Doptelet 20 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Doptelet 20 mg
Doptelet je indikovaný na liečbu ťažkej trombocytopénie u dospelých pacientov s chronickým
ochorením pečene, ktorí majú podstúpiť invazívny zákrok.
Doptelet je indikovaný na liečbu primárnej chronickej imunitnej trombocytopénie (ITP) u dospelých
pacientov, ktorí sú rezistentní voči iným typom liečby (napr. kortikosteroidy, imunoglobulíny).
Dávkovanie
Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických ochorení, a má pokračovať pod jeho dohľadom. Doptelet sa má užívať v rovnakom čase dňa (napr. ráno alebo večer) s jedlom, a to aj pri užívaní dávky menej často ako jedenkrát denne.
Chronické ochorenie pečene
Pred podaním liečby Dopteletom a v deň zákroku sa má zistiť počet trombocytov, aby sa zaistilo primerané zvýšenie počtu trombocytov a aby sa zabránilo neočakávane vysokému zvýšeniu počtu trombocytov v populácii pacientov špecifikovanej v častiach 4.4 a 4.5.
Odporúčaná denná dávka avatrombopagu sa zakladá na pacientovom počte trombocytov (pozri tabuľku 1). Podávanie lieku sa má začať 10 až 13 dní pred plánovaným zákrokom. Pacient má podstúpiť zákrok 5 až 8 dní po poslednej dávke avatrombopagu.
Tabuľka 1: Odporúčaná denná dávka avatrombopagu
| Počet trombocytov (× 109/l) | Dávka jedenkrát denne | Trvanie podávania lieku |
| < 40 | 60 mg (tri 20 mg tablety) | 5 dní |
| ≥ 40 až < 50 | 40 mg (dve 20 mg tablety) | 5 dní |
Trvanie liečby
Z dôvodu obmedzených dostupných informácií sa avatrombopag nemá užívať dlhšie ako 5 dní.
Vynechané dávky
Ak sa vynechá dávka, má sa užiť čo najskôr, ako si na to pacient spomenie. Nemajú sa užiť dve dávky naraz, aby sa nahradila vynechaná dávka. Ďalšia dávka sa má užiť vo zvyčajnom čase na ďalší deň.
Chronická imunitná trombocytopénia
Použite najnižšiu dávku Dopteletu potrebnú na dosiahnutie a udržanie počtu trombocytov ≥ 50 × 109/l potrebného na zníženie rizika krvácania. Nepoužívajte avatrombopag na normalizáciu počtu trombocytov. V klinických skúšaniach sa počet trombocytov všeobecne zvýšil do 1 týždňa po začatí liečby avatrombopagom a znížil sa do 1 až 2 týždňov po ukončení liečby.
Začiatočný režim dávkovania
Odporúčaná začiatočná dávka Dopteletu je 20 mg (1 tableta) jedenkrát denne s jedlom.
Sledovanie a úprava dávky
Po začatí liečby sa má počet trombocytov vyhodnocovať aspoň jedenkrát týždenne, až kým sa nedosiahne stabilný počet trombocytov ≥ 50 × 109/l a ≤ 150 × 109/l. U pacientov dostávajúcich avatrombopag len jedenkrát alebo dvakrát týždenne sa má počas prvých týždňov liečby sledovať dvakrát týždenne počet trombocytov. Počet trombocytov sa má sledovať dvakrát týždenne aj po úpravách dávky počas liečby.
Z dôvodu možného rizika stúpnutia počtu trombocytov nad 400 × 109/l počas prvých týždňov liečby je potrebné u pacientov dôkladne sledovať akékoľvek prejavy alebo príznaky trombocytózy. Po dosiahnutí stabilného počtu trombocytov sa majú počty trombocytov zisťovať aspoň jedenkrát za mesiac. Po ukončení liečby avatrombopagom sa majú počty trombocytov zisťovať každý týždeň po dobu aspoň 4 týždňov.
Úpravy dávky (pozri tabuľku 2 a tabuľku 3) sa zakladajú na odpovedi počtu trombocytov. Neprekračujte dennú dávku 40 mg (2 tablety).
Tabuľka 2: Úpravy dávky avatrombopagu u pacientov s primárnou chronickou imunitnou trombocytopéniou
| Počet trombocytov (× 109/l) | Úprava dávky alebo opatrenie |
| < 50 po najmenej 2 týždňoch liečby avatrombopagom | a akýchkoľvek následných úprav dávky. |
| > 150 a ≤ 250 | a akýchkoľvek následných úprav dávky. |
| > 250 | začnite liečbu. |
| < 50 po 4 týždňoch liečby 40 mg avatrombopagu jedenkrát denne | |
| > 250 po 2 týždňoch liečby 20 mg avatrombopagu týždenne |
-
Zvýšte dávku o jednu úroveň dávok podľa tabuľky 3.
-
Počkajte 2 týždne na vyhodnotenie účinkov tohto režimu
-
Znížte dávku o jednu úroveň dávok podľa tabuľky 3.
-
Počkajte 2 týždne na vyhodnotenie účinkov tohto režimu
-
Prerušte liečbu avatrombopagom.
-
Zvýšte frekvenciu sledovania trombocytov na dvakrát týždenne.
-
Ak je počet trombocytov nižší ako 100 × 109/l, znížte dávku o jednu úroveň dávok podľa tabuľky 3 a opätovne
-
Ukončite liečbu avatrombopagom.
-
Ukončite liečbu avatrombopagom.
Tabuľka 3: Titračné úrovne dávok avatrombopagu u pacientov s primárnou chronickou imunitnou trombocytopéniou
| Dávka≠ | Úroveň dávok |
| 40 mg jedenkrát denne | 6 |
| 40 mg trikrát týždenne A 20 mg po štyri zvyšné dni každého týždňa | 5 |
| 20 mg jedenkrát denne* | 4 |
| 20 mg trikrát týždenne | 3 |
| 20 mg dvakrát týždenne ALEBO 40 mg jedenkrát týždenne | 2 |
| 20 mg jedenkrát týždenne | 1 |
* Začiatočný režim dávkovania pre všetkých pacientov okrem tých, ktorí užívajú stredne silné alebo silné duálne induktory alebo stredne silné alebo silné duálne inhibítory CYP2C9 a CYP3A4/5 alebo len CYP2C9.
≠ Pacienti, ktorí užívajú avatrombopag menej často ako jedenkrát denne, majú užívať tento liek každý týždeň konzistentne.
3. Úroveň dávok : tri za sebou nenasledujúce dni v týždni, napr. pondelok, streda a piatok
2. Úroveň dávok : dva za sebou nenasledujúce dni v týždni, napr. pondelok a piatok
1. Úroveň dávok : každý týždeň v rovnaký deň, napr. pondelok
V prípade vynechania dávky majú pacienti užiť vynechanú dávku avatrombopagu hneď, ako si na to spomenú. Pacienti nemajú užívať dve dávky naraz, aby nahradili vynechanú dávku, a nasledujúcu dávku majú užiť podľa aktuálneho režimu.
