Tepkinly 4 mg/0,8 ml Injekčný roztok

Tepkinly je v monoterapii indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (DLBCL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.

Tepkinly je v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom (FL).

Tepkinly je v monoterapii indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom (FL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.

Tepkinly sa musí podávať len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka kvalifikovaného na používanie protinádorovej liečby. Pred podaním epkoritamabu v 1. cykle má byť k dispozícii aspoň 1 dávka tocilizumabu na použitie v prípade CRS. Do 8 hodín od použitia predchádzajúcej dávky tocilizumabu má byť k dispozícii ďalšia dávka tocilizumabu.

Dávkovanie

Odporúčaná premedikácia a schéma dávkovania

Tepkinly v monoterapii

Tepkinly sa má podávať podľa nasledovnej schémy zvyšovania dávky v 28-dňových cykloch uvedených v tabuľke 1 pre pacientov s difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek a v tabuľke 2 pre pacientov s folikulovým lymfómom.

Tabuľka 1 Schéma 2-stupňového zvyšovania dávky Tepkinly pre pacientov s difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek

Tabuľka 2 Schéma 3-stupňového zvyšovania dávky Tepkinly pre pacientov s folikulovým lymfómom

Tepkinly sa má podávať do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Tepkinly v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom

Tepkinly sa má podávať v 28-dňových cykloch počas celkovo 12 cyklov alebo do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, podľa toho, čo nastane skôr.

Tabuľka 3 Schéma 3-stupňového zvyšovania dávky Tepkinly v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom u pacientov s folikulovým lymfómom

Tepkinly sa má podávať v kombinácii s lenalidomidom 20 mg perorálne jedenkrát denne (od 1. dňa do 21. dňa) v cykle 1 – 12 a rituximabom 375 mg/m² intravenózne každý týždeň v cykle 1 (1., 8., 15. a 22. deň) a každé 4 týždne v cykle 2 – 5 (v 1. deň).

Ďalšie informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre lieky s lenalidomidom a rituximabom.

Premedikácia a profylaxia

Podrobnosti o odporúčanej premedikácii na predchádzanie syndrómu uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Premedikácia epkoritamabu

Pre ďalšie informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre lenalidomid a rituximab, kde sa nachádzajú príslušné odporúčania ohľadom premedikácie.

Počas liečby epkoritamabom sa dôrazne odporúča profylaxia proti pneumónii zapríčinenej Pneumocystis jirovecii (PCP) a infekciám vírusom herpesu. Tepkinly sa má podávať adekvátne hydratovaným pacientom.

Dôrazne sa odporúča, aby všetci pacienti počas cyklu 1 dodržiavali nasledujúce pokyny týkajúce sa tekutín, pokiaľ to nie je z medicínskeho hľadiska kontraindikované:

• príjem 2 – 3 l tekutín v priebehu 24 hodín pred každým podaním epkoritamabu;
• 24 hodín pred každým podaním epkoritamabu vysadiť antihypertenzívne lieky;
• podanie 500 ml izotonických intravenóznych (IV) tekutín v deň podania epkoritamabu pred podaním dávky a
• príjem 2 – 3 l tekutín v priebehu 24 hodín po každom podaní epkoritamabu.

U pacientov so zvýšeným rizikom klinického syndrómu z rozpadu nádoru (clinical tumour lysis syndrome, CTLS) sa odporúča hydratácia a profylaktická liečba liekom na zníženie hladiny kyseliny močovej.

Pacienti majú byť monitorovaní na prejavy a príznaky CRS a/alebo syndrómu neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) po podaní epkoritamabu a majú sa liečiť podľa aktuálnych odporúčaní pre prax. Pacientov treba poučiť o prejavoch a príznakoch spojených s CRS a ICANS a o tom, aby vyhľadali okamžitú zdravotnú starostlivosť, ak sa kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo príznaky (pozri časť 4.4).

Úpravy dávky a manažment nežiaducich reakcií

Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS)

U pacientov liečených epkoritamabom sa môže rozvinúť CRS.

