REKOVELLE 72 mikrogramov/2,16 ml injekčný roztok v naplnenom pere

Kontrolovaná ovariálna stimulácia na vyvolanie rastu viacerých folikulov u žien podstupujúcich asistovanú reprodukciu (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF) alebo intracytoplazmatická injekcia spermie (ICSI).

Liečba sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch plodnosti.

Dávkovanie

Dávkovanie REKOVELLE je individuálne u každej pacientky a jeho cieľom je získanie odpovede ovárií, ktorá je v zhode s priaznivým profilom bezpečnosti a účinnosti, t.j. cieľom je dosiahnutie dostatočného počtu oocytov a zníženie počtu intervencií, aby sa predišlo ovariálnemu hyperstimulačnému syndrómu (OHSS). REKOVELLE sa dávkuje v mikrogramoch (pozri časť 5.1). Dávkovací režim je špecifický pre REKOVELLE a dávku v mikrogramoch nie je možné aplikovať u iných gonadotropínov.

V prvom liečebnom cykle sa jednotlivá denná dávka stanoví na základe koncentrácie anti-Müllerovho hormónu (AMH) v sére ženy a jej telesnej hmotnosti. Dávka má vychádzať z nedávneho stanovenia AMH (t.j. v priebehu posledných 12 mesiacov) a má sa merať nasledovným diagnostickým testom : ELECSYS AMH Plus immunoassay spoločnosti Roche (t.j. test používaný v klinických skúšaniach)

alebo alternatívne ACCESS AMH Advanced od spoločnosti Beckman Coulter, alebo LUMIPULSE G AMH od spoločnosti Fujirebio (pozri časť 4.4). Individuálna denná dávka sa má zachovať po celú dobu stimulácie. U žien s AMH < 15 pmol/l je denná dávka 12 mikrogramov nezávisle od telesnej hmotnosti. U žien s AMH ≥ 15 pmol/l sa denná dávka zníži z 0,19 na 0,10 mikrogramov/kg pri rastúcej koncentrácii AMH (tabuľka 1). Dávka má byť zaokrúhlená na najbližších 0,33 mikrogramov, čo zodpovedá dávkovacej škále na injekčnom pere. Maximálna denná dávka v prvom liečebnom cykle je 12 mikrogramov.

Pre výpočet dávky REKOVELLE sa telesná hmotnosť meria bez topánok a vrchného odevu, tesne

pred začiatkom stimulácie.

Tabuľka 1 Dávkovací režim

Koncentrácia AMH je vyjadrená v pmol/l a zaokrúhlená na najbližšie celé číslo. V prípade, že koncentrácia AMH je v ng/ml, je potrebné ju pred použitím previesť na pmol/l vynásobením 7,14 (ng/ml x 7,14 = pmol/l).

µg: mikrogramy

Potenciálni pacienti vysoko reagujúci na liečbu (pacienti s AMH > 35 pmol/l) sa neskúmali v

protokole využívajúcom down-reguláciu s agonistom GnRH.

Čas začatia liečby liekom REKOVELLE závisí od typu protokolu.

• v protokole, v ktorom sa používa antagonista gonadotropín uvoľňujúceho hormónu (GnRH), sa má liečba liekom REKOVELLE začať na 2. alebo 3. deň po začiatku menštruačného krvácania;

• v protokole využívajúcom down-reguláciu s agonistom GnRH sa má liečba liekom REKOVELLE začať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom.

Liečba má pokračovať, kým sa nedosiahne dostatočný folikulárny vývin (≥ 3 folikuly ≥ 17 mm), čo je v priemere na deviaty alebo desiaty deň liečby (v rozmedzí 5 až 20 dní). Pri desenzibilizácii hypofýzy spôsobenej agonistom GnRH môže byť na dosiahnutie adekvátnej folikulárnej odpovede potrebné dlhšie trvanie stimulácie, a teda vyššia celková dávka lieku REKOVELLE. Na indukciu záverečného dozretia folikulov sa podá jednorazová injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriového gonadotropínu (hCG) alebo 5 000 IU hCG. U pacientok s nadmerným vývinom folikulov (≥ 25 folikulov ≥ 12 mm) sa má liečba liekom REKOVELLE ukončiť a hCG na vyvolanie záverečného dozretia folikulov nepodať.