Avatrombopag sa môže podávať spolu s inými liekmi na ITP. Pri kombinácii avatrombopagu s inými liekmi na liečbu primárnej ITP sa má sledovať počet trombocytov, aby sa zabránilo prekročeniu odporúčaného rozsahu počtu trombocytov a má sa určiť, či sa má dávka niektorého z liekov znížiť.
Ukončenie liečby
Ak sa počet trombocytov po 4 týždňoch podávania maximálnej dávky 40 mg jedenkrát denne nezvýši na ≥ 50 × 109/l, liečba avatrombopagom sa má ukončiť. Ak je počet trombocytov po 2 týždňoch podávania dávky 20 mg jedenkrát týždenne vyšší ako 250 × 109/l, liečba Dopteletom sa má ukončiť.
Odporúčaná dávka so súbežne podávanými stredne silnými alebo silnými duálnymi induktormi alebo inhibítormi CYP2C9 a CYP3A4/5 alebo len CYP2C9 u pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou
Odporúčané začiatočné dávky avatrombopagu u pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou, ktorí súbežne dostávajú iné lieky, sú zhrnuté v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Odporúčaná začiatočná dávka avatrombopagu u pacientov s primárnou chronickou imunitnou trombocytopéniou na základe súbežne podávaných liekov
| Súbežne podávané lieky | Odporúčaná začiatočná dávka |
| Stredne silné alebo silné duálne inhibítory CYP2C9 a CYP3A4/5 alebo len CYP2C9 (napr. flukonazol) | 20 mg (1 tableta) trikrát týždenne |
| Stredne silné alebo silné duálne induktory CYP2C9 a CYP3A4/5 alebo len CYP2C9 (napr. rifampicín, enzalutamid) | 40 mg (2 tablety) jedenkrát denne |
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Avatrombopag sa nevylučuje obličkami, preto u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Avatrombopag sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou (Childova-Pughova trieda A) až stredne závažnou (Childova-Pughova trieda B)
poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Z dôvodu obmedzených dostupných údajov nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť avatrombopagu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, skóre MELD > 24) (pozri časť 4.4). Nepredpokladá sa potreba úpravy dávky u týchto pacientov. Liečba avatrombopagom sa má u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene začať len ak očakávaný prínos prevažuje nad očakávanými rizikami (pozri časti 4.4 a 5.2).
Súbežné ochorenia
Bezpečnosť a účinnosť avatrombopagu u dospelých pacientov s chronickou ITP a vírusom ľudskej imunodeficiencie [HIV], vírusom hepatitídy C [HCV] alebo u pacientov so známym systémovým lupusom erythematosus, akútnou hepatitídou, aktívnou chronickou hepatitídou, cirhózou, lymfoproliferatívnym ochorením, myeloproliferatívnymi poruchami, leukémiou, myelodyspláziou (MDS), súbežným malígnym ochorením a významným kardiovaskulárnym ochorením (napr. kongestívne zlyhanie srdca stupňa III/IV, fibrilácia predsiení, stav po bypasse koronárnych artérií alebo zavedenie stentu) neboli z dôvodu obmedzených alebo chýbajúcich informácií stanovené.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť avatrombopagu u detí vo veku do 1 roka neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
V súčasnosti dostupné údaje pre pediatrických pacientov vo veku 1 roka a starších a menej ako 18 rokov sú opísané v častiach 4.8 a 5.1.
Polymorfizmus straty funkcie CYP2C9
Expozícia avatrombopagu sa môže zvýšiť u pacientov s polymorfizmom straty funkcie CYP2C9*2 a CYP2C9*3. U zdravých jedincov (n = 2), ktorí boli homozygoti pre tieto mutácie (slabí metabolizátori) bola expozícia približne 2-násobne vyššia v porovnaní s jedincami s divokým typom CYP2C9.
Spôsob podávania
Doptelet je určený na perorálne použitie a tablety sa majú užívať s jedlom (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Trombotické/tromboembolické príhody
U pacientov s chronickým ochorením pečene je známe zvýšené riziko výskytu tromboembolických
príhod. U pacientov s chronickým ochorením pečene, ktorí mali počet trombocytov > 200 × 109/l
a dostávali agonistu trombopoetínového receptora, sa hlásila zvýšená frekvencia výskytu trombózy portálnej žily (pozri časť 4.8). U pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou sa tromboembolické príhody (arteriálne alebo venózne) vyskytli u 7 % (9/128) pacientov užívajúcich avatrombopag (pozri časť 4.8).
Doptelet sa neskúmal u pacientov s predchádzajúcim výskytom tromboembolických príhod. Pri podávaní Dopteletu pacientom so známymi rizikovými faktormi výskytu tromboembólie, okrem iného vrátane genetických protrombických ochorení (napr. faktor V Leiden, protrombín 20210A, antitrombínová nedostatočnosť alebo nedostatočnosť proteínu C alebo S), získané rizikové faktory (napr. antifosfolipidový syndróm), pokročilého veku, dlhodobo imobilizovaných pacientov, zhubných nádorov, antikoncepcie a hormonálnej substitučnej liečby, chirurgického zákroku/úrazu, obezity
a fajčenia je potrebné zvážiť potenciálne zvýšené trombotické riziko. Doptelet sa nemá podávať pacientom s chronickým ochorením pečene alebo chronickou imunitnou trombocytopéniou pri pokuse o normalizovanie počtu trombocytov.
Predĺženie intervalu QTc so súbežne podávanými liekmi
Pri expozíciách podobných expozíciám dosahovaným pri dávkach 40 mg a 60 mg Doptelet nepredlžoval interval QT v žiadnom klinicky významnom rozsahu. Na základe analýzy údajov zo súhrnných klinických skúšaní u pacientov s chronickým ochorením pečene sa ani pri najvyššom odporúčanom terapeutickom dávkovacom režime neočakávajú účinky spôsobujúce priemerné predĺženie intervalu QTc o > 20 ms. Pri súbežnom podávaní Dopteletu so stredne silnými alebo silnými duálnymi inhibítormi CYP3A4/5 a CYP2C9 alebo so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP2C9 je však potrebná opatrnosť, pretože tieto lieky môžu zvyšovať expozície avatrombopagu. Opatrnosť je potrebná aj u pacientov s polymorfizmom straty funkcie CYP2C9, pretože u nich môže byť zvýšená expozícia avatrombopagu.
Opätovný výskyt trombocytopénie a krvácania po ukončení liečby u pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou
Po ukončení liečby avatrombopagom je u pacientov s ITP pravdepodobný opätovný výskyt trombocytopénie. Po ukončení liečby avatrombopagom sa počet trombocytov u väčšiny pacientov vráti do 2 týždňov na východiskové hodnoty, čo zvyšuje riziko krvácania a v niektorých prípadoch môže viesť ku krvácaniu. Ak sa liečba avatrombopagom ukončí v prítomnosti antikoagulancií alebo látok pôsobiacich proti trombocytom, existuje zvýšené riziko krvácania. U pacientov sa má po ukončení liečby avatrombopagom starostlivo sledovať zníženie počtu trombocytov a vhodnou liečbou sa má zabrániť krvácaniu. Po ukončení liečby avatrombopagom sa odporúča opätovne začať liečbu ITP podľa aktuálnych liečebných smerníc. Doplnková liečba môže zahŕňať prerušenie podávania antikoagulačnej liečby a/alebo liečby pôsobiacej proti trombocytom, zvrátenie antikoagulácie alebo podporu tvorby trombocytov.
Zvýšená hladina retikulínu v kostnej dreni
Zvýšená hladina retikulínu v kostnej dreni je pravdepodobne výsledkom stimulácie receptora trombopoetínového (TPO) receptora, ktorá vedie k zvýšenému počtu megakaryocytov v kostnej dreni, ktoré môžu následne uvoľňovať cytokíny. Morfologické zmeny v periférnych krvných bunkách môžu naznačovať zvýšenú hladinu retikulínu, ktorá sa dá zistiť biopsiou kostnej drene. Preto sa pred liečbou avatrombopagom a počas nej odporúčajú vyšetrenia bunkových morfologických anomálií použitím steru z periférnej krvi a kompletného krvného obrazu (CBC).
Ak sa u pacientov zistí nedostatočná účinnosť a abnormálny ster z periférnej krvi, podávanie
avatrombopagu sa má ukončiť, má sa vykonať fyzikálne vyšetrenie a zvážiť biopsia kostnej drene
s vhodným sfarbením pre retikulín. Ak je dostupný výsledok predchádzajúcej biopsie kostnej drene, má sa urobiť porovnanie. Ak je účinnosť zachovaná a zároveň sú u pacientov pozoruje abnormálny ster z periférnej krvi, lekár má urobiť príslušné klinické posúdenie vrátane zváženia biopsie kostnej drene a znovu sa má prehodnotiť pomer prínosu a rizika avatrombopagu a alternatívnych možností liečby ITP.
Progresia existujúceho myelodysplastického syndrómu (MDS)
Účinnosť a bezpečnosť Dopteletu neboli pri liečbe trombocytopénie spôsobenej MDS stanovené.
Doptelet sa mimo klinických skúšaní nemá používať na liečbu trombocytopénie spôsobenej MDS.
Existuje teoretická obava, že agonisti trombopoietínového receptora (TPO-R) môžu stimulovať progresiu existujúcich hematologických malignít ako je MDS. Agonisti TPO-R sú rastové faktory, ktoré vedú k expanzii trombopoetických progenitorových buniek, ich diferenciácii a k tvorbe trombocytov. K exprimácii TPO-R dochádza predovšetkým na povrchu buniek myeloidnej línie.
Diagnóza ITP u dospelých a starších pacientov sa má potvrdiť vylúčením iných klinických entít prejavujúcich sa trombocytopéniou, predovšetkým sa musí vylúčiť diagnóza MDS. V priebehu ochorenia a liečby sa má zvážiť vykonanie aspirácie a biopsie kostnej drene, najmä u pacientov starších ako 60 rokov, u pacientov so systémovými príznakmi alebo abnormálnymi prejavmi, ako je napríklad zvýšený počet periférnych blastových buniek.
Závažná porucha funkcie pečene
Informácie o používaní avatrombopagu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, skóre MELD > 24) sú obmedzené. Avatrombopag sa má u týchto pacientov používať len ak očakávaný prínos prevažuje nad očakávanými rizikami (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene majú byť podporovaní v súlade s klinickou praxou
a podľa potreby pomocou dôkladného sledovania skorých prejavov zhoršenia alebo nového výskytu encefalopatie, ascitu a sklonu k trombóze alebo krvácaniu, prostredníctvom pečeňových funkčných testov, testov na vyhodnotenie stavu krvnej zrážanlivosti a prostredníctvom zobrazovania portálnej žily.
Pacientov s ochorením pečene Childovej-Pughovej triedy C, ktorí užívajú avatrombopag pred invazívnym zákrokom, je potrebné vyhodnotiť v deň zákroku ohľadne neočakávane vysokého zvýšenia počtu trombocytov.
Použitie u pacientov s chronickým ochorením pečene, ktorí majú podstúpiť invazívny zákrok
Cieľom liečby Dopteletom je zvýšenie počtu trombocytov. Aj keď je pravdepodobné, že profil prínosu-rizika pre iné zákroky, ktoré neboli špecificky zahrnuté v klinických skúšaniach, bude porovnateľný, účinnosť a bezpečnosť avatrombopagu neboli stanovené pri veľkých chirurgických zákrokoch, ako je laparotómia, torakotómia, chirurgické zákroky na otvorenom srdci, kraniotómia alebo excízia orgánov.
Opakovaná liečba u pacientov s chronickým ochorením pečene, ktorí majú podstúpiť invazívny zákrok
Informácie o používaní avatrombopagu u pacientov už predtým užívajúcich avatrombopag sú obmedzené.
Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi interferón
Pre lieky obsahujúce interferón je známe, že znižujú počet trombocytov, preto to treba zvážiť pri
súbežnom podávaní avatrombopagu s liekmi obsahujúcimi interferón. Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Inhibítory P-gp
Súbežné používanie avatrombopagu s inhibítormi P-gp malo za následok zmeny expozície, ktoré
neboli klinicky významné. Neodporúča sa žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Inhibítory CYP3A4/5 a CYP2C9
Súbežne používanie avatrombopagu so stredne silnými alebo silnými duálnymi inhibítormi CYP3A4/5 a CYP2C9 (napr. flukonazol) zvyšuje expozíciu avatrombopagu. Pri súbežnom používaní avatrombopagu so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP2C9 sa očakáva zvýšenie expozície avatrombopagu.
Chronické ochorenie pečene
Nepredpokladá sa, že by zvýšená expozícia avatrombopagu mala klinicky významný účinok na počet trombocytov v dôsledku 5-dňovej liečby a neodporúča sa žiadna úprava dávky. U týchto pacientov však treba v deň zákroku vyhodnotiť neočakávane vysoké zvýšenie počtu trombocytov (pozri časti 4.2 a 5.2).
Chronická imunitná trombocytopénia
Pri súbežnom používaní so stredne silným alebo silným duálnym inhibítorom CYP2C9 a CYP3A4/5 sa má znížiť začiatočná dávka avatrombopagu (pozri tabuľku 4 a časť 4.2). U pacientov dostávajúcich stredne silné alebo silné inhibítory CYP2C9 sa má tiež zvážiť zníženie začiatočnej dávky.
U pacientov, ktorí počas liečby avatrombopagom začnú liečbu stredne silnými alebo silnými duálnymi inhibítormi CYP2C9 a CYP3A4/5 alebo stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP2C9, sa má sledovať počet trombocytov a podľa potreby upraviť dávka avatrombopagu (pozri tabuľku 2,
tabuľku 3 a časť 4.2).
Induktory CYP3A4/5 a CYP2C9
Súbežné používanie stredne silných alebo silných duálnych induktorov CYP3A4/5 a CYP2C9 (napr. rifampicín, enzalutamid) znižuje expozíciu avatrombopagu a môže mať za následok znížený účinok na počet trombocytov. Pri súbežnom používaní avatrombopagu so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP2C9 sa očakáva zníženie expozície avatrombopagu.
Chronické ochorenie pečene
Nepredpokladá sa, že by znížená expozícia avatrombopagu mala klinicky významný účinok na počet
trombocytov v dôsledku 5-dňovej liečby. Neodporúča sa žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Chronická imunitná trombocytopénia
Pri súbežnom používaní so stredne silným alebo silným duálnym induktorom CYP2C9 a CYP3A4/5 sa má zvýšiť odporúčaná začiatočná dávka Dopteletu (pozri tabuľku 4 a časť 4.2). U pacientov dostávajúcich stredne silné alebo silné induktory CYP2C9 sa má tiež zvážiť zvýšenie začiatočnej dávky.
U pacientov, ktorí počas liečby avatrombopagom začnú liečbu stredne silnými alebo silnými duálnymi induktormi CYP2C9 a CYP3A4/5 alebo stredne silnými alebo silnými induktormi CYP2C9, sa má sledovať počet trombocytov a podľa potreby upraviť dávka (pozri tabuľku 2, tabuľku 3 a časť 4.2).
Lieky na liečbu ITP
Medzi lieky používané na liečbu ITP v kombinácii s avatrombopagom v klinických skúšaniach patrili kortikosteroidy, danazol, dapsón a intravenózny imunoglobulín (IVIg). Pri kombinovaní avatrombopagu s inými liekmi na liečbu ITP sa má sledovať počet trombocytov, aby sa neprekročil odporúčaný rozsah.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití avatrombopagu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Doptelet sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o prítomnosti avatrombopagu v ľudskom mlieku, účinkoch na dojčené dieťa ani účinkoch na tvorbu mlieka. Nie je známe, či sa avatrombopag alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Avatrombopag bol prítomný v mlieku laktujúcich potkanov, pozri časť 5.3. Riziko u dojčených novorodencov nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Dopteletom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Účinok avatrombopagu na ľudskú fertilitu nebol stanovený a riziko nemožno vylúčiť. V štúdiách na zvieratách nemal avatrombopag žiadny účinok na samčiu a samičiu fertilitu ani skorú embryogenézu u potkanov (pozri časť 5.3).
Doptelet nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Chronické ochorenie pečene
Bezpečnosť avatrombopagu sa vyhodnocovala v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach ADAPT-1 a ADAPT-2, v ktorých dostávalo 430 pacientov s chronickým ochorením pečene a trombocytopéniou buď avatrombopag (n = 274) alebo placebo (n = 156), a u ktorých sa uskutočnilo 1 vyhodnotenie bezpečnosti po podaní dávky.
Chronická imunitná trombocytopénia
Bezpečnosť avatrombopagu u dospelých pacientov sa vyhodnocovala v troch kontrolovaných skúšaniach a jednom nekontrolovanom skúšaní, do ktorých bolo zaradených 161 pacientov
s chronickou imunitnou trombocytopéniou. Súhrnné údaje o bezpečnosti z týchto štyroch skúšaní
zahŕňali 128 pacientov, ktorí boli vystavení avatrombopagu s mediánom trvania 29 týždňov.
Bezpečnosť avatrombopagu u pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 až < 18 rokov s pretrvávajúcou alebo chronickou trombocytopéniou sa vyhodnocovala v randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s 12-týždňovou dvojito zaslepenou hlavnou fázou, po ktorej nasledovala voliteľná otvorená predĺžená fáza, v ktorej mohli pacienti dostávať avatrombopag po dobu až 2 rokov. Údaje
o bezpečnosti z hlavnej fázy zahŕňajú 54 pacientov po expozícii avatrombopagu počas mediánu trvania 12 týždňov. Celkový bezpečnostný profil u pediatrických pacientov liečených avatrombopagom je porovnateľný s profilom u dospelých pacientov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce účinky sú klasifikované podľa preferovaného výrazu a triedy orgánových systémov
a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Populácia štúdie chronického ochorenia pečene
| Trieda orgánových systémov (terminológia MedDRA*) | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | anémia | ||
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť | ||
| Poruchy ciev | trombóza portálnej žily | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | bolesť kostímyalgia | ||
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | únava | pyrexia |
* Medicínsky slovník pre regulačné činnosti (Medical Dictionary for Regulatory Activities,
MedDRA) verzia 19.1.
Populácia štúdie chronickej primárnej imunitnej trombocytopénie
| Trieda orgánových systémovpodľa terminológie MedDRA* | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | menej časté | furunkulitída, septická tromboflebitída, infekcia horných dýchacích ciest |
| Benígne a malígne nádory,vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | menej časté | myelofibróza |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | časté | trombocytopénia, anémia, splenomegália |
| menej časté | leukocytóza | |
| Poruchy imunitného systému | neznáme | precitlivenosť |
| Poruchy metabolizmu a výživy | časté | hyperlipidémia, znížená chuť do jedla |
| menej časté | dehydratácia, hypertriglyceridémia, zvýšená chuťdo jedla, nedostatok železa | |
| Psychické poruchy | menej časté | výkyvy nálady |
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | bolesť hlavy |
| časté | závrat, nepríjemné pocity v hlave, migréna, parestézia | |
| menej časté | cievna mozgová príhoda, kognitívna porucha,dysgeúzia, hypestézia, porucha zmyslového vnímania, prechodný ischemický atak | |
| Poruchy oka | menej časté | abnormálny pocit v oku, podráždenie očí, svrbenie očí, opuch očí, zvýšené slzenie, nepríjemný pocit v očiach, fotofóbia, oklúzia sietnicovej artérie, rozmazané videnie, zhoršeniezraku |
| Trieda orgánových systémovpodľa terminológie MedDRA* | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy ucha a labyrintu | menej časté | bolesť v uchu, hyperakúzia |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | menej časté | infarkt myokardu |
| Poruchy ciev | časté | hypertenzia |
| menej časté | trombóza hlbokých žíl, trombóza krčných žíl,vazokonstrikcia | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | časté | epistaxa, dyspnoe |
| menej časté | hemoptýza, upchatý nos, pľúcna embólia | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | časté | nevoľnosť, hnačka, vracanie, bolesť v hornej častibrucha, plynatosť |
| menej časté | nepríjemný pocit v bruchu, distenzia brucha, bolesť v dolnej časti brucha, anorektálne varixy, zápcha, grganie, gastroezofageálna refluxná choroba, glosodýnia, hemoroidy, orálnaparestézia, opuchnutý jazyk, porucha jazyka | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | menej časté | trombóza portálnej žily |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | časté | vyrážka, akné, petéchie, svrbenie |
| menej časté | alopécia, suchá koža, ekchymóza, hyperhidróza,porucha pigmentácie, svrbivá vyrážka, krvácanie z kože, podráždenie kože | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | časté | artralgia, bolesť chrbta, bolesť končatín, myalgia, bolesť svalov a kostí |
| menej časté | artropatia, nepríjemný pocit v končatinách, svalové kŕče, svalová slabosť, bolesť hrudných svalov a kostí | |
| Poruchy obličiek a močovýchciest | menej časté | hematúria |
| Poruchy reprodukčného systémua prsníkov | menej časté | menorágia, bolesť bradaviek |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté | únava |
| časté | asténia | |
| menej časté | nepríjemný pocit v hrudi, hlad, bolesť, periférnyopuch | |
| Laboratórne a funkčnévyšetrenia | časté | zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšený počet trombocytov**, znížená hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina triglyceridov v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšený počet trombocytov, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina gastrínuv krvi |
| menej časté | zvýšená hladina aspartátaminotransferázy,zvýšený krvný tlak, nepravidelný srdcový rytmus, zvýšená hladina pečeňových enzýmov |
* Medicínsky slovník pre regulačné činnosti (Medical Dictionary for Regulatory Activities,
MedDRA) verzia 19.1.
** V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov bola trombocytóza hlásená u jedného pacienta
počas hlavnej fázy štúdie a u jedného pacienta počas otvorenej predĺženej fázy.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Tromboembolické príhody
V klinických skúšaniach ADAPT-1 a ADAPT-2 u pacientov s trombocytopéniou a chronickým ochorením pečene sa v súvislosti s liečbou vyskytol u 1 pacienta prípad trombózy portálnej žily (n = 1/274 pacientov užívajúcich avatrombopag), ktorý bol hlásený 14 dní po ukončení liečby Dopteletom. Táto nežiaduca reakcia bola vyhodnotená ako nezávažná.
V štyroch súhrnných klinických skúšaniach u dospelých pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou sa tromboembolické príhody pozorovali u 7 % (9/128) pacientov. Jedinou tromboembolickou príhodou, ktorá sa vyskytla u viac ako 1 individuálneho pacienta, bola cievna mozgová príhoda, ktorá sa vyskytla u 1,6 % (2/128) pacientov. U pediatrických pacientov
s pretrvávajúcou alebo chronickou imunitnou trombocytopéniou sa vyskytli tromboembolické príhody u 1,4 % (1/73) pacientov užívajúcich avatrombopag.
Trombocytopénia po ukončení liečby u pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou
V 4 súhrnných klinických skúšaniach u pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou sa po ukončení liečby pozorovali prechodné zníženia počtu trombocytov na hladiny nižšie než východiskové hladiny u 8,6 % (11/128) pacientov liečených avatrombopagom.
Reakcie z precitlivenosti
Reakcie z precitlivenosti vrátane pruritu, vyrážky, opuchu tváre a opuchu jazyka. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Na predávkovanie avatrombopagom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Ak dôjde
k predávkovaniu alebo ak existuje podozrenie na predávkovanie, má sa ukončiť podávanie Dopteletu a pozorne sledovať počet trombocytov, keďže avatrombopag zvyšuje počet trombocytov v závislosti od dávky.
Farmakologické vlastnosti - Doptelet 20 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX08
Mechanizmus účinku
Avatrombopag je perorálne aktívny agonista trombopoetínového (TPO) receptora s veľkosťou malej molekuly, ktorý stimuluje proliferáciu a diferenciáciu megakaryocytov z progenitorových buniek kostnej drene vedúcu k zvýšenej tvorbe trombocytov. Avatrombopag nekonkuruje TPO pri väzbe na TPO receptor a má aditívny účinok s TPO na tvorbu trombocytov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdie chronického ochorenia pečene
Účinnosť a bezpečnosť avatrombopagu pri liečbe dospelých pacientov s chronickým ochorením pečene a počtom trombocytov < 50 × 109/l, ktorí majú podstúpiť zákrok, sa skúmali v 2 identicky navrhnutých, multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy 3
(ADAPT-1 a ADAPT-2). V oboch štúdiách boli pacienti pridelení do kohorty s nízkym počiatočným počtom trombocytov (< 40 × 109/l) alebo do kohorty s vysokým počiatočným počtom trombocytov (≥ 40 až < 50 × 109/l) na základe ich počiatočného počtu trombocytov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na užívanie avatrombopagu alebo placeba.
Pacienti v kohorte nízkeho počiatočného počtu trombocytov dostávali 60 mg avatrombopagu alebo zodpovedajúceho placeba jedenkrát denne počas 5 dní a pacienti v kohorte vysokého počiatočného počtu trombocytov dostávali 40 mg avatrombopagu alebo zodpovedajúceho placeba jedenkrát denne počas 5 dní. U spôsobilých pacientov bol vykonaný zákrok (zákroky s nízkym rizikom krvácania, ako je endoskopia a kolonoskopia (60,8 %), stredným rizikom krvácania, ako je biopsia pečene
a chemoembolizácia HCC (17,2 %) alebo vysokým rizikom krvácania, ako sú dentálne zákroky
a rádiofrekvenčná ablácia (22,1 %) 5 až 8 dní po poslednej dávke liečby. Populácie pacientov boli podobné medzi kohortami s nízkym a vysokým počiatočným počtom trombocytov a pozostávali zo 66 % mužov a 35 žien, medián veku bol 58 rokov a 61 % bolo bielej rasy, 34 % bolo ázijského pôvodu a 3 % boli čiernej rasy. Celkovo 24,8 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 4,6 % bolo vo veku ≥ 75 rokov a len 1 (0,2 %) pacient bol vo veku ≥ 85 rokov. Skóre MELD pacientov bolo
v rozsahu od < 10 (37,5 %), od 10 do 14 (46,3 %) a od > 14 do < 24 (16,2 %) a zahrnutí boli pacienti s CTP triedy A (56,4 %), triedy B (38,1 %) a triedy C (5,6 %).
V štúdii ADAPT-1 bolo randomizovaných celkom 231 pacientov, 149 pacientov do skupiny
s avatrombopagom a 82 pacientov do skupiny s placebom. V kohorte s nízkym počiatočným počtom trombocytov bol priemerný počiatočný počet trombocytov v skupine liečenej avatrombopagom
31,1 × 109/l a v skupine, ktorej sa podávalo placebo, 30,7 × 109/l. V kohorte s vysokým počiatočným počtom trombocytov bol priemerný počiatočný počet trombocytov v skupine liečenej avatrombopagom 44,3 × 109/l a v skupine, ktorej sa podávalo placebo, 44,9 × 109/l.
V štúdii ADAPT-2 bolo randomizovaných celkom 204 pacientov, 128 pacientov do liečebnej skupiny s avatrombopagom a 76 pacientov do liečebnej skupiny s placebom. V kohorte s nízkym počiatočným počtom trombocytov bol priemerný počiatočný počet trombocytov v skupine liečenej avatrombopagom 32,7 × 109/l a v skupine, ktorej sa podávalo placebo, 32,5 × 109/l. V kohorte
s vysokým počiatočným počtom trombocytov bol priemerný počiatočný počet trombocytov v skupine
liečenej avatrombopagom 44,3 × 109/l a v skupine, ktorej sa podávalo placebo, 44,5 × 109/l.
Pacienti reagujúci na liečbu boli definovaní ako pacienti, ktorí po randomizácii a až do 7 dní po vykonaní zákroku nepotrebovali transfúziu trombocytov ani žiadny záchranný postup kvôli krvácaniu. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v kohorte a liečebnej skupine s nízkym počiatočným počtom
trombocytov – štúdie ADAPT-1 a ADAPT-2
| Kohorta s nízkym počiatočným počtom trombocytov (< 40 × 109/l) | ||||
| Kategória | ADAPT-1 | ADAPT-2 | ||
| Placebo(n = 48) | Avatrombopag 60 mg(n = 90) | Placebo(n = 43) | Avatrombopag 60 mg(n = 70) | |
| Pomer pacientov, ktorí nepotrebovali transfúziu trombocytov ani žiadny záchranný postup kvôli krvácaniu | ||||
| Pacienti reagujúci na liečbu95 % ISa | 23 %(11; 35) | 66 %(56; 75) | 35 %(21; 49) | 69 %(58; 79) |
| Hodnota pb | < 0,0001 | 0,0006 | ||
| Pomer pacientov, ktorí v deň vykonania zákroku dosiahli počet trombocytov ≥ 50 × 109/l | ||||
| Pacienti reagujúci na liečbu95 % ISa | 4 %(0, 10) | 69 %(59, 79) | 7 %(0, 15) | 67 %(56, 78) |
| Hodnota pb | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Zmena v počte trombocytov od počiatočného stavu po deň vykonania zákroku | ||||
| Priemer (SD) × 109/l | 0,8 (6,4) | 32,0 (25,5) | 3,0 (10,0) | 31,3 (24,1) |
| Medián × 109/l | 0,5 | 28,3 | 0,5 | 28,0 |
| Hodnota pc | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Vysoký počiatočný počet trombocytov (≥ 40 až < 50 × 109/l) | ||||
| Kategória | ADAPT-1 | ADAPT-2 | ||
| Placebo(n = 34) | Avatrombopag 40 mg(n = 59) | Placebo(n = 33) | Avatrombopag 40 mg(n = 58) | |
| Pomer pacientov, ktorí nepotrebovali transfúziu trombocytov ani žiadny záchranný postup kvôli krvácaniu | ||||
| Pacienti reagujúci na liečbu95 % ISa | 38 %(22; 55) | 88 %(80; 96) | 33 %(17; 49) | 88 %(80; 96) |
| Hodnota pb | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Pomer pacientov, ktorí v deň vykonania zákroku dosiahli počet trombocytov ≥ 50 × 109/l | ||||
| Pacienti reagujúci na liečbu95 % ISa | 21 %(7, 34) | 88 %(80, 96) | 39 %(23, 56) | 93 %(87, 100) |
| Hodnota pb | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Zmena v počte trombocytov od počiatočného stavu po deň vykonania zákroku | ||||
| Priemer (SD) × 109/l | 1,0 (9,3) | 37,1 (27,4) | 5,9 (14,9) | 44,9 (33,0) |
| Medián × 109/l | 0,0 | 33,0 | 3,3 | 41,3 |
| Hodnota pc | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
-
Obojstranný 95 % interval spoľahlivosti na základe normálneho priblíženia.
-
Cochranov-Mantelov-Haenszelov test.
-
Wilcoxonov test súčtu poradia.
Meraná hodnota zvýšenia počtu trombocytov sa pozorovala v oboch liečebných skupinách
s avatrombopagom v priebehu času od 4. dňa po podaní dávky, pričom maximum dosiahla
v 10. – 13. deň a potom sa vrátila na takmer počiatočné hodnoty v 35. deň (obrázok 1). Priemerný
počet trombocytov zostal vyšší alebo rovný 50 × 109/l v 17. deň (5. kontrola).
Obrázok 1: Priemerný počet trombocytov (+/- štandardná chyba) podľa dní od začatia podávania lieku a kohort a liečebných skupín podľa počiatočného počtu trombocytov – súhrnné údaje zo štúdií ADAPT-1 a ADAPT-2
Účinnosť avatrombopagu bola podobná v rámci rôznych podskupín pre súhrnnú populáciu štúdií fázy 3 (ADAPT-1 a ADAPT-2). Pomer osôb, ktoré nepotrebovali transfúziu trombocytov ani žiadny záchranný postup kvôli krvácaniu bol vo všeobecnosti podobný v rámci všetkých podskupín.
Štúdie chronickej imunitnej trombocytopénie
Účinnosť Dopteletu u dospelých pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou sa vyhodnocovala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (štúdia 302). Pacienti predtým dostávali jednu alebo viac predchádzajúcich terapií chronickej imunitnej trombocytopénie a mali priemerné skríningové a východiskové počty trombocytov
< 30 × 109/l. Pacienti boli centrálne stratifikovaní podľa stavu splenektómie, východiskového počtu trombocytov (≤ 15 alebo > 15 × 109/l) a používania súbežného lieku na chronickú imunitnú trombocytopéniu a následne boli randomizovaní (v pomere 2 : 1) do skupiny dostávajúcej po dobu 6 mesiacov buď avatrombopag alebo placebo. Pacienti dostávali začiatočnú dávku 20 mg jedenkrát denne, pričom dávky boli následne titrované na základe trombocytovej odpovede.
Okrem toho mohli pacienti postupne vysadiť súbežne podávané lieky na ITP a dostať záchrannú liečbu podľa miestnych štandardov starostlivosti. Viac ako polovica všetkých pacientov v každej liečebnej skupine podstúpila v minulosti ≥ 3 predchádzajúce liečby ITP a 29 % pacientov v skupine s placebom a 34 % pacientov v skupine s avatrombopagom malo v minulosti splenektómiu.
Randomizovaných bolo 49 pacientov, 32 do skupiny s avatrombopagom a 17 do skupiny s placebom, s podobným priemerným [SD] východiskovým počtom trombocytov v týchto 2 liečebných skupinách (14,1 [8,6] × 109/l a 12,7 [7,8] × 109/l, v uvedenom poradí). Medián veku bol 44 rokov, 63 % boli ženy a 94 % boli belosi, 4 % aziati a 2 % černosi. Celkom 8,2 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov
a žiadny pacient nebol vo veku ≥ 75 rokov. Medián trvania expozície bol 26 týždňov v prípade
pacientov liečených avatrombopagom a 6 týždňov v prípade pacientov liečených placebom. Primárnym výsledkom účinnosti v tomto skúšaní bol kumulatívny počet týždňov, v ktorých bol počet trombocytov ≥ 50 × 109/l počas 6-mesačného obdobia liečby pri absencii záchrannej liečby. Pacienti liečení avatrombopagom mali pri absencii záchrannej liečby dlhšie trvanie počtu trombocytov na úrovni ≥ 50 × 109/l v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (medián 12,4 [0, 25] týždňa oproti 0 [0, 2] týždňom, v uvedenom poradí, p < 0,0001) (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6: Kumulatívny počet týždňov trombocytovej odpovede – štúdia 302
| Primárny výsledok účinnosti | Avatrombopag (n = 32) | Placebo (n = 17) |
| Kumulatívny počet týždňov s trombocytovou odpoveďou* | ||
| Priemerná hodnota (SD) | 12,0 (8,75) | 0,1 (0,49) |
| Medián | 12,4 | 0,0 |
| Minimum, maximum | 0, 25 | 0, 2 |
| Hodnota p Wilcoxonovhohodnotiaceho sumačného testu | < 0,0001 | |
* Kumulatívny počet týždňov trombocytovej odpovede je definovaný ako celkový počet týždňov,
v ktorých bol počet trombocytov ≥ 50 × 109/l počas 6 mesiacov liečby pri absencii záchrannej liečby.
Okrem toho väčší podiel pacientov v skupine liečenej avatrombopagom mal na 8. deň počet trombocytov ≥ 50 × 109/l v porovnaní s placebom (21/32, 66 % oproti 0/17, 0,0 %, v uvedenom poradí, 95 % IS (47, 86), p < 0,0001). Aj keď len niekoľko osôb dostávalo na začiatku liečby súbežne podávané lieky na ITP, väčší podiel pacientov v skupine liečenej avatrombopagom dosiahol zníženie používania súbežne podávaných liekov na ITP od začiatku liečby v porovnaní s placebom (5/15, 33 % oproti 0/7, 0,0 %, v uvedenom poradí, 95 % IS (12, 62), p = 0,1348).
Štúdie pretrvávajúcej alebo chronickej imunitnej trombocytopénie u pediatrických pacientov
Účinnosť Dopteletu sa u pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 až < 18 rokov s pretrvávajúcou alebo chronickou imunitnou trombocytopéniou vyhodnocovala v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní. Po 12-týždňovej fáze liečby (hlavná fáza) nasledovala voliteľná, predĺžená fáza, v ktorej dostávali všetci pacienti avatrombopag.
U pacientov sa vyžadovala diagnóza primárnej ITP počas ≥ 6 mesiacov a nedostatočná odpoveď
na aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Do štúdie bolo zaradených 75 pacientov randomizovaných
v pomere 3:1 na avatrombopag: placebo v 3 vekových kohortách: vek ≥ 12 až < 18 rokov (n = 29), vek
≥ 6 až < 12 rokov (n = 28) a vek ≥ 1 až < 6 rokov (n = 18).
Primárnym cieľovým ukazovateľom bola pretrvávajúca odpoveď v počte trombocytov definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli aspoň 6 z 8 týždenných počtov trombocytov ≥ 50×109/l počas posledných 8 týždňov 12-týždňového obdobia liečby v hlavnej fáze bez použitia záchrannej liečby.
Alternatívnym primárnym cieľovým ukazovateľom (analyzovaným ako sekundárny cieľový ukazovateľ) bola odpoveď v počte trombocytov definovaná ako podiel osôb, ktoré dosiahli aspoň 2 po sebe nasledujúce hodnotenia počet trombocytov ≥ 50×109/l v hlavnej fáze bez použitia záchrannej liečby.
Tabuľka 7: Pretrvávajúca odpoveď v počte trombocytov a odpoveď v počte trombocytov - skúšanie fázy 3 u pediatrických pacientov s pretrvávajúcou alebo chronickou ITP
| Cieľový ukazovateľ | Avatrombopag (n = 54) | Placebo (n = 21) |
| Pretrvávajúca odpoveď v počte trombocytov, n% (primárny) | ||
| Áno | 15 (27,8) | 0 |
| Nie | 39 (72,2) | 21 (100,0) |
| Rozdiel v podieloch (avatrombopag – placebo) (95 % IS) | 27,8 (15,8; 39,7) | |
| Hodnota pCochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu (avatrombopag oproti placebu) | p = 0,0077a | |
| Odpoveď v počte trombocytov, n% (alternatívy primárny) | ||
| Áno | 44 (81,5) | 0 |
| Nie | 10 (18,5) | 21 (100,0) |
| Rozdiel v podieloch (avatrombopag – placebo) (95 % IS) | 81,5 (71,1; 91,8) | |
| Hodnota pCochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu (avatrombopag oproti placebu) | p < 0,0001a | |
a Označuje hodnotu p Fisherovho presného testu, ktorý sa použil namiesto Cochranovho-Mantelovho- Haenszelovho testu vzhľadom na nízky počet rovesníkov reagujúcich na liečbu.
Poznámka: Cochranov-Mantelov-Haenszelov test je upravený podľa vekovej kohorty a východiskového počtu
trombocytov.
Podiel osôb, ktoré potrebovali záchrannú liečbu, bol významne nižší (p = 0,0008) v skupine s avatrombopagom (7,4 %) v porovnaní so skupinou s placebom (42,9 %).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Dopteletom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre trombocytopéniu ako sekundárny dôsledok ochorenia pečene (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Profily plazmatických koncentrácií v čase po perorálnom podaní avatrombopagu boli charakterizované krátkym časovým oneskorením (0,5 - 0,75 hodín) s maximálnou expozíciou 6 - 8 hodín po podaní dávky. Vo farmakokinetických štúdiách s viacnásobnou dávkou u zdravých dobrovoľníkov sa ustálený stav dosiahol v 5. deň podávania dávok. Na vyhodnotenie účinkov jedla s vysokým a nízkym obsahom tukov na biologickú dostupnosť a farmakokinetickú variabilitu avatrombopagu sa vykonali otvorené, randomizované klinické skúšania s dizajnom skrížených opakovaní u zdravých dobrovoľníkov.
Podávanie oboch typov jedla nemalo žiadne klinicky významné účinky na mieru (Cmax) ani rozsah (AUC) expozície avatrombopagu. Pri podávaní s jedlom však došlo k významnému zníženiu (približne o 50 %) variability hodnôt AUC a Cmax medzi osobami a u jednotlivých osôb (pozri časť 4.2 a 4.5).
Interakcie s jedlom
Súbežné podávanie avatrombopagu buď s jedlom s vysokým alebo s nízkym obsahom tukov neviedlo ku klinicky významným zmenám v rýchlosti ani rozsahu absorpcie avatrombopagu. Podávanie avatrombopagu s jedlom s vysokým aj s nízkym obsahom tukov však znížilo farmakokinetickú variabilitu avatrombopagu medzi osobami a u jednotlivých osôb približne o 50 %. Preto sa odporúča podávanie avatrombopagu s jedlom (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Štúdie in vitro naznačujú, že avatrombopag je vysoko viazaný na ľudské plazmatické proteíny
(> 96 %). Zjavný distribučný objem avatrombopagu u pacientov s trombocytopéniou a chronickým ochorením pečene je na základe populačnej farmakokinetickej analýzy približne 180 l a zjavný distribučný objem u pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou je približne 235 l, čo naznačuje, že avatrombopag sa rozsiahlo distribuuje.
Biotransformácia
Oxidatívny metabolizmus avatrombopagu je sprostredkovaný hlavne CYP2C9 a CYP3A4. Avatrombopag je substrátom pri transporte sprostredkovanom p-glykoproteínom (P-gp), aj keď sa pri súbežnom podávaní so silným inhibítorom P-gp neočakávajú žiadne klinicky významné rozdiely vo zvýšení počtu trombocytov. Na základe štúdií in vitro sa neočakáva, že iné transportné proteíny (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 a OAT3) budú hrať dôležitú úlohu v dostupnosti avatrombopagu.
Tabuľka 8: Liekové interakcie: Zmeny farmakokinetických vlastností avatrombopagu v prítomnosti súbežne podávaného lieku
| Súbežne podávaný liek* | Priemerný geometrický pomer [90 % IS] farmakokinetických vlastností avatrombopagu s/bezsúbežne podávaného lieku (žiadny účinok = 1,00) | |
| AUC0-inf | Cmax | |
| Silný inhibítor CYP3A | ||
| Itrakonazol | 1,37 | 1,07 |
| (1,10; 1,72) | (0,86; 1,35) | |
| Stredne silný inhibítor CYP3A a CYP2C9 | ||
| Flukonazol | 2,16 | 1,17 |
| (1,71; 2,72) | (0,96; 1,42) | |
| Stredne silný induktor CYP2C9 a silný induktor CYP3A | ||
| Rifampín | 0,57 | 1,04 |
| (0,47; 0,62) | (0,88; 1,23) | |
| Inhibítor P-gp | ||
| Cyklosporín | 0,83 | 0,66 |
| (0,65; 1,04) | (0,54; 0,82) | |
| Inhibítor P-gp a stredne silný inhibítor CYP3A | ||
| Verapamil | 1,61 | 1,26 |
| (1,21; 2,15) | (0,96; 1,66) | |
* v ustálenom stave okrem cyklosporínu, ktorý sa podával ako jednorazová dávka
Účinok avatrombopagu
Avatrombopag neinhibuje CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A, neindukuje CYP1A, CYP2B6, CYP2C a CYP3A a len slabo indukuje CYP2C8 a CYP2C9 in vitro.
Avatrombopag inhibuje transportéry organických aniónov (OAT) 1 a 3 a proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP), avšak neinhibuje polypeptidové transportéry organických aniónov (OATP) 1B1
a 1B3 ani transportér organických katiónov (OCT) 2 in vitro.
Účinok transportných proteínov
Avatrombopag je substrátom pri transporte sprostredkovanom p-glykoproteínom (P-gp) (pozri
tabuľku 8). Avatrombopag nie je substrátom pre OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 ani OAT3.
Eliminácia
Hlavnou cestou vylučovania avatrombopagu je vylučovanie stolicou. Po podaní jednorazovej 20 mg dávky 14C-avatrombopagu zdravým mužským dobrovoľníkom sa 88 % dávky vylúčilo stolicou a 6 % močom. Z 88 % materiálu súvisiaceho s liekom v stolici bolo 77 % identifikovaných ako materská látka (34 %) a 4-hydroxy metabolit (44 %). V plazme sa nezaznamenali žiadne metabolity avatrombopagu.
Priemerný plazmatický polčas eliminácie (%CV) avatrombopagu je približne 19 hodín (19 %). Priemerný (%CV) klírens avatrombopagu sa odhaduje na 6,9 l/h (29 %).
Linearita
Avatrombopag preukazoval po podaní jednorazovej dávky v rozsahu od 10 mg (0,5-násobok najnižšej schválenej dávky) do 80 mg (1,3-násobok najvyššej odporúčanej dávky) farmakokinetické vlastnosti úmerné dávke.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza plazmatických koncentrácií avatrombopagu z klinických skúšaní so zdravými osobami a pacientami s trombocytopéniou spôsobenou chronickým ochorením pečene alebo zdravými osobami a pacientmi s ITP, ktoré zahŕňali 11 % (84/787) a 4 % (24/577) študijnej populácie vo veku ≥ 65 rokov, v uvedenom poradí, naznačovala, že expozície avatrombopagu nie sú ovplyvnené vekom (pozri časť 4.2).
Rasové alebo etnické skupiny
Populačná farmakokinetická analýza plazmatických koncentrácií avatrombopagu z klinických skúšaní so zdravými osobami, pacientami s trombocytopéniou spôsobenou chronickým ochorením pečene
a pacientami s ITP naznačovala, že expozície avatrombopagu sú podobné v rámci všetkých
skúmaných ľudských rás.
Porucha funkcie obličiek
Štúdie u ľudí preukázali, že renálna cesta nie je hlavnou cestou eliminácie nezmeneného avatrombopagu ani jeho metabolitov. Na základe známeho metabolického profilu avatrombopagu a skutočnosti, že len 6 % dávky sa vylučuje v moči, sa pravdepodobnosť vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetické vlastnosti avatrombopagu považuje za veľmi nízku (pozri časti 4.2 a 4.8).
Populačná farmakokinetická analýza avatrombopagu u zdravých osôb a u osôb s trombocytopéniou spôsobenou chronickým ochorením pečene naznačovala podobné expozície u zdravých osôb a u osôb s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCL ≥ 30 ml/min., Cockcroft-Gault).
Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti avatrombopagu sa neskúmali u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCL < 30 ml/min., Cockcroft-Gault) vrátane pacientov vyžadujúcich hemodialýzu.
Porucha funkcie pečene
Populačná farmakokinetická analýza vyhodnocovala plazmatické expozície avatrombopagu
u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene na základe skóre modelu pre ochorenie pečene v konečnom štádiu (MELD) a Childových-Turcotteových-Pughových skóre. Medzi pacientami s Childovými-Turcotteovými-Pughovými skóre (rozsah = 5 až 12) alebo skóre MELD (rozsah = 4 až 23) a zdravými osobami sa nepozorovali žiadne dôležité rozdiely v expozícii avatrombopagu. Plazmatické expozície avatrombopagu boli porovnateľné u pacientov s chronickým ochorením pečene sekundárne spôsobeným vírusovou hepatitídou (n = 242), steatohepatitídou nespôsobenou alkoholom (n = 45) a ochorením pečene spôsobeným alkoholom (n = 49) v pivotnej štúdii fázy 3 a boli tiež porovnateľné s hodnotami u zdravých osôb (n = 391). Z dôvodu obmedzených dostupných informácií sa má u pacientov s Childovými-Turcotteovými-Pughovými skóre C avatrombopag používať len v prípade, ak očakávaný prínos prevažuje nad očakávanými rizikami.
Farmaceutické informácie - Doptelet 20 mg
Jadro tablety
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza (E460(i)) krospovidón typu B (E1202)
koloidný oxid kremičitý, bezvodý (E551)
stearát horečnatý (E 470b)
Filmový obal
polyvinylalkohol (E1203) mastenec (E553b) makrogol 3350 (E1521) oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E 172)
Blister (polyamidom a polyvinylchloridom laminovaný hliníkový film s pretlačovacou hliníkovou polyetyléntereftalátovou fóliou) obsahujúci buď 10 alebo 15 filmom obalených tabliet. Každá škatuľa obsahuje jeden blister s 10 alebo 15 filmom obalenými tabletami alebo dva blistre s 15 filmom obalenými tabletami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
PDF dokumenty
Balenie a cena
Spôsob úhrady
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore hematológia a transfuziológia pediatrická hematológia a onkológia detská hematológia a transfuziológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore hepatológia pediatrická gastroenterológia, hepatológia a výživa
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore vnútorné lekárstvo intenzívna starostlivosť vo vnútornom lekárstve
Spôsob úhrady
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore hematológia a transfuziológia pediatrická hematológia a onkológia detská hematológia a transfuziológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore hepatológia pediatrická gastroenterológia, hepatológia a výživa
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore vnútorné lekárstvo intenzívna starostlivosť vo vnútornom lekárstve