

Medzi iné významné klinické laboratórne abnormality (stupňa 3 alebo 4) hlásené u ≥ 2% pacientov s režimom zahŕňajúcim atazanavir a jeden alebo viac NRTI patria: zvýšenie hladín kreatínkinázy

(7%), alanínaminotransferázy/sérovej glutamylpyruváttransaminázy (ALT/SGPT) (5%), nízka hladina neutrofilov (5%), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/sérovej glutamyloxalacetáttransaminázy (AST/SGOT) (3%) a zvýšená hladina lipázy (3%).

U dvoch percent pacientov liečených atazanavirom došlo k súčasnému zvýšeniu ALT/AST stupňa 3-4 a zvýšeniu celkového bilirubínu stupňa 3-4.

Pediatrická populácia

V klinickej štúdii AI424-020 s pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 18 rokov, ktorí dostali buď liekovú formu perorálny prášok alebo kapsuly bola priemerná doba trvania liečby atazanavirom 115 týždňov. Bezpečnostný profil v tejto štúdii bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u dospelých. U pediatrických pacientov bola hlásená asymptomatická átrioventrikulárna blokáda prvého stupňa (23%) a druhého stupňa (1%). Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pediatrických pacientov užívajúcich atazanavir bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-krát ULN, stupeň 3-4), ktoré sa vyskytlo u 45% pacientov.

V klinických štúdiách AI424-397 a AI424-451 s pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 11 rokov, bola priemerná doba trvania liečby atazanavirom perorálnym práškom 80 týždňov. Nehlásili sa žiadne úmrtia. Bezpečnostný profil v týchto štúdiách bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval v predchádzajúcich pediatrických štúdiách a v štúdiách s dospelými. Najčastejšie hlásenými laboratórnymi abnormalitami u pediatrických pacientov užívajúcich atazanavir perorálny prášok bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-násobok ULN, 3.-4. stupňa; 16%) a zvýšená amyláza (3.-

4. stupňa; 33%), vo všeobecnosti nepankreatického pôvodu. V týchto štúdiách sa zvýšenie hladín ALT hlásilo častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých.

Iné osobitné populácie

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Medzi 1 151 pacientmi liečenými atazanavirom v dávke 400 mg raz denne bolo 177 pacientov súčasne infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C a medzi 655 pacientmi užívajúcimi atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne bolo 97 pacientov infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C. U týchto infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť zvýšenia hladiny pečeňových transamináz oproti normálu ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy. Nepozorovali sa rozdiely vo frekvencii zvýšenia bilirubínu medzi týmito pacientmi a pacientmi bez vírusovej hepatitídy. Frekvencia liečbou vyvolanej hepatitídy alebo zvýšenia transaminázy u pacientov súčasne infikovaných týmito vírusmi bola porovnateľná pri použití atazanaviru a s ním porovnateľnými režimami (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

Skúsenosti s akútnym predávkovaním atazanavirom sú obmedzené. Jednorazové dávky do 1 200 mg u zdravých dobrovoľníkov sa ukázali bez symptomaticky neočakávaných účinkov. Pri vysokých dávkach, ktoré vedú k vysokej expozícii, sa môže pozorovať žltačka súvisiaca s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou (bez pridružených zmien funkčných pečeňových testov) alebo s predĺžením PR intervalu (pozri časti 4.4 a 4.8).

Liečba predávkovania atazanavirom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane sledovania vitálnych funkcií a elektrokardiogramu (EKG) a pozorovania klinického stavu pacienta. Ak

je to indikované, je potrebné dosiahnuť vylúčenie neabsorbovaného atazanaviru vracaním alebo výplachom žalúdka. Odstránenie neabsorbovaného lieku môže urýchliť aj podanie aktívneho uhlia. Neexistuje špecifické antidotum pri predávkovaní atazanavirom. Pretože sa atazanavir významne metabolizuje v pečeni a vo vysokej miere sa viaže na väzbové proteíny, je nepravdepodobné, že sa vo veľkom rozsahu vylúči dialýzou.

Farmakologické vlastnosti - Atazanavir 150 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteázy, ATC kód: J05AE08

Mechanizmus účinku

Atazanavir je azapeptidový inhibítor HIV-1 proteázy (PI). Látka selektívne inhibuje vírusovo-špecifické štiepenie vírusových proteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusmi HIV-1, čím bráni tvorbe zrelých viriónov a infikovaniu ďalších buniek.

Antivírusová aktivita in vitro

Atazanavir vykazuje anti-HIV-1 (vrátane všetkých testovaných vzoriek) a anti-HIV-2 aktivitu v bunkovej kultúre.

Rezistencia

Aniretrovírusová terapia u dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby

V klinických štúdiách pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie liečených atazanavirom bez potencovania jeho účinku, je substitúcia I50L, niekedy v kombinácii s A71V zmenou, signálnou rezistentnou substitúciou atazanaviru. Stupeň rezistencie na atazanavir sa pohyboval v rozmedzí od 3,5- do 29-násobku bez existencie fenotypovej skríženej rezistencie na ostatné PI. V klinických štúdiách pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie liečených atazanavirom s potencovaním jeho účinku, substitúcia I50L nebola zaznamenaná u žiadneho pacienta bez základných substitúcií PI. N88S substitúcia sa zriedkavo vyskytla u pacientov s virologickým zlyhaním vyvolaným atazanavirom (s alebo bez ritonaviru). Zatiaľ čo môže prispievať k zníženiu vnímavosti na atazanavir, ak sa vyskytne s inou proteázovou substitúciou, v klinických štúdiách N88S nevedie vždy k fenotypovej rezistencii na atazanavir alebo trvalému vplyvu na klinickú účinnosť.

Tabuľka 3: De novo substitúcie u pacientov bez predchádzajúcej terapie nereagujúcich na terapiu atazanavirom + ritonavirom (štúdia 138, 96 týždňov)
Frekvencia	de novo PI substitúcia (n=26)a
> 20%	žiadna
10-20%	žiadna

a Počet pacientov s genotypmi klasifikovaný ako virologické zlyhanie (HIV RNA ≥ 400 kópií/ml).

M184I/V substitúcia sa vyskytla u 5/26 pacientov s atazanavirom/ritonavirom a 7/26 pacientov s lopinavirom/ritonavirom vyvolaná virologickým zlyhaním.

Antiretrovírusová terapia dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou

Medzi 100 izolátmi získanými u pacientov zo štúdií 009, 043 a 045 po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii označených ako virologické zlyhania počas terapie atazanavirom, atazanavirom + ritonavirom alebo atazanavirom + sachinavirom bol zistený rozvoj rezistencie na atazanavir. Zo 60 izolátov od pacientov liečených buď atazanavirom alebo

atazanavirom + ritonavirom sa u 18 (30%) objavil I50L fenotyp predtým zaznamenaný u pacientov bez predchádzajúcej liečby.

Tabuľka 4: De novo substitúcie u liečených pacientov nereagujúcich na terapiu atazanavirom + ritonavirom (štúdia 045, 48 týždňov)
Frekvencia	de novo PI substitúcia (n=35)a,b
> 20%	M36, M46, I54, A71, V82
10-20%	L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Počet pacientov s genotypmi klasifikovaný ako virologické zlyhanie (HIV RNA ≥ 400 kópií/ml).

b Desať pacientov zaznamenalo základnú fenotypovú rezistenciu na atanazavir + ritonavir (zmena násobku [ZN] > 5,2). FC vnímavosť v bunkovej kultúre vo vzťahu k štandardnému typu bola skúmaná pomocou PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornia, USA).

Žiadna z de novo substitúcií (pozri tabuľku 4) nie je špecifická voči atazanaviru a nebol zaznamenaný opätovný vznik dosiahnutej rezistencie na atazanavir + ritonavir u pacientov liečených v štúdii 045.

K rezistencii u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii dochádza hlavne akumuláciou hlavnej a vedľajšej rezistencie už opísanými substitúciami, ktoré spôsobujú rezistenciu na inhibítory proteáz.

Klinické výsledky

Dospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie

Štúdia 138 je medzinárodná, randomizovaná, otvorená, multicentrická, prospektívna štúdia

s pacientmi bez predchádzajúcej liečby porovnávajúca atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg raz denne) s lopinavirom/ritonavirom (400 mg/100 mg dvakrát denne), každá v kombinácii s fixnou dávkou tenofoviru/emtricitabinu (300 mg/200 mg tablety jedenkrát denne). Rameno atazanaviru/ritonaviru malo podobnú (nie nižšiu) antiretrovírusovú účinnosť porovnateľnú s ramenom lopinavir/ritonavir, ako je odhadnuté pomerom pacientov s HIV RNA < 50 kópií/ml v týždni 48 (Tabuľka 5).

Analýza údajov počas 96 týždňov liečby preukázala pretrvávanie antivírusovej aktivity (Tabuľka 5).

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii 138 ^a

Parameter	Atazanavir/ritonavirb(300 mg/100 mg raz denne) n=440		Lopinavir/ritonavirc(400 mg/100 mg dvakrát denne) n=443
	Týždeň 48	Týždeň 96	Týždeň 48	Týždeň 96
HIV RNA < 50 kópií/ml, %
Všetci pacienti^d	78	74	76	68
Odhadovaný rozdiel [95% IS]^d	Týždeň 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Týždeň 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analýza podľa protokolu^e	86 (n=392^f)	91 (n=352)	89 (n=372)	89 (n=331)
Odhadovaný rozdiel^e [95% IS]	Týždeň 48: -3% [-7,6%, 1,5%]Týždeň 96: 2,2% [-2,3 %, 6,7%]
HIV RNA < 50 kópií/ml, % na základe východiskových vlastnostíd
HIV RNA< 100 000 kópií/ml	82 (n=217)	75 (n=217)	81 (n=218)	70 (n=218)
≥ 100 000 kópií/ml	74 (n=223)	74 (n=223)	72 (n=225)	66 (n=225)
CD4 počet< 50 buniek/mm³	78 (n=58)	78 (n=58)	63 (n=48)	58 (n=48)
50 až < 100 buniek/mm³	76 (n=45)	71 (n=45)	69 (n=29)	69 (n=29)
100 až < 200 buniek/mm³	75 (n=106)	71 (n=106)	78 (n=134)	70 (n=134)
≥ 200 buniek/mm³	80 (n=222)	76 (n=222)	80 (n=228)	69 (n=228)
Priemerná zmena počiatočného počtu HIV RNA, log10 kópií/ml
Všetci pacienti	-3,09 (n=397)	-3,21 (n=360)	-3,13 (n=379)	-3,19 (n=340)

Parameter	Atazanavir/ritonavirb(300 mg/100 mg raz denne) n=440		Lopinavir/ritonavirc(400 mg/100 mg dvakrát denne) n=443
	Týždeň 48	Týždeň 96	Týždeň 48	Týždeň 96
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm3
Všetci pacienti	203 (n=370)	268 (n=336)	219 (n=363)	290 (n=317)
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm³ na základe počiatočných vlastností
HIV RNA< 100 000 kópií/ml	179 (n=183)	243 (n=163)	194 (n=183)	267 (n=152)
≥ 100 000 kópií/ml	227 (n=187)	291 (n=173)	245 (n=180)	310 (n=165)

a Priemerný počiatočný počet buniek CD4 bol 214 buniek/mm³ (rozsah 2 až 810 buniek/mm³)

a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,94 log10 kópií/ml (rozsah 2,6 až 5,88 log10 kópií/ml).

b Atazanavir/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).

c Lopinavir/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).

d Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie.

e Analýza podľa protokolu: Okrem pacientov, ktorí prerušili liečbu a ktorí vykazovali vážnu odchýlku od protokolu.

f Hodnotený počet pacientov.

Údaje o ukončení liečby ritonavirom z režimu na zosilnenie účinku atazanaviru (pozri tiež časť 4.4) Štúdia 136 (INDUMA)

V otvorenej, randomizovanej, komparatívnej štúdii, v ktorej nasledovala po 26. až 30. týždni

indukčnej fázy s atazanavirom 300 mg + ritonavirom 100 mg jedenkrát denne a dvoma NRTI udržiavacia fáza s atazanavirom 400 mg bez zosilneného účinku jedenkrát denne a dvoma NRTI, ktoré sa podávali počas 48-týždňov (n=87), malo podobnú antivírusovú účinnosť v porovnaní s atazanavirom + ritonavirom a dvoma NRTI (n=85) u jedincov infikovaných HIV s úplnou supresiou replikácie HIV podľa hodnotenia pomocou podielu jedincov s HIV RNA < 50 kópiami/ml: 78% jedincov s atazanavirom bez zosilneného účinku a dvoma NRTI v porovnaní so 75% s

atazanavirom + ritonavirom a dvoma NRTI.

Jedenásť jedincov (13%) v skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku a 6 (7%) v skupine s atazanavirom + ritonavirom malo virologický rebound. Štyria jedinci v skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku a 2 v skupine s atazanavirom + ritonavirom mali HIV RNA > 500 kópií/ml počas udržiavacej fázy. Žiadny jedinec v ani jednej skupine nevykazoval objavenie sa rezistencie na inhibítor proteázy. Substitúcia M184V v reverznej transkriptáze, ktorá vykazuje rezistenciu na lamivudín a emtricitabín, sa detekovala u 2 jedincov s atazanavirom bez zosilneného účinku a

1 jedinca v skupine s atazanavirom + ritonavirom.

V skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku bolo niekoľko ukončení liečby (1 verzus 4 jedinci v skupine s atazanavirom + ritonavirom). V skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku bolo v porovnaní so skupinou s atazanavirom + ritonavirom menej hyperbilirubinémie a žltačky

(18 a 28 jedincov, v uvedenom poradí).

Dospelí pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou

Štúdia 045 je randomizovaná, multicentrická štúdia porovnávajúca atazanavir/ritonavir (300/100 mg raz denne) voči atazanaviru/sachinaviru (400 mg/1 200 raz denne) a voči lopinaviru + ritonaviru (kombinácia fixných dávok 400/100 mg dvakrát denne), každá v kombinácii s tenofovir-dizoproxilfumarátom (pozri časti 4.5 a 4.8) a jedným NRTI, u pacientov s virologickým zlyhaním pri dvoch alebo viacerých predchádzajúcich režimoch obsahujúcich najmenej jeden PI, NRTI a NNRTI. U randomizovaných pacientov predstavoval priemerný čas predchádzajúcej antiretrovírusovej expozície 138 týždňov pre PI, 281 týždňov pre NRTI a 85 týždňov pre NNRTI. Na začiatku 34% pacientov užívalo PI a 60% užívalo NNRTI. Pätnásť zo 120 (13%) pacientov v liečebnom ramene

atazanavir + ritonavir a 17 zo 123 (14%) pacientov v ramene lopinavir + ritonavir malo štyri alebo viac PI substitúcií L10, M46, I54, V82, I84 a L90. U tridsaťdva percent pacientov v štúdii bol zistený vírusový kmeň s menej než dvoma substitúciami NRTI.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol časový rozdiel v zmenách oproti východiskovým hodnotám HIV RNA počas 48 týždňov (Tabuľka 6).

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v týždni 48^a a 96 (štúdia 045)

Parameter	ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz denne)n=120		LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg dvakrát denne)n=123		Časovo priemerný rozdiel ATV/RTV-LPV/RTV[97,5% ISd]
	Týždeň 48	Týždeň 96	Týždeň 48	Týždeň 96	Týždeň 48	Týždeň 96
Priemerná zmena východiskového počtu HIV RNA, log10 kópií/ml
Všetci pacienti	-1,93 (n=90 ^e)	-2,29(n=64)	-1,87(n=99)	-2,08(n=65)	0,13[-0,12, 0,39]	0,14[-0,13, 0,41]
HIV RNA < 50 kópií/ml, %f (respondent/vyhodnotenie)
Všetci pacienti	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	NA	NA
HIV RNA < 50 kópií/ml podľa počiatočných PI substitúciíf, g % (respondent/vyhodnotenie)
0-2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	NA	NA
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	NA	NA
≥ 4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	NA	NA
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm3
Všetci pacienti	110 (n=83)	122 (n=60)	121 (n=94)	154 (n=60)	NA	NA

a Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 337 buniek/mm³ (rozpätie: 14 až 1 543 buniek/mm³) ^{a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,4 log}10 ^{kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 5,88 log}10 ^kópií/ml).

b ATV/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).

c LPV/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).

d Interval spoľahlivosti.

e Počet hodnotených pacientov.

f Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie. Respondenti na LPV/RTV, ktorí dokončili liečbu pred 96. týždňom, sú vylúčení z analýzy 96. týždňa. Počet pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml bol v 48. týždni 53 % a v 96. týždni 43 % pre ATV/RTV a v 48. týždni

54 % a v 96. týždni 46 % pre LPV/RTV.

g Selektívne substitúcie zahŕňajú akúkoľvek zmenu v polohe L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 a L90 (0-2, 3, 4 alebo viac) na začiatku.

NA = neaplikovateľné.

Počas 48 týždňov terapie boli priemerné zmeny hladín HIV RNA v porovnaní s počiatočnými hodnotami pre atazanavir + ritonavir a pre lopinavir + ritonavir podobné (neinferiórne). Zhodné výsledky boli získané počas predošlého sledovania použitou metódou analýzy (priemerný časový rozdiel 0,11, 97,5% interval spoľahlivosti, [-0,15, 0,36]). Podľa analýzy „as-treated“ (liečených pacientov), vylučujúcou chýbajúce hodnoty, bol podiel pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml

(< 50 kópií/ml) v ramene atazanavir + ritonavir 55% (40%) a v ramene lopinavir + ritonavir 56% (46%).

Počas 96 týždňov liečby, priemerné zmeny HIV RNA oproti východiskovej hodnote pre atazanavir + ritonavir a lopinavir + ritonavir splnili kritériá neinferiority založené na pozorovaných prípadoch. Zhodné výsledky sa získali počas predošlého sledovania s použitím rovnakej metódy analýzy. Analýzou "as treated" (liečených pacientov), vylučujúcou chýbajúce hodnoty, podiel

pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml (< 50 kópií/ml) pre atazanavir + ritonavir bol 84% (72%) a pre lopinavir + ritonavir 82% (72%). Je dôležité poznamenať, že počas 96-týždňovej analýzy zostalo

v štúdii celkovo 48% pacientov.

Atazanavir + sachinavir sa ukázal menej účinný ako lopinavir + ritonavir. Pediatrická populácia

Zhodnotenie farmakokinetiky, bezpečnosti, tolerability a účinnosti atazanaviru je založené na údajoch z otvorenej multicentrickej klinickej štúdie AI424-020 vykonanej na pacientoch vo veku od

3 mesiacov do 21 rokov. Celkovo v tejto štúdii 182 pediatrických pacientov (81 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby a 101 s predchádzajúcou antiretrovírusovou liečbou) užívali atazanavir jedenkrát denne (kapsuly alebo práškovú formu) s alebo bez ritonaviru v kombinácii s dvomi NRTI.

Klinické údaje získané z tejto štúdie sú nedostatočné na to, aby podporili používanie atazanaviru (s alebo bez ritonaviru) u detí mladších ako 6 rokov.

Údaje o účinnosti, ktoré boli pozorované u 41 pediatrických pacientov od 6 rokov do menej ako 18 rokov, ktorí užívali atazanavir kapsuly s ritonavirom, sú uvedené v tabuľke 7. U pediatrických

pacientov bez predchádzajúcej liečby bol priemerný počiatočný počet buniek CD4 344 buniek/mm³ (rozpätie: 2 až 800 buniek/mm³) a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV 1 RNA bola

4,67 log10 kópií/ml (rozpätie: 3,70 až 5,00 log10 kópií/ml). U pediatrických pacientov

s predchádzajúcou liečbou bol priemerný počiatočný počet buniek CD4 522 buniek/mm³ (rozpätie: 100 až 1 157 buniek/mm³) a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV 1 RNA bola 4,09 log10 kópií/ml (rozpätie: 3,28 až 5,00 log10 kópií/ml).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti (pediatrickí pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov veku) v 48. týždni (štúdia AI424-020)

Parameter	Pacienti bez predchádzajúcej liečby kapsulami atazanaviru/ritonaviru (300 mg/100 mg jedenkrát denne) n=16	Pacienti s predchádzajúcou liečbou kapsulami atazanaviru/ritonaviru (300 mg/100 mg jedenkrátdenne) n=25
HIV RNA < 50 kópií/ml, % a
Všetci pacienti	81 (13/16)	24 (6/25)
HIV RNA < 400 kópií/ml, % a
Všetci pacienti	88 (14/16)	32 (8/25)
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm3
Všetci pacienti	293 (n=14^b)	229 (n=14^b)
HIV RNA < 50 kópií/ml podľa počiatočných PI substitúcií, c % (respondenti/vyhodnoteníd)
0-2	NA	27 (4/15)
3	NA	-
≥ 4	NA	0 (0/3)

a Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie.

b Počet hodnotených pacientov.

c PI významné L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI nevýznamné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Zahŕňa pacientov s počiatočnými údajmi o rezistencii. NA = neaplikovateľné.

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti atazanaviru sa hodnotili u zdravých dospelých dobrovoľníkov a HIV-infikovaných pacientov; medzi oboma skupinami sa pozorovali signifikantné rozdiely.

Farmakokinetika atazanaviru vykazovala nelineárnu dispozíciu.

Absorpcia

U HIV infikovaných pacientov (n=33, kombinované štúdie) viedli opakované dávky atazanaviru

300 mg raz denne s ritonavirom v dávke 100 mg raz denne v kombinácii s jedlom ku geometrickému priemeru (CV%) pre atazanavir, Cmax 4 466 (42%) ng/ml s časom pre Cmax približne 2,5 hodiny.

Geometrický priemer (CV%) pre atazanavir Cmin a AUC bol 654 (76%) ng/ml a 44 185 (51%) ng•h/ml.

U pacientov infikovaných HIV (n=13) viedlo opakované podávanie atazanaviru 400 mg (bez ritonaviru) jedenkrát denne s jedlom ku geometrickému priemeru (CV%) Cmax atazanaviru

2 298 (71) ng/ml, s časom dosiahnutia Cmax približne 2,0 hodiny. Geometrický priemer (CV%) Cmin atazanaviru bol 120 (109) ng/ml a AUC 14 874 (91) ng•h/ml.

Vplyv jedla

Súbežné podávanie atazanaviru a ritonaviru s jedlom optimalizuje biologickú dostupnosť atazanaviru. Súbežné podávanie jednotlivej dávky 300 mg atazanaviru a 100 mg ritonaviru s ľahkým jedlom viedlo k 33% zvýšeniu AUC a 40% zvýšeniu Cmax a 24-hodinovej koncentrácie atazanaviru v pomere k stavu nalačno. Súbežné podávanie s jedlom s vysokým obsahom tuku neovplyvnilo AUC atazanaviru

v pomere k podmienkam nalačno a Cmax bol v medziach 11% hodnôt nalačno. 24-hodinová koncentrácia po jedle s vysokým obsahom tukov bola zvýšená priemerne o 33% vzhľadom na oneskorenú absorpciu; medián Tmax bol zvýšený z 2,0 na 5,0 hodín. Podávanie atazanaviru

s ritonavirom a s ľahkým jedlom alebo jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo koeficient zmeny AUC a Cmax približne o 25% v porovnaní so stavom nalačno. Aby sa zlepšila biologická dostupnosť a minimalizovala variabilita, atazanavir sa má užívať s jedlom.

Distribúcia

Atazanavir sa viaže asi z 86% na ľudské sérové proteíny v rozsahu koncentrácie 100 až 10 000 ng/ml. Na kyslý α-1-glykoproteín (AAG) a albumín sa atazanavir viaže v podobnom rozsahu (89% a 86% pri 1 000 ng/ml). V štúdii s viacnásobnými dávkami u HIV-infikovaných pacientov liečených dávkami atazanaviru 400 mg raz denne v kombinácii s ľahkým jedlom počas 12 týždňov bol atazanavir zistený v cerebrospinálnej tekutine a sperme.

Biotransformácia

Štúdie u ľudí a in vitro štúdie využívajúce ľudské pečeňové mikrozómy preukázali, že atazanavir sa metabolizuje hlavne izoenzýmom CYP3A4 na oxidačné metabolity. Metabolity sa potom vylučujú do žlče buď ako voľné, alebo ako glukuronidové metabolity. Ďalšie menej významné metabolické cesty pozostávajú z N-dealkylácie a hydrolýzy. Boli charakterizované dva vedľajšie metabolity atazanaviru v plazme. Žiaden z metabolitov nevykazoval in vitro antivírusovú aktivitu.

Eliminácia

Po podaní jednorazovej 400 mg dávky ¹⁴C-atazanaviru sa v stolici a moči zistilo 79% a 13%

z celkovej rádioaktivity. Približne 20% a 7% podanej dávky predstavovalo nezmenené liečivo v stolici a v moči. Priemerné vylučovanie nezmeneného liečiva močom predstavovalo 7% po 2-týždňovom podávaní 800 mg raz denne. U dospelých HIV-infikovaných pacientov (n=33, kombinované štúdie) bol priemerný polčas v rozsahu dávkovacieho intervalu pre atazanavir 12 hodín v rovnovážnom stave po dávke 300 mg denne s ritonavirom 100 mg denne s ľahkým jedlom.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Renálne vylučovanie nezmeneného atazanaviru zdravými jedincami predstavovalo približne 7% podanej dávky. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje dostupné pre atazanavir s ritonavirom u pacientov s obličkovou insuficienciou. Atazanavir (bez ritonaviru) bol skúmaný u dospelých pacientov s ťažkým poškodením obličiek (n=20), vrátane hemodialyzovaných pacientov, pri

viacnásobných dávkach 400 mg raz denne. Hoci sa v tejto štúdii vyskytli určité obmedzenia (t.j. ohraničenie liekových koncentrácií nebolo sledované), výsledky naznačujú, že farmakokinetické parametre atazanaviru sa o 30% až 50% znížia u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze v porovnaní s pacientmi s normálnou obličkovou funkciou. Tento mechanizmus zníženia nie je

známy.(Pozri časť 4.2 a 4.4.)

Porucha funkcie pečene

Atazanavir sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. Atazanavir (bez ritonaviru) sa skúmal u dospelých jedincov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene (14 jedincov s Childovou-Pughovou triedou B a 2 s Childovou-Pughovou triedou C) po jednorazovej dávke 400 mg. Priemerná AUC(0-∞) bola o 42% vyššia u jedincov s poruchou funkcie pečene ako u zdravých jedincov. Priemerný polčas atazanaviru u jedincov s poruchou funkcie pečene bol 12,1 hodiny v porovnaní so 6,4 hodinami u zdravých jedincov. Účinky poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku atazanaviru podaného

v dávke 300 mg s ritonavirom neboli skúmané. Očakávajú sa zvýšené koncentrácie atazanaviru podaného s ritonavirom alebo bez neho u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Vek/pohlavie

Uskutočnila sa štúdia farmakokinetiky atazanaviru u 59 zdravých mužov a žien (29 mladých, 30 starších). Neexistovali klinicky významné farmakokinetické rozdiely týkajúce sa veku alebo pohlavia.

Rasa

Farmakokinetická analýza vzoriek z klinických štúdií vo fáze II nepreukázala žiaden vplyv rasy na farmakokinetiku atazanaviru.

Gravidita

Farmakokinetické údaje HIV infikovaných gravidných žien užívajúcich atazanavir kapsuly s ritonavirom sú uvedené v Tabuľke 8.

Tabuľka 8: Farmakokinetika atazanaviru s ritonavirom v rovnovážnom stave u HIV infikovaných gravidných žien po jedle

	atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg
Farmakokinetický parameter	2. trimester(n=9)	3. trimester(n=20)	po pôrodea(n=36)
Cmax ng/mlGeometrický priemer (CV%)	3 729,09(39)	3 291,46(48)	5 649,10(31)
AUC ng•h/mlGeometrický priemer (CV%)	34 399,1(37)	34 251,5(43)	60 532,7(33)
Cmin ng/ml^bGeometrický priemer (CV%)	663,78(36)	668,48(50)	1 420,64(47)

a Zistilo sa, že maximálne koncentrácie atazanaviru a AUC sú približne o 26 – 40% vyššie počas obdobia po pôrode (4-12 týždňov) ako tie, ktoré sa pozorovali u v minulosti HIV infikovaných negravidných pacientok. Minimálne plazmatické koncentrácie atazanaviru boli približne 2-násobne vyššie počas obdobia po pôrode v porovnaní s tými, ktoré sa pozorovali u v minulosti HIV infikovaných negravidných pacientok.

^b Cmin je koncentrácia 24 hodín po užití dávky.

Pediatrická populácia

Po normalizácii telesnej hmotnosti je tendencia k vyššiemu klírensu u mladších detí. Následkom toho boli pozorované väčšie pomery maximum:minimum, no pri odporúčaných dávkach sa očakáva, že geometrické priemery expozícií atazanaviru (Cmin, Cmax a AUC) u pediatrických pacientov budú podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých.

Farmaceutické informácie - Atazanavir 150 mg

Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

monohydrát laktózy krospovidón magnéziumstearát

Viečko kapsuly 150 mg

červený oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) patentná modrá V (E131) želatína

Telo kapsuly 150 mg

oxid titaničitý (E171) patentná modrá V (E131) želatína

Viečko kapsuly 200 mg

oxid titaničitý (E171) indigokarmín (E132) želatína

Telo kapsuly 200 mg

žltý oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) patentná modrá V (E131) želatína

Viečko kapsuly 300 mg

žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) želatína

Telo kapsuly 300 mg

červený oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) patentná modrá V (E131) želatína

Atrament potlače

šelak propylénglykol

koncentrovaný roztok amoniaku čierny oxid železitý (E172) hydroxid draselný

Inkompatibility

Neaplikovateľné.

Čas použiteľnosti

3 roky

Fľaša: spotrebujte do 90 dní od prvého otvorenia.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.

Druh obalu a obsah balenia

150 mg

OPA/hliník/PVC- hliníkové blistre s obsahom 60, 60 x 1 (jednotlivá dávka) kapsúl. PVC/PVDC - hliníkové blistre s obsahom 60, 60 x 1 (jednotlivá dávka) kapsúl.

HDPE fľaša s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s obsahom 60 kapsúl. 200 mg

OPA/hliník/PVC- hliníkové blistre s obsahom 60, 60 x 1 (jednotlivá dávka) kapsúl. PVC/PVDC - hliníkové blistre s obsahom 30, 60, 60 x 1 (jednotlivá dávka) kapsúl.HDPE fľaša s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s obsahom 60 kapsúl.

300 mg

OPA/hliník/PVC- hliníkové blistre s obsahom 30, 30 x 1 (jednotlivá dávka) kapsúl. PVC/PVDC - hliníkové blistre s obsahom 30, 30 x 1 (jednotlivá dávka) kapsúl.

HDPE fľaša s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s obsahom 30, 90 kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.