Pri následných liečebných cykloch sa má denná dávka REKOVELLE zachovať alebo upraviť

v závislosti od odpovede ovárií u pacientky v predchádzajúcom cykle. V prípade, že odpoveď ovárií u pacientky bola dostatočná v predchádzajúcom cykle, bez rozvoja OHSS, má sa použiť rovnaká denná dávka. V prípade nedostatočnej odpovede ovárií v predchádzajúcom liečebnom cykle, denná dávka v nasledujúcom cykle sa má zvýšiť o 25 % alebo 50 % v závislosti od rozsahu pozorovanej odpovede. V prípade nadmernej odpovede ovárií v predchádzajúcom liečebnom cykle, denná dávka v nasledujúcom cykle sa má znížiť o 20 % alebo 33 % v závislosti od rozsahu pozorovanej odpovede. U pacientok, u ktorých sa vyvinul OHSS alebo u nich hrozilo riziko OHSS v predchádzajúcom cykle, sa má v nasledujúcom cykle denná dávka znížiť o 33 % v porovnaní s dávkou použitou v cykle, kedy vznikol OHSS alebo hrozilo riziko OHSS. Maximálna denná dávka je 24 mikrogramov.

Staršie pacientky

Neexistuje žiadne relevantné použitie REKOVELLE v staršej populácii.

Pacientky s poruchou funkcie obličiek a pečene

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika REKOVELLE u pacientok s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa v klinických skúšaniach osobitne nesledovali. Existujú len obmedzené údaje, ktoré nenaznačujú potrebu odlišného režimu dávkovania REKOVELLE u tejto skupiny pacientok (pozri časť 4.4).

Syndróm polycystických ovárií u pacientok s anovuláciou

Pacientky s anovuláciou a so syndrómom polycystických ovárií sa nesledovali. Pacientky s ovuláciou a so syndrómom polycystických ovárií boli zahrnuté do klinických skúšaní (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Neexistuje žiadne relevantné použitie REKOVELLE v pediatrickej populácii.

Spôsob podávania

REKOVELLE je určený na podkožné použitie, prednostne do brušnej steny. Prvá injekcia sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Pacientky musia byť poučené o tom, ako používať REKOVELLE injekčné pero a ako podávať injekcie. Pacientky si môžu podávať injekcie samy len vtedy, ak sú dostatočne motivované, adekvátne zaškolené a majú prístup k odbornej pomoci.

Pokyny na podávanie REKOVELLE v naplnenom pere sú uvedené v ”Návode na použitie”.

• precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• nádory hypotalamu alebo hypofýzy

• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických

  ovárií

• gynekologické krvácanie neznámej etiológie (pozri časť 4.4)

• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníka (pozri časť 4.4)

  V nasledujúcich prípadoch je pozitívny výsledok liečby nepravdepodobný, a preto sa REKOVELLE nemá podávať:

• primárne zlyhanie ovárií

• malformácia pohlavných orgánov nezlučiteľná s graviditou

• fibroidné nádory maternice nezlučiteľné s graviditou

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

REKOVELLE obsahuje účinnú gonadotropnú látku, ktorá môže spôsobiť mierne závažné až závažné nežiaduce reakcie a majú ho používať len lekári, ktorí sú oboznámení s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínmi si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekárov a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako aj dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a účinné používanie REKOVELLE si vyžaduje pravidelné monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samotným, alebo v kombinácii s meraním hladiny estradiolu v sére. Dávka REKOVELLE je individuálna pre každú pacientku s cieľom získať odpoveď ovárií s priaznivým profilom bezpečnosti a účinnosti.