Vyhodnoťte a liečte iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie. Pri podozrení na CRS postupujte podľa odporúčaní uvedených v tabuľke 5. Pacienti, u ktorých sa vyskytne CRS, majú byť počas ďalšieho plánovaného podávania epkoritamabu častejšie monitorovaní.

Tabuľka 5 Stupne CRS a odporúčania na ich manažment

Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)

Pacienti majú byť monitorovaní na prejavy a príznaky ICANS. Majú sa vylúčiť iné príčiny neurologických príznakov. Pri podozrení na ICANS manažujte podľa odporúčaní v tabuľke 6.

Tabuľka 6 Stupne ICANS a odporúčania na ich manažment

Tabuľka 7 Odporúčané úpravy dávky pre iné nežiaduce reakcie

¹Založené na všeobecných kritériách Národného onkologického inštitútu pre nežiaduce udalosti (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), verzia 5.0.

V prípade febrilnej neutropénie a rekurentnej neutropénie ≥ 3. stupňa zvážte faktor stimulujúci kolónie granulocytov (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF). Špecifické pokyny na úpravu dávky pri neutropénii, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre lenalidomid. Pre odporúčania týkajúce sa stanovenia hladín imunoglobulínov, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre rituximab.

Vynechaná alebo oneskorená dávka

Difúzny veľkobunkový lymfóm z B-buniek

Vyžaduje sa opätovný úvodný cyklus (rovnaký ako cyklus 1 so štandardnou profylaxiou CRS):

• ak medzi úvodnou dávkou (0,16 mg) a strednou dávkou (0,8 mg) uplynulo viac ako 8 dní alebo
• ak medzi strednou dávkou (0,8 mg) a prvou úplnou dávkou (48 mg) uplynulo viac ako 14 dní alebo
• ak medzi úplnými dávkami (48 mg) uplynulo viac ako 6 týždňov.

Po opätovnom úvodnom cykle má pacient pokračovať v liečbe 1. dňom nasledujúceho naplánovaného liečebného cyklu (nasledujúcom po cykle, v ktorom došlo k oneskoreniu dávky).

Folikulový lymfóm

Vyžaduje sa opätovný úvodný cyklus (rovnaký ako cyklus 1 so štandardnou profylaxiou CRS):

• ak medzi úvodnou dávkou (0,16 mg) a strednou dávkou (0,8 mg) uplynulo viac ako 8 dní alebo
• ak medzi strednou dávkou (0,8 mg) a druhou strednou dávkou (3 mg) uplynulo viac ako 8 dní alebo
• ak medzi druhou strednou dávkou (3 mg) a prvou úplnou dávkou (48 mg) uplynulo viac ako 14 dní alebo
• ak medzi dvoma úplnými dávkami (48 mg) uplynulo viac ako 6 týždňov.

Po opätovnom úvodnom cykle má pacient pokračovať v liečbe 1. dňom nasledujúceho naplánovaného liečebného cyklu (nasledujúcom po cykle, v ktorom došlo k oneskoreniu dávky).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa úprava dávky nepovažuje za potrebnú. Epkoritamab sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek až ochorením obličiek v konečnom štádiu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek až ochorením obličiek v konečnom štádiu nie je možné uviesť žiadne odporúčania týkajúce sa dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene sa úpravy dávky nepovažujú za potrebné. Epkoritamab sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (definovanou ako celkový bilirubín > 3-násobok ULN a akékoľvek AST) a u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (definovanou ako celkový bilirubín > 1,5- až 3-násobok ULN a akékoľvek AST) sú údaje obmedzené. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene nie je možné uviesť žiadne odporúčania týkajúce sa dávkovania (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Tepkinly u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tepkinly je na subkutánne použitie. Má sa podávať len subkutánnou injekciou, ideálne do dolnej časti brucha alebo stehna. Odporúča sa striedanie miest podania injekcie z ľavej strany na pravú alebo opačne, najmä počas schémy týždenného podávania (t. j. cykly 1 – 3).

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS)

U pacientov, ktorí dostávajú epkoritamab sa vyskytol CRS, ktorý môže byť život ohrozujúci alebo fatálny. Najčastejšie prejavy a príznaky CRS zahŕňajú horúčku, hypotenziu a hypoxiu. Ďalšie prejavy a príznaky CRS u viac ako dvoch pacientov zahŕňajú zimnicu, tachykardiu, bolesť hlavy a dyspnoe.

Väčšina udalostí CRS sa vyskytla v cykle 1 a boli spojené s prvou úplnou dávkou epkoritamabu. Na zníženie rizika CRS podávajte profylakticky kortikosteroidy (pozri časť 4.2).

Po podaní epkoritamabu majú byť pacienti monitorovaní na prejavy a príznaky CRS.

Pri prvých prejavoch alebo príznakoch CRS sa má podľa potreby zahájiť podporná liečba tocilizumabom a/alebo kortikosteroidmi (pozri časť 4.2, tabuľka 5). Pacientov treba poučiť o prejavoch a príznakoch spojených s CRS a o tom, aby kontaktovali svojho zdravotníckeho

pracovníka a vyhľadali okamžitú zdravotnú starostlivosť, ak sa kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo príznaky. Liečba CRS môže vyžadovať dočasné oneskorenie alebo vysadenie epkoritamabu

v závislosti od závažnosti CRS (pozri časť 4.2).

Hemofagocytová lymfohistiocytóza (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)

U pacientov, ktorí dostávali epkoritamab, bola hlásená hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH), vrátane fatálnych prípadov. HLH je život ohrozujúci syndróm charakterizovaný horúčkou, kožnou vyrážkou, lymfadenopatiou, hepato- a/alebo splenomegáliou a cytopéniou. HLH sa má zvážiť, ak je prejav CRS atypický alebo dlhotrvajúci. Pacienti majú byť monitorovaní na prejavy a príznaky HLH. Pri podozrení na HLH sa musí podávanie epkoritamabu prerušiť, má sa vykonať diagnostické vyšetrenie a začať liečba HLH. Ak sa potvrdí HLH, podávanie Tepkinly sa má ukončiť.

Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)

U pacientov, ktorí dostávali epkoritamab sa vyskytol ICANS vrátane fatálnych udalostí. ICANS sa môže prejavovať ako afázia, zmenená úroveň vedomia, porucha kognitívnych schopností, motorická slabosť, záchvaty a opuch mozgu.

Väčšina prípadov ICANS sa vyskytla počas cyklu 1 liečby epkoritamabom, avšak niektoré mali oneskorený nástup.

Po podaní epkoritamabu majú byť pacienti monitorovaní na prejavy a príznaky ICANS.

Pri prvých prejavoch alebo príznakoch ICANS sa má podľa potreby zahájiť liečba kortikosteroidmi a nesedatívnymi protizáchvatovými liekmi (pozri časť 4.2, tabuľka 6). Pacientov treba poučiť

o prejavoch a príznakoch ICANS a o tom, že nástup udalostí môže byť oneskorený. Pacientov treba poučiť o tom, aby kontaktovali svojho zdravotníckeho pracovníka a vyhľadali okamžitú zdravotnú starostlivosť, ak sa kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo príznaky. Epkoritamab sa má odložiť alebo vysadiť podľa odporúčaní (pozri časť 4.2).

Závažné infekcie

Liečba epkoritamabom môže viesť k zvýšenému riziku infekcií. U pacientov liečených epkoritamabom boli v klinických štúdiách pozorované závažné alebo fatálne infekcie (pozri časť 4.8).

Je potrebné vyhnúť sa podávaniu epkoritamabu pacientom s klinicky významnými aktívnymi systémovými infekciami.

Podľa potreby sa má pred začiatkom liečby epkoritamabom a počas nej podávať profylaktická antimikrobiálna liečba (pozri časť 4.2). Pacienti majú byť monitorovaní na prejavy a príznaky infekcie pred podaním epkoritamabu a po ňom a majú byť primerane liečení. V prípade febrilnej neutropénie sa má u pacientov vyhodnotiť prítomnosť infekcie a majú sa im podať antibiotiká, tekutiny a iná podporná starostlivosť podľa lokálnych odporúčaní.

U pacientov liečených epkoritamabom bola hlásená aj hypogamaglobulinémia (pozri časť 4.8). Pred liečbou a počas liečby sa majú sledovať hladiny imunoglobulínu (Ig). Pacienti majú byť liečení podľa miestnych usmernení vrátane preventívnych opatrení proti infekcii a antimikrobiálnej profylaxie.

U pacientov liečených epkoritamabom, ktorí boli predtým liečení aj inými imunosupresívnymi liekmi, boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) vrátane fatálnych prípadov.

Ak sa počas liečby epkoritamabom objavia neurologické príznaky naznačujúce PML, liečba epkoritamabom sa má prerušiť a majú sa začať príslušné diagnostické opatrenia.

Syndróm z rozpadu nádoru (Tumour Lysis Syndrome, TLS)

U pacientov liečených epkoritamabom boli hlásené prípady TLS (pozri časť 4.8). U pacientov so zvýšeným rizikom TLS sa odporúča hydratácia a profylaktická liečba liekom na zníženie hladiny kyseliny močovej. U pacientov sa majú monitorovať prejavy a príznaky TLS, zvlášť u pacientov s vysokou nádorovou záťažou alebo rýchlo proliferujúcim nádorom a u pacientov so zníženou

funkciou obličiek. U pacientov sa majú monitorovať chemické parametre v krvi a prípadné odchýlky sa majú urýchlene manažovať.

Vzplanutie nádoru

U pacientov liečených epkoritamabom bolo hlásené vzplanutie nádoru (pozri časť 4.8). Prejavy môžu zahŕňať lokalizovanú bolesť a opuch. V súlade s mechanizmom účinku epkoritamabu je nádorové vzplanutie pravdepodobne spôsobené prílevom T-buniek do nádorových miest po podaní epkoritamabu.

Neboli identifikované žiadne špecifické rizikové faktory pre vzplanutie nádoru, avšak u pacientov s objemnými nádormi, ktoré sa nachádzajú v tesnej blízkosti dýchacích ciest a/alebo životne dôležitého orgánu, existuje zvýšené riziko ohrozenia a morbidity v dôsledku masívneho efektu

sekundárneho vzplanutia nádoru. Pacienti liečení epkoritamabom majú byť monitorovaní a hodnotení z hľadiska vzplanutia nádoru v kritických anatomických miestach.

CD20-negatívne ochorenie

Údaje o pacientoch s CD20-negatívnym DLBCL a pacientoch s CD20-negatívnym FL liečených epkoritamabom sú obmedzené a je možné, že pacienti s CD20-negatívnym DLBCL a pacienti s CD20-negatívnym FL môžu mať menší prínos v porovnaní s pacientmi s CD20-pozitívnym DLBCL a pacientmi s CD20-pozitívnym FL. Je potrebné zvážiť potenciálne riziká a prínosy spojené s liečbou pacientov s CD20-negatívnym DLBCL a FL epkoritamabom.

Karta pacienta

Lekár musí pacienta informovať o riziku CRS a ICANS a o všetkých prejavoch a príznakoch CRS a ICANS. Pacienti musia byť poučení, aby v prípade výskytu prejavov a príznakov CRS a/alebo ICANS okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Pacientom treba poskytnúť kartu pacienta a poučiť ich, aby ju vždy nosili pri sebe. V tejto karte sú opísané príznaky CRS a ICANS, ktoré by mali pacienta v prípade výskytu podnietiť k okamžitému vyhľadaniu lekárskej pomoci.

Imunizácia

Počas liečby epkoritamabom sa nemajú podávať živé a/alebo živé oslabené vakcíny. U pacientov, ktorí dostali živé vakcíny, sa neuskutočnili žiadne štúdie.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej injekčnej liekovke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Tento liek obsahuje 28,8 mg sorbitolu v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 27,33 mg/ml.

Tento liek obsahuje 0,42 mg polysorbátu 80 v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,4 mg/ml. Polysorbát 80 môže spôsobiť alergické reakcie.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Prechodné zvýšenie hladiny niektorých prozápalových cytokínov epkoritamabom môže potlačiť aktivity enzýmov CYP450. Pri začatí liečby epkoritamabom u pacientov liečených substrátmi CYP450 s úzkym terapeutickým indexom sa má zvážiť monitorovanie liečby.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien

Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby epkoritamabom a počas najmenej

4 mesiacov po poslednej dávke používali účinnú antikoncepciu. Pred začatím liečby epkoritamabom overte stav gravidity u žien vo fertilnom veku.

Gravidita

Na základe mechanizmu účinku môže epkoritamab pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu vrátane B-bunkovej lymfocytopénie a zmien normálnych imunitných odpovedí. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití epkoritamabu u gravidných žien. S epkoritamabom sa neuskutočnili žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách. Protilátky IgG1, ako napríklad epkoritamab, môžu prechádzať placentou, čo môže viesť k expozícii plodu. Gravidné ženy poučte o možnom riziku pre plod.

Epkoritamab sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Laktácia

Nie je známe, či sa epkoritamab vylučuje do ľudského mlieka ani či má vplyv na tvorbu mlieka. Keďže je známe, že protilátky IgG sú v mlieku prítomné, môže dochádzať k expozícii novorodenca epkoritamabu laktačným prenosom. Laktácia sa má počas liečby epkoritamabom a počas najmenej 4 mesiacov po poslednej dávke ukončiť.

Fertilita

S epkoritamabom sa nevykonali žiadne štúdie fertility (pozri časť 5.3). Účinok epkoritamabu na mužskú a ženskú fertilitu nie je známy.

Epkoritamab má významný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na možnosť vzniku ICANS sú pacienti ktorí dostávajú epkoritamab vystavení riziku zmeny úrovne vedomia (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť poučení, aby boli pri vedení vozidiel, bicyklovaní alebo používaní ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov opatrní (alebo sa im vyhli, ak sa vyskytnú príznaky).

Súhrn bezpečnostného profilu

Epkoritamab v monoterapii

Bezpečnosť epkoritamabu bola hodnotená v nerandomizovanej štúdii s jedným ramenom GCT3013-01 u 382 pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (N = 167), folikulovým lymfómom (N = 129) a folikulovým lymfómom (schéma 3-stupňového zvyšovania dávky N = 86) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby

a zahŕňala všetkých pacientov, ktorí boli zaradení na dávku 48 mg a dostali aspoň jednu dávku epkoritamabu. Počas klinických štúdií a po uvedení na trh boli pri epkoritamabe hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.

Medián trvania expozície epkoritamabom bol 4,9 mesiaca (rozsah: < 1 až 30 mesiacov).

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli CRS, reakcie v mieste podania injekcie, únava, vírusová infekcia, neutropénia, muskuloskeletálna bolesť, horúčka a hnačka.

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 50 % pacientov. Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou (≥ 10 %) bol syndróm uvoľňovania cytokínov (34 %). U štrnástich pacientov (3,7 %) sa vyskytla fatálna nežiaduca reakcia (pneumónia u 9 (2,4 %) pacientov, vírusová infekcia u 4 (1,0 %) pacientov a ICANS u 1 (0,3 %) pacienta).

Nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby sa vyskytli u 6,8 % pacientov. K prerušeniu liečby epkoritamabom z dôvodu pneumónie došlo u 14 (3,7 %) pacientov, vírusovej infekcie u 8 (2,1 %) pacientov, únavy u 2 (0,5 %) pacientov a každého z CRS, ICANS alebo

hnačky u 1 (0,3 %) pacienta.

K oneskoreniam dávky z dôvodu nežiaducich reakcií došlo u 42 % pacientov. Nežiaduce reakcie vedúce k oneskoreniam dávky (≥ 3 %) boli vírusové infekcie (17 %), CRS (11 %), neutropénia (5,2 %), pneumónia (4,7 %), infekcia horných dýchacích ciest (4,2 %) a horúčka (3,7 %).

Epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom

Bezpečnosť epkoritamabu v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom bola hodnotená v otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii M20-638, ktorá zahŕňala pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom (FL) po jednej predchádzajúcej línii liečby. Pacienti dostávali epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom (N = 243) alebo lenalidomid a rituximab samostatne (N = 238).

S výnimkou CRS a ICANS predstavujú výsledky týkajúce sa bezpečnosti uvedené nižšie a v tabuľke 9 celkové bezpečnostné údaje od 243 pacientov, ktorí dostali epkoritamab podľa schémy 2-stupňového zvyšovania dávky alebo odporúčanej schémy 3-stupňového zvyšovania dávky v kombinácii

s lenalidomidom a rituximabom. Údaje uvedené pre CRS a ICANS odrážajú 133 pacientov, ktorí dostali epkoritamab v odporúčanej schéme 3-stupňového zvyšovania dávky v kombinácii

s lenalidomidom a rituximabom.

Odporúčaná schéma 3-stupňového zvyšovania dávky

V štúdii M20-638 sa CRS akéhokoľvek stupňa vyskytol u 26 % (35/133) pacientov liečených epkoritamabom v odporúčanej schéme 3-stupňového zvyšovania dávky v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom.

Závažné nežiaduce reakcie z dôvodu CRS sa vyskytli u 12 % pacientov, ktorí dostávali epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom. Oneskorenie (prerušenie) dávky epkoritamabu

v dôsledku CRS sa vyskytlo u 11 % pacientov. ICANS sa vyskytol u 0,8 % pacientov s jednou hlásenou udalosťou 1. stupňa.

Celkový bezpečnostný súbor

U 243 pacientov, ktorí dostali epkoritamab podľa schémy 2-stupňového zvyšovania dávky alebo odporúčanej schémy 3-stupňového zvyšovania dávky v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom, boli najčastejšími (≥ 20 %) nežiaducimi reakciami neutropénia, vyrážka, infekcie horných dýchacích ciest, únava, hnačka, reakcie v mieste podania injekcie, anémia, zápcha, trombocytopénia, CRS, hypogamaglobulinémia, COVID-19, pyrexia a pneumónia.

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 44 % pacientov, ktorí dostávali epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom. Závažné nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u ≥ 5 % pacientov zahŕňali CRS, pneumóniu, COVID-19 a febrilnú neutropéniu.

Trvalé ukončenie podávania epkoritamabu z dôvodu nežiaducej reakcie sa vyskytlo u 6,6 % pacientov, ktorí dostávali epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom. Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k trvalému ukončeniu podávania epkoritamabu u viac ako 1 pacienta, zahŕňali pneumóniu, COVID-19, infekcie horných dýchacích ciest a neutropéniu.

Oneskorenia dávky epkoritamabu z dôvodu nežiaducej reakcie sa vyskytli u 70 % pacientov, ktorí dostávali epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom. Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k oneskoreniu dávky epkoritamabu u ≥ 5 % pacientov, zahŕňali neutropéniu, infekcie horných dýchacích ciest, COVID-19, pneumóniu, vyrážku a trombocytopéniu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa pri epkoritamabe sú uvedené v tabuľke 8.

Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa pri epkoritamabe v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom sú uvedené v tabuľke 9.

Nežiaduce reakcie na epkoritamab z klinických štúdií (tabuľka 8 a tabuľka 9) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a sú založené na nasledovných konvenciách: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

V každej skupine frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 8 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym LBCL alebo FL liečených epkoritamabom

Tabuľka 9 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym FL liečených epkoritamabom v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm uvoľňovania cytokínov

Epkoritamab v monoterapii

Schéma 2-stupňového zvyšovania dávky (veľkobunkový lymfóm z B-buniek a folikulový lymfóm)

V štúdii GCT3013-01 sa CRS akéhokoľvek stupňa vyskytol u 58 % (171/296) pacientov

s veľkobunkovým lymfómom z B-buniek a folikulovým lymfómom liečených epkoritamabom

v schéme 2-stupňového zvyšovania dávky. Incidencia 1. stupňa bola 35 %, 2. stupňa 21 % a 3. stupeň sa vyskytol u 2,4 % pacientov. Rekurentný CRS sa vyskytol u 21 % pacientov. CRS akéhokoľvek stupňa sa vyskytol u 9,8 % pacientov po úvodnej dávke (cyklus 1, 1. deň), u 13 % po strednej dávke (cyklus 1, 8. deň), u 51 % po prvej úplnej dávke (cyklus 1, 15. deň), u 6,5 % po druhej úplnej dávke (cyklus 1, 22. deň) a u 3,7 % po tretej úplnej dávke (cyklus 2, 1. deň) alebo neskôr. Medián času do nástupu CRS od poslednej podanej dávky epkoritamