Estradiol Besins 0,75 mg/dávka Transdermálny gél

Estradiol Besins je indikovaný ženám po menopauze na:

• Hormonálnu substitučnú liečbu (HSL) pri symptómoch nedostatku estrogénu u žien najmenej

  6 mesiacov od poslednej menštruácie.

• Prevenciu osteoporózy u žien po menopauze s vysokým rizikom budúcich zlomenín, ktoré netolerujú iné lieky schválené na prevenciu osteoporózy alebo, pre ktoré sú tieto lieky kontraindikované (pozri tiež časť 4.4).

  Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

Dávkovanie

Estradiol Besins je liek obsahujúci iba estrogén. Je to gél na transdermálne použitie.

Postmenopauzálne príznaky:

Každá odmeraná dávka (každé stlačenie dávkovača) z dávkovača poskytne dávku 1,25 g Estradiolu Besins (0,75 mg estradiolu).

Zvyčajná začiatočná dávka je jedna dávka (1,25 g gélu, ktorý obsahuje 0,75 mg estradiolu) denne, ale

zvolená dávka na začiatku liečby môže záležať od závažnosti príznakov. U väčšiny žien sa po tejto dávke účinne zmiernia menopauzálne príznaky. Podľa individuálnej klinickej odpovede je možné dávkovanie upraviť po 2 až 3 cykloch.

Na začatie a pokračovanie liečby postmenopauzálnych príznakov sa má používať najnižšia účinná dávka po čo najkratšiu dobu (pozri tiež časť 4.4). Najnižšia dostupná dávka Estradiolu Besins je jedna dávka (1,25 g gélu obsahujúceho 0,75 mg estradiolu).

Prevencia osteoporózy:

Najnižšia dávka Estradiolu Besins je jedna dávka (1,25 g gélu, ktorý obsahuje 0,75 mg estradiolu). Najnižšia účinná dávka na prevenciu osteoporózy nie je známa.

Ženy bez maternice:

Estradiol Besins sa má podávať na dennej báze bez prerušenia. Ak predtým nebola diagnostikovaná

endometrióza, neodporúča sa ženám po hysterektómii pridávať gestagén.

Ženy s maternicou:

Na liečbu postmenopauzálnych príznakov sa má minimálna účinná dávka 1,25 gélu denne (0,75 mg estradiolu) zvyčajne podávať počas 21 dní (3 týždne) v mesiaci, po ktorých nasleduje 7-dňové (1 týždeň) obdobie bez liečby.

U žien s neporušenou maternicou je potrebné kombinovať Estradiol Besins s primeranou dávkou gestagénu počas dostatočného trvania liečby; najmenej 12-14 po sebe nasledujúcich dní v mesiaci / 28-dňový cyklus, aby sa zabránilo estrogénom stimulovanej hyperplázii a karcinómu endometria (pozri časť 4.4, Hyperplázia a karcinóm endometria). Odporúčajú sa iba gestagény schválené ako doplnok k liečbe estrogénom.

U žien, ktoré prechádzajú z kontinuálnej kombinovanej estrogén-gestagénovej HSL, sa liečba Estradiolom Besins môže začať v ktorýkoľvek deň cyklu.

U žien s maternicou, ktoré prechádzajú z inej cyklickej alebo kontinuálnej sekvenčnej HSL, sa má sekvenčná liečba ukončiť pred začiatkom liečby Estradiolom Besins.

Spôsob podávania

Pred použitím je potrebné nové balenie s dávkovačom napumpovať: Prvá dávka gélu sa má zlikvidovať. Gél si má aplikovať pacientka sama, nemá ho aplikovať nikto iný. Jednu hodinu po aplikácii nemá prísť ošetrená koža do kontaktu s inými dospelými a deťmi.

Správna dávka gélu sa má aplikovať na čisté, suché a neporušené miesta kože.

Tenkú vrstvu gélu naneste na vnútornú a vonkajšiu stranu celej ruky, od zápästia po rameno alebo na

najväčšiu možnú plochu neporušenej kože. Miesto aplikácie by malo byť čo najväčšie (pozri obrázok 1). Spravidla by sa obsah jedného stlačenia dávkovača mal aplikovať na ruku a/alebo rameno (a/alebo vnútornú časť stehna).

Oblasti použitia:

Ruky od zápästia po rameno Vnútorná strana stehien

Pred zahalením kože odevom sa musí Estradiol Besins nechať 5 minút zaschnúť.

Pacientky majú byť informované, že deti nesmú prísť do kontaktu s oblasťou tela, na ktorú bol aplikovaný

Estradiol Besins (pozri časť 4.4).

Estradiol Besins SA NESMIE nanášať na prsníky alebo do blízkosti prsníkov, alebo do pošvy.

Pacientka má byť poučená, aby si po aplikácii gélu dôkladne umyla ruky mydlom a vodou. Najmenej jednu hodinu po aplikácii Estradiolu Besins sa nemá ošetrená koža umývať a nemá prísť do kontaktu s inými výrobkami na kožu. Sekundárna expozícia estradiolu môže potenciálne nastať v dôsledku pasívneho prenosu po kontakte koža na kožu.

Ak pacientka zabudne použiť dávku a do ďalšej dávky zostáva viac ako 12 hodín, má sa podať vynechaná

dávka a na ďalší deň sa má pokračovať v normálnom dávkovaní. Ak do ďalšej dávky zostáva menej ako

12 hodín, je najlepšie počkať a ďalšiu dávku aplikovať ako obyčajne. Pacientky treba poučiť, aby neaplikovali dve dávky v rovnakom čase.

Vynechanie dávky môže zvýšiť pravdepodobnosť medzimenštruačného krvácania a špinenia.

Pacientka má byť upozornená na to, že ak sa náhodne dotkne inej osoby ošetrenou časťou kože, ktorá nebola umytá alebo nie je zakrytá odevom, táto osoba si má čo najskôr umyť miesto kontaktu kože mydlom

a vodou.

Pediatrická populácia

Použitie Estradiolu Besins sa netýka pediatrickej populácie.

• Známa precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Diagnostikovaný, prekonaný alebo suspektný nádor prsníka;

• Diagnostikované alebo suspektné malígne nádory závislé od estrogénu (napr. rakovina endometria);

• Nediagnostikované krvácanie z genitálií;

• Neliečená hyperplázia endometria;

• Predchádzajúca alebo súčasná venózna tromboembólia (napr. hlboká venózna trombóza, pľúcna

  embólia);

• Diagnostikované trombofilné poruchy (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo nedostatok

  antitrombínu, pozri časť 4.4);

• Aktívne alebo nedávne arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angína, infarkt myokardu, mozgová príhoda);

• Akútne ochorenie pečene alebo anamnéza ochorenia pečene, pokiaľ sa funkčné pečeňové testy

  nevrátili k normálu;

• Porfýria.

Tento liek je určený len na vonkajšie použitie, a preto sa nemá prehĺtať.

Neaplikujte na poškodenú kožu.

• Na liečbu symptómov po menopauze sa má HSL začať iba pri symptómoch, ktoré nepriaznivo

  ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch sa má dôkladne posúdiť riziko a prínos najmenej

  raz ročne a HSL má pokračovať iba dovtedy, ak prínos preváži riziko.

• Dôkazy o rizikách spojených s HSL pri liečbe predčasnej menopauzy sú obmedzené. Vzhľadom na

  nízku úroveň absolútneho rizika u mladších žien však môže byť vyváženosť prínosov a rizík pre tieto

  ženy priaznivejšia ako u starších žien.

  Lekárske vyšetrenie a následné opatrenia:

  Pred začiatkom alebo opätovným začiatkom HSL sa má vykonať kompletná osobná a rodinná anamnéza zdravotného stavu. Telesné vyšetrenie (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) sa má riadiť touto anamnézou a kontraindikáciami a upozorneniami pri používaní. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a charakter sa majú prispôsobiť konkrétnej žene. Ženy majú byť poučené o tom, aké zmeny vo svojich prsníkoch majú hlásiť svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri ďalej „Rakovina prsníka“).

  Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích metód, napr. mamografia, sa majú vykonať podľa v súčasnosti

  akceptovaných skríningových postupov, upravených podľa klinických potrieb každej ženy.

  Stavy, ktoré vyžadujú dohľad:

  V prípade výskytu ktoréhokoľvek z nasledujúcich stavov, ak sa objavil v minulosti a/alebo sa počas gravidity alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby zhoršil, pacientka sa má dôkladne sledovať. Je

  potrebné vziať do úvahy, že sa tieto stavy môžu opätovne objaviť alebo zhoršiť počas liečby Estradiolom Besins, najmä:

  • Leiomyóm (fibroid maternice) alebo endometrióza;

  • Rizikové faktory pre tromboembolické poruchy (pozri ďalej);

  • Rizikové faktory pre nádory závislé od estrogénov (napr. dedičnosť rakoviny prsníka 1. stupňa);

  • Hypertenzia;

  • Poruchy pečene (napr. hepatálny adenóm);

  • Diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho;

  • Cholelitiáza;

  • Migréna alebo (silná) bolesť hlavy;

  • Systémový lupus erytematózus;

  • Anamnéza hyperplázie endometria (pozri ďalej);

  • Epilepsia;

  • Astma;

  • Otoskleróza

    Dôvody na okamžité ukončenie liečby

    Liečba sa má okamžite ukončiť v prípade zistenia kontraindikácií a v nasledujúcich situáciách:

  • Žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene;

  • Výrazné zvýšenie krvného tlaku;

  • Nová epizóda bolesti hlavy migrenózneho typu;

  • Gravidita.

  Hyperplázia a rakovina endometria:

  • U žien s neporušenou maternicou sa riziko hyperplázie a rakoviny endometria zvyšuje v prípade, ak sa estrogény podávajú samostatne počas dlhého obdobia. Hlásený nárast rizika rakoviny endometria medzi ženami, ktoré užívali len estrogény, sa líši v závislosti od dĺžky liečby a dávky estrogénov od 2 do 12-násobne väčšieho rizika v porovnaní so ženami, ktoré ich neužívali.

    Po ukončení liečby môže pretrvávať zvýšené riziko ešte najmenej 10 rokov.

    Dávka je jedno stlačenie (1,25 g transdermálneho gélu s obsahom 0,75 mg estradiolu) jedenkrát denne.

  • Cyklické pridávanie gestagénu najmenej 12 až 14 dní mesačne u žien, ktoré nepodstúpili hysterektómiu, bráni nadmernému riziku spojenému s HSL obsahujúcej iba estrogén.

  • Endometriálna bezpečnosť pridaných gestagénov nebola preukázaná.

  • Počas prvých mesiacov liečby sa môže objaviť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie. Ak sa objaví medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie po určitom čase liečby alebo pretrváva po ukončení liečby, príčina sa má vyšetriť, čo môže zahŕňať biopsiu endometria, aby sa vylúčilo malígne ochorenie endometria.

  • Neoponovaná stimulácia estrogénom môže viesť k premalígnej alebo malígnej transformácii v reziduálnych ložiskách endometriózy. Preto u žien, ktoré podstúpili hysterektómiu z dôvodu

  endometriózy a je známe, že majú zvyškové ložiská endometriózy, sa má zvážiť pridanie gestagénu k

  estrogénovej substitučnej liečbe.

  Rakovina prsníka:

  Celkové dôkazy poukazujú na zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien užívajúcich HSL obsahujúcu kombináciu estrogén-gestagén alebo len estrogén, a to v závislosti od dĺžky užívania HSL.

  Kombinovaná liečba estrogénom-gestagénom

  Randomizované, placebom kontrolované skúšanie Women’s Health Initiative (WHI) a meta-analýza prospektívnych epidemiologických štúdií zhodne vedú k zisteniu zvýšeného rizika rakoviny prsníka u žien užívajúcich kombinovanú HSL estrogén-gestagén, ktoré sa prejaví asi po 3 (1 – 4) rokoch (pozri časť 4.8).

  HSL obsahujúca len estrogény

  Štúdia WHI nezistila žiadne zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien po hysterektómii, ktoré používajú len estrogénovú HSL. V pozorovacích štúdiách sa väčšinou hlásilo malé zvýšenie rizika diagnostikovanej rakoviny prsníka, ktoré je nižšie ako riziko, ktoré sa zistilo u žien užívajúcich kombinácie estrogén-gestagén (pozri časť 4.8).

  Výsledky rozsiahlej meta-analýzy ukázali, že po ukončení liečby sa zvýšené riziko časom zníži a čas potrebný na návrat k východiskovej hodnote závisí od dĺžky predchádzajúceho používania HSL. Ak sa HSL používala dlhšie ako 5 rokov, riziko môže pretrvávať 10 rokov alebo viac.

  HSL, najmä kombinovaná estrogén-gestagénová liečba, zvyšuje hustotu mamografických snímok, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologickú detekciu rakoviny prsníka.

  Rakovina vaječníkov

  Rakovina vaječníkov je omnoho zriedkavejšia ako rakovina prsníka. Epidemiologické dôkazy z veľkej metaanalýzy naznačujú mierne zvýšené riziko u žien používajúcich len estrogénovú alebo kombinovanú

  estrogénovú-gestagénovú hormonálnu substitučnú liečbu (HSL), ktoré sa prejaví do 5 rokov používania a po ukončení používania lieku sa časom znižuje.

  Niektoré ďalšie štúdie, vrátane štúdie WHI, naznačujú, že používanie kombinovanej HSL môže súvisieť s

  podobným alebo mierne nižším rizikom (pozri časť 4.8).

  Venózna tromboembólia:

  HSL súvisí s 1,3 až 3-násobne vyšším rizikom vzniku venózneho tromboembolizmu (VTE), t.j. hlbokej

  žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt je pravdepodobnejší v prvom roku HSL ako neskôr (pozri časť 4.8).

  Pacientky s diagnostikovanými trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE a HSL môže zvyšovať toto

  riziko. HSL je preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

  Medzi všeobecne uznávané rizikové faktory pre VTE patrí užívanie estrogénov, vyšší vek, veľký chirurgický zákrok, dlhodobá imobilizácia, obezita (BMI > 30 kg/m²), obdobie gravidity/obdobie po pôrode, systémový lupus erytematózus (SLE) a rakovina. Neexistuje žiadna zhoda v názore o možnej úlohe varikóznych žíl pri VTE.

  Rovnako ako u všetkých pacientok po operácii, je potrebné zvážiť profylaktické opatrenia na predchádzanie VTE po chirurgickom zákroku. Ak po zvolenom chirurgickom zákroku nasleduje dlhodobá imobilizácia, odporúča sa dočasné prerušenie HSL 4 až 6 týždňov pred zákrokom. Liečba sa nemá opätovne začať

  dovtedy, kým žena nebude úplne mobilná.

  U žien, ktoré nemajú VTE v osobnej anamnéze, ale u prvostupňového príbuzného, ktorý má v anamnéze trombózu v mladom veku, sa môže po dôkladnom poučení pacientky týkajúcom sa jej obmedzení navrhnúť skríning (skríningom sa identifikuje iba rozsah trombofilných porúch).

  Ak sa zistí trombofilná porucha, ktorá segreguje s trombózou u členov rodiny alebo ak je porucha „závažná“ (napr. nedostatok antitrombínu, proteínu S alebo proteínu C, alebo kombinácia porúch), HSL je kontraindikovaná.

  U žien, ktoré už dlhodobo používajú antikoagulačnú liečbu, sa musí dôkladne zvážiť pomer prínosu a rizika pri používaní HSL.

  Ak sa VTE vyvinie po začatí liečby, liečba sa musí ukončiť. Pacientky musia byť poučené o tom, aby

  okamžite kontaktovali svojho lekára, keď si uvedomia možný tromboembolický symptóm (napr. bolestivý

  opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dyspnoe).

  Ischemická choroba srdca (ICHS)

  K dispozícii nie sú žiadne dôkazy z randomizovaných, kontrolovaných štúdií o ochrane pred infarktom

  myokardu u žien s existujúcim ICHS alebo bez neho, ktoré dostávali kombinovanú estrogénovú-gestagénovú alebo len estrogénovú HSL.

  Kombinovaná estrogén-gestagénová liečba

  Relatívne riziko ICHS počas používania kombinovanej estrogénovej-gestagénovej HSL je mierne zvýšené. Keďže základné, absolútne riziko ischemickej choroby výrazne závisí od veku, počet ďalších prípadov ICHS v dôsledku používania estrogénu a gestagénu je u zdravých žien blízko menopauzy veľmi nízky, ale bude sa s vyšším vekom zvyšovať.

  Liečba len estrogénom

  Údaje z randomizovaných, kontrolovaných štúdií nedokázali žiadne zvýšené riziko ICHS u žien po hysterektómii, ktoré užívali len estrogénovú liečbu.

  Ischemická cievna mozgová príhoda

  Kombinovaná estrogénová-gestagénová liečba a liečba len estrogénom sú spojené s až 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej mozgovej príhody. Relatívne riziko sa od menopauzy s vekom alebo časom

  nemení. Keďže však základné riziko mozgovej príhody významne závisí od veku, celkové riziko mozgovej

  príhody u žien, ktoré používajú HSL sa s vekom zvyšuje (pozri časť 4.8).

  Potenciálny prenos estradiolu na deti

  Estradiol Besins sa môže náhodne preniesť na deti z oblasti kože, na ktorú bol aplikovaný.

  Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o pučaní prsníkov a zväčšovaní prsných žliaz v prsníkoch u predpubertálnych žien, predčasnej puberte, gynekomastii a zväčšovaní prsných žliaz v prsníkoch u predpubertálnych mužov po neúmyselnej sekundárnej expozícii gélu s obsahom estradiolu. Vo väčšine prípadov sa stav vyriešil odstránením expozície estradiolu.

  Pacientky treba poučiť:

  • nedovoliť ostatným, najmä deťom, prísť do kontaktu s exponovanou oblasťou kože a v prípade potreby zakryť miesto aplikácie odevom. V prípade kontaktu je potrebné kožu dieťaťa čo najskôr umyť mydlom a vodou.

  • poradiť sa s lekárom v prípade prejavov a symptómov (vývoj prsníkov alebo iné sexuálne zmeny) u dieťaťa, ktoré mohlo byť náhodne vystavené Estradiolu Besins.

  Ďalšie stavy:

  Estrogény môžu spôsobiť zadržiavanie tekutín, a preto je potrebné pacientky s poruchou funkcie srdca alebo

  obličiek pozorne sledovať.

  Ženy so zistenou hypertriglyceridémiou sa majú počas estrogénovej liečby alebo počas HSL dôkladne

  sledovať, pretože v zriedkavých prípadoch dochádza k veľkému zvýšeniu triglyceridov v plazme, čo má za

  následok pankreatitídu, ako to bolo popísané pri liečbe estrogénom.

  Exogénne estrogény môžu vyvolať alebo zhoršiť symptómy dedičného a získaného angioedému.

  Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (thyroid binding globulin, TBG), spôsobujúceho zvýšenie cirkulujúcich hormónov štítnej žľazy merané ako bielkovina viažuca jód (protein bound iodine, PBI), hladiny T4 (merané na kolóne alebo rádioimunoanalýzou) alebo hladiny T3 (merané rádioimunoanalýzou). Vychytávanie T3 živicou je znížené odzrkadľujúc zvýšený TBG. Koncentrácie voľnej T4 a voľnej T3 sú nezmenené. Môžu byť zvýšené sérové hladiny ostatných viažucich proteínov, t. j.

  globulínu viažuceho kortikoidy (corticoid binding globulin, CBG), globulínu viažuceho pohlavné hormóny (sex hormone-binding globulin, SHBG) s následným zvýšením hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov a pohlavných hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Ďalšie plazmatické bielkoviny môžu byť zvýšené (angiotenzinogén/renín substrát, alfa-1-antitrypsín a ceruloplazmín).

  HSL nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú dôkazy o zvýšenom riziku možnej demencie u žien, ktoré začali užívať kontinuálnu, kombinovanú alebo len estrogénovú HSL vo veku nad 65 rokov.

  Zvýšenia ALT:

  Počas klinických štúdií s pacientkami liečenými kombinovaným liečebným režimom proti vírusu hepatitídy C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom a bez ribavirínu boli zvýšenia ALT vyššie ako 5-násobok hornej hranice normy (ULN) signifikantne častejšie u žien užívajúcich lieky

  s obsahom etinylestradiolu, ako je CHC. Okrem toho, sa aj u pacientok liečených glekaprevirom/pibrentasvirom alebo sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom pozorovalo zvýšenie hodnôt ALT u žien užívajúcich lieky s obsahom etinylestradiolu, ako je CHC.

  Ženy, ktoré užívali lieky obsahujúce iné estrogény ako etinylestradiol, napr. estradiol

  a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho, mali mieru zvýšenia hodnôt ALT podobnú tým ženám, ktoré nedostávali žiadne estrogény; avšak vzhľadom na obmedzený počet žien užívajúcich iné estrogény je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní s kombinovaným liečebným

  režimom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom alebo bez ribavirínu, glekaprevir/pibrentasvir alebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pozri časť 4.5.

  Prevencia:

  Estradiol Besins obsahuje etanol, ktorý uľahčuje transdermálne podanie, a je horľavý. Pri podávaní lieku je potrebné vyhýbať sa zdrojom tepla/otvorenému ohňu, kým gél na pokožke nezaschne. Tento liek obsahuje 500 mg etanolu (alkohol) v každej 1,25 g dávke, čo zodpovedá 400 mg/g (40 % m/m). Môže vyvolať pocit pálenia na poškodenej koži.

Metabolizmus estrogénov sa môže zvýšiť súčasným užívaním látok, o ktorých je známe, že stimulujú enzýmy metabolizujúce lieky, najmä enzýmy cytochrómu P450 , ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz). Ritonavir a

nelfinavir, hoci sú známe ako silné inhibítory, naopak vykazujú indukujúce vlastnosti, keď sú podávané súčasne so steroidnými hormónmi. Rastlinné prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov.

Pri transdermálnom podaní sa eliminuje first-pass efekt (účinok prvého prechodu pečeňou), a preto transdermálne aplikované estrogény môžu byť induktormi enzýmov menej ovplyvnené ako perorálne podávané hormóny.

Z klinického hľadiska môže zvýšený metabolizmus estrogénov a gestagénov zapríčiniť zníženie účinku a

zmeny maternicového krvácania.

Liečba povrchovo aktívnymi látkami (napr. laurylsulfátom sodným) alebo inými liečivami, ktoré menia

štruktúru bariérovej funkcie, by mohla odstrániť väzbu liečiva na kožu a zmeniť jeho transdermálny prechod. Preto pacientky nemajú používať silné čistiace prostriedky a pracie prostriedky (napr. výrobky obsahujúce benzalkóniumchlorid alebo benzetóniumchlorid), výrobky na starostlivosť o pokožku (adstringenty s vysokým obsahom alkoholu, opaľovacie krémy) a keratolytiká (napr. kyselina salicylová, kyselina mliečna).

Treba sa vyhnúť súbežnému používaniu akýchkoľvek liekov na kožu, ktoré menia tvorbu kože (napr.

cytostatiká).

Účinok HSL s estrogénmi na iné lieky

Preukázalo sa, že hormonálna antikoncepcia s obsahom estrogénov výrazne znižuje plazmatické koncentrácie lamotrigínu pri súčasnom podávaní z dôvodu indukcie glukuronidácie lamotrigínu. Môže to obmedziť kontrolu záchvatov. Hoci potenciálna interakcia medzi hormonálnou substitučnou liečbou a lamotrigínom nebola preskúmaná, očakáva sa, že existuje podobná interakcia, ktorá môže viesť k obmedzeniu kontroly záchvatov u žien používajúcich oba lieky súčasne.

Farmakodynamické interakcie

Počas klinických štúdií s pacientkami liečenými kombinovaným liečebným režimom proti vírusu hepatitídy C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom a bez ribavirínu, boli zvýšenia ALT vyššie ako 5-násobok hornej hranice normy (ULN) signifikantne častejšie u žien užívajúcich lieky

s obsahom etinylestradiolu, ako je CHC.

Ženy, ktoré užívali lieky obsahujúce iné estrogény ako etinylestradiol, napr. estradiol

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho, mali rýchlosť zvýšenia hodnôt ALT podobnú tým ženám, ktoré nedostávali žiadne estrogény; avšak vzhľadom na obmedzený počet žien

užívajúcich tieto iné estrogény je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní s kombinovaným liečebným režimom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom alebo bez ribavirínu, glekaprevir/pibrentasvir alebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (pozri časť 4.4).

Pri transdermálnom podaní sa zabráni efektu prvého prechodu pečeňou, a preto môže byť transdermálne

podávaná estrogénová (a gestagénová) HSL menej ovplyvnená induktormi enzýmov ako perorálne hormóny.

Gravidita

Estradiol Besins nie je indikovaný počas gravidity. Ak počas liečby týmto liekom dôjde k otehotneniu alebo existuje na tehotenstvo podozrenie, liečba Estradiolom Besins sa musí okamžite ukončiť.

Liečba estrogénmi nie je indikovaná pri hrozbe potratu a obmedzení dojčenia.

Výsledky väčšiny doterajších epidemiologických štúdií popisujúcich neúmyselnú expozíciu plodu

estrogénom nedokázali ich teratogénny ani embryotoxický účinok.

Dojčenie

Estradiol Besins nie je indikovaný v období laktácie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Estradiolu Besins a jeho vplyve na fertilitu.

Estradiol Besins nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce účinky sú zvyčajne mierne a zriedka si vyžadujú ukončenie liečby. Nežiaduce účinky, ak sa vyskytnú, sa zvyčajne objavia počas prvých mesiacov liečby.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky pozorované pri používaní HSL v menopauze:

Nežiaduce reakcie (NÚ) boli zoradené do kategórií ako časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Ďalšie nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s estrogénovou/gestagénovou liečbou:

• Ochorenie žlčníka.

• Poruchy kože a podkožia: chloazma, multiformný erytém, vaskulárna purpura.

• Pravdepodobná demencia vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4).

  Riziko rakoviny prsníka

• Až 2-násobne vyššie riziko diagnostikovania rakoviny prsníka je hlásené u žien používajúcich kombinovanú estrogénovú-gestagénovú liečbu dlhšie ako 5 rokov.

• Zvýšené riziko u žien užívajúcich len estrogénovú liečbu je nižšie, ako riziko u žien užívajúcich

  kombinácie estrogénu-gestagénu.

• Miera rizika zavisí od dĺžky používania (pozri časť 4.4).

  Ďalej sú uvedené sú odhady absolútneho rizika na základe výsledkov najväčšieho randomizovaného, placebom kontrolovaného skúšania (štúdia WHI) a najväčšej meta-analýzy prospektívnych epidemiologických štúdií.

  Najväčšia meta-analýza prospektívnych epidemiologických štúdií - Odhadované dodatočné riziko

  rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania u žien s BMI 27 (kg/m²)

  Vek pri začatí HSL(roky)	Výskyt na 1000 žien, ktoré nikdy neužívali HSL počas obdobia 5rokov (50 – 54 rokov)* 2	Pomer rizika	Ďalšie prípady na 1000žien užívajúcich HSL po 5 rokoch
  HSL obsahujúca len estrogény
  50	13,3	1,2	2,7
  Liečba kombináciou estrogén-gestagén
  50	13,3	1,6	8,0
  *2 Odvodené z východiskovej miery výskytu v Anglicku v roku 2015 u žien s BMI 27 (kg/m2)Poznámka: Vzhľadom na to, že sa východisková incidencia rakoviny prsníka v jednotlivých krajinách EÚ líši,úmerne sa zmení aj počet ďalších prípadov rakoviny prsníka.

  Odhadované ďalšie riziko rakoviny prsníka po 10 rokoch užívania u žien s BMI 27 (kg/m²)

  Vek pri začatí HSL(roky)	Výskyt na 1 000 žien, ktoré nikdy neužívali HSL počas obdobia 10rokov (50 – 59 rokov)*	Pomer rizika	Ďalšie prípady na 1000 žien užívajúcich HSL po 10 rokoch
  HSL obsahujúca len estrogény
  50		26,6	1,3	7,1
  Liečba kombináciou estrogén-gestagén
  50		26,6	1,8	20,8
  *Odvodené z východiskovej miery výskytu v Anglicku v roku 2015 u žien s BMI 27 (kg/m2)Poznámka: Vzhľadom na to, že sa východisková incidencia rakoviny prsníka v jednotlivých krajinách EÚ líši, proporcionálne sa zmení aj počet ďalších prípadov rakoviny prsníka.

  Štúdie United States WHI – Ďalšie riziko vzniku rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania lieku

  Vekové rozmedzie (roky)	Incidencia na 1000 žienv skupine s placebompočas 5 rokov	Pomer rizika a IS 95 %	Ďalšie prípady na 1000 žienužívajúcich HSL počas 5 rokov (IS 95 %)
  CEE len estrogény
  50-79		21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*3
  CEE+MPA estrogén-gestagén‡
  50-79		17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)
  *3 WHI štúdia so ženami bez maternice, ktoré nevykazovali zvýšené riziko rakoviny prsníka.‡ Keď bola analýza obmedzená na ženy, ktoré neužívali HSL pred štúdiou, počas prvých 5 rokov nebolo zjavné žiadne zvýšené riziko: po 5 rokoch bolo riziko vyššie ako u žien, ktoré nepoužívali HSL.

  Riziko rakoviny endometria

  Ženy s maternicou po menopauze

  Riziko rakoviny endometria je asi u 5 z každých 1000 žien s maternicou, ktoré nepoužívajú HSL.

  U žien s maternicou sa používanie len estrogénovej HSL neodporúča, pretože to zvyšuje riziko rakoviny endometria (pozri časť 4.4).

  V závislosti od dĺžky používania samotných estrogénov a dávky estrogénov, nárast rizika rakoviny

  endometria sa v epidemiologických štúdiach líšil v rozmedzí od 5 do 55 ďalších prípadov diagnostikovaných

  u každých 1000 žien vo veku 50 až 65 rokov.

  Pridanie gestagénu k len estrogénovej liečbe počas najmenej 12 dní cyklu môže zabrániť tomuto zvýšenému

  riziku.

  V štúdii Million Women Study používanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HSL počas piatich

  rokov, nezvýšilo riziko rakoviny endometria (RR 1,0 [0,8-1,2]).

  Rakovina vaječníkov

  Dlhodobé používanie estrogénovej alebo kombinovanej etrogénovej-gestagénovej HSL je spojené s mierne

  zvýšeným rizikom diagnostiky rakoviny vaječníkov (pozri časť 4.4).

  Metaanalýza z 52 epidemiologických štúdií odhalila zvýšené riziko rakoviny vaječníkov u žien, ktoré v

  súčasnosti používajú HSL, v porovnaní so ženami, ktoré HSL nikdy nepoužívali (RR 1,43; 95 % IS 1,31 až 1,56). U žien vo veku od 50 do 54 rokov, ktoré 5 rokov používajú HSL, pripadá na 2000 žien približne jeden prípad naviac. Približne u dvoch žien z 2000 vo veku 50 až 54 rokov, ktoré nepoužívajú HSL, bude v priebehu piatich rokov diagnostikovaná rakovina vaječníkov.

  Riziko venóznej tromboembólie

  HSL je spojená s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika výskytu venóznej tromboembólie (VTE),

  t.j. hlbokej žilovej tromboembólie alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto prípadov je pravdepodobnejší v

  prvých rokoch používania HSL (pozri časť 4.4). Výsledky štúdií WHI sú uvedené ďalej:

  Štúdie WHI – Dodatočné riziko vzniku VTE po 5 rokoch užívania

  Vekové rozmedzie (roky)	Výskyt na 1000 žien vskupine s placebompočas 5 rokov	Pomer rizika a IS 95 %	Ďalšie prípady na 1000 žien užívajúcich HSL
  Len estrogény perorálne*4
  50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
  Kombinácia estrogén-gestagén perorálne
  50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)
  *4 Štúdia so ženami bez maternice

  Riziko ischemickej choroby srdca

  Riziko vzniku ischemickej choroby srdca je mierne vyššie u žien vo veku nad 60 rokov, ktoré používali kombinovanú, estrogénovú-gestagénovú HSL (pozri časť 4.4).

  Riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody

  Používanie len estrogénovej a estrogénovej-gestagénovej liečby je spojené s až 1,5-násobne zvýšeným relatívnym rizikom ischemickej cievnej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody počas používania HSL zvýšené nie je.

  Toto relatívne riziko nezávisí od veku alebo od dĺžky používania, ale keďže základné riziko významne súvisí s vekom, celkové riziko mozgovej príhody u žien používajúcich HSL sa s vekom zvyšuje (pozri časť 4.4).

  Kombinované všetky WHI štúdie – Dodatočné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody^*5 po 5

  rokoch užívania

  Vekové rozmedzie (roky)	Výskyt na 1000 žien v skupine s placebom počas 5 rokov	Pomer rizika a 95 % IS	Ďalšie prípady na 1000 žien užívajúcich HSL počas 5 rokov
  50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)
  *5 Žiadna diferenciácia medzi ischemickou a hemoragickou cievnou mozgovou príhodou vykonaná nebola

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie

  pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Bolesť v prsníkoch alebo nadmerná tvorba cervikálneho hlienu môže naznačovať veľmi vysokú dávku, ale

akútne predávkovanie nebolo hlásené a pravdepodobne nebude problémom. Predávkovanie estrogénmi môže spôsobiť nauzeu a môže sa objaviť krvácanie z vysadenia. Neexistujú žiadne špecifické antidotá a liečba má byť symptomatická.