Jednotlivé pacientky môžu odpovedať na podanie FSH rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď na podanie FSH nedostatočná a u iných je nadmerná.

Pred začatím liečby sa má posúdiť neplodnosť páru a majú sa vyhodnotiť predpokladané kontraindikácie gravidity. Pacientky sa majú vyšetriť najmä na hypotyreózu a hyperprolaktinémiu a má sa im poskytnúť špecifická liečba.

Použitie výsledkov získaných pomocou iných testov ako je ELECSYS AMH Plus immunoassay spoločnosti Roche, ACCESS AMH Advanced od spoločnosti Beckman Coulter a LUMIPULSE G AMH od spoločnosti Fujirebio na určenie dávky REKOVELLE sa neodporúča, pretože v súčasnej dobe neexistuje štandardizácia dostupných AMH testov.

U pacientok, ktoré podstupujú stimuláciu rastu folikulov môže dôjsť k zväčšeniu ovárií a k riziku vzniku ovariálneho hyperstimulačného syndrómu. Dodržiavaním odporúčanej dávky a schémy podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizujú výskyt takýchto prípadov.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)

Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcimi sa stupňami závažnosti. Ide o výrazné zväčšenie ovárií, vysokú hladinu pohlavných steroidov v sére a zvýšenú permeabilitu ciev, čo môže mať za následok hromadenie tekutiny

v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.

Je dôležité zdôrazniť význam starostlivého a pravidelného monitorovania vývinu folikulov, aby sa znížilo riziko vzniku OHSS. V závažných prípadoch OHSS možno pozorovať nasledovné príznaky: bolesť brucha, diskomfort a distenzia, závažné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo trombembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Nadmerná ovariálna odpoveď na liečbu gonadotropínmi málokedy vedie k OHSS, pokiaľ sa nepodá hCG na spustenie záverečného dozrievania folikulov. Okrem toho, syndróm môže byť oveľa závažnejší a dlhodobejší v prípade, ak dôjde k otehotneniu. Preto je potrebné v prípadoch ovariálnej hyperstimulácie hCG nepodať a odporučiť pacientke, aby aspoň 4 dni nemala pohlavný styk alebo používala bariérové kontraceptívne metódy. OHSS môže rýchlo progredovať (za 24 hodín) až niekoľko dní a stať sa z lekárskeho hľadiska závažným. Skorý OHSS sa môže objaviť do 9 dní po začatí záverečného dozrievania folikulov. Neskorý OHSS sa môže vyvinúť ako dôsledok hormonálnych zmien počas tehotenstva 10 alebo viac dní po začatí záverečného dozrievania folikulov. Vzhľadom na riziko vzniku OHSS sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.

Trombembolické príhody

U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim trombembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre trombembolické príhody, ako osobná alebo rodinná anamnéza, závažná obezita (Body Mass Index > 30 kg/m²) alebo trombofília, môže byť počas alebo po liečbe gonadotropínmi zvýšené riziko cievnych alebo arteriálnych trombembolických príhod. Liečba gonadotropínmi môže ešte viac zvýšiť riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod. U týchto žien je potrebné zvážiť prínos podávania gonadotropínov oproti rizikám. Treba však poznamenať, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko trombembolických príhod.

Torzia vaječníkov

U ART cyklov bol zaznamenaný výskyt ovariálnej torzie. Môže suvisieť s inými rizikovými faktormi, ako sú OHSS, gravidita, prekonaná brušná operácia, ovariálna torzia v anamnéze, cysta na vaječníku v minulosti, nedávna alebo pretrvávajúca cysta na vaječníku a polycystické vaječníky. Včasná diagnóza a okamžitá detorzia môžu zmierniť poškodenie ovárií spôsobené zníženým prívodom krvi.

Viacpočetná gravidita

Viacpočetná gravidita prináša so sebou zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a dieťa. U pacientok podstupujúcich metódy ART riziko viacpočetných gravidít súvisí hlavne s počtom prenesených embryí, ich kvalitou a vekom pacientky, hoci v ojedinelých prípadoch sa môžu

z transferu jedného embrya vyvinúť dvojičky. Pacientky sa majú pred začiatkom liečby oboznámiť

s potenciálnym rizikom viacpočetnej gravidity.

Ukončenie gravidity

Incidencia spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich sa kontrolovanej ovariálnej stimulácii pri ART než pri prirodzenom počatí.

Mimomaternicová gravidita

U žien s anamnézou ochorenia vajcovodov je zvýšené riziko mimomaternicového tehotenstva, či už ide o počatie spontánne alebo po liečbe neplodnosti. Prevalencia mimomaternicového tehotenstva po ART bola vyššia než v bežnej populácii.

Nádory reprodukčného systému

Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych ako aj malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným cyklom v liečbe infertility. Nie je preukázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Vrodené malformácie

Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristikách rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a viacpočetnými graviditami.

Iné zdravotné ťažkosti

Pred začiatkom liečby s REKOVELLE treba zhodnotiť tiež zdravotné stavy, ktoré sú kontraindikáciou gravidity.

Porucha funkcie obličiek a pečene

REKOVELLE sa neštudoval u pacientok so stredne závažnými a závažnými poruchami funkcie obličiek a pečene.

Obsah sodíka

REKOVELLE obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Obsah polysorbátu 20

REKOVELLE obsahuje 0,005 mg polysorbátu 20 v 1 ml.

Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

S REKOVELLE sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Počas liečby s REKOVELLE neboli

hlásené klinicky významné interakcie s inými liekmi, ani sa nepredpokladajú.

Gravidita

REKOVELLE nie je indikovaný počas tehotenstva. Pri klinickom používaní gonadotropínov na kontrolovanú ovariálnu stimuláciu sa nezaznamenalo žiadne teratogénne riziko. Nie sú žiadne údaje o neúmyselnej expozícii tehotných žien REKOVELLE. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu s dávkami REKOVELLE vyššími ako je odporúčaná maximálna dávka pre človeka (pozri časť 5.3).

Dojčenie

REKOVELLE nie je indikovaný počas dojčenia.

Fertilita

REKOVELLE je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

REKOVELLE nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať

stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby liekom REKOVELLE sú OHSS, bolesť hlavy, bolesť v panvovej oblasti, nauzea a únava. Frekvencia týchto nežiaducich reakcií sa môže znížiť pri opakovaných liečebných cykloch, ako sa to pozorovalo v klinických skúšaniach.

Nežiaduce reakcie v tabuľkovej forme

Tabuľka nižšie (tabuľka 2) uvádza nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v klinických skúšaniach u pacientok liečených liekom REKOVELLE s použitím dávkovacieho režimu založeného na algoritme. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie v pivotných klinických štúdiách

1. Abdominálny diskomfort zahŕňa bolesť brucha/distenziu.

2. Panvová bolesť zahŕňa panvový diskomfort a bolesť adnexa uteri.

3. Diskomfort prsníkov zahŕňa bolesť prsníkov, opuch prsníkov, citlivosť prsníkov a/alebo bolesť

bradaviek.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

OHSS je prirodzeným rizikom ovariálnej stimulácie. Medzi známe gastrointestinálne symptómy spojené s OHSS patria bolesť brucha, diskomfort a distenzia, nauzea, vracanie a hnačka. Ovariálna torzia a trombembolické príhody sú známe ako zriedkavé komplikácie ovariálnej stimulácie (pozri časť 4.4).

Imunogenicita z hľadiska tvorby anti-FSH protilátok predstavuje potenciálne riziko liečby gonadotropínmi (pozri časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenie na nežiaduce reakcie na národný systém hlásenia uvedený v Prílohe V.

Účinok predávkovania nie je známy, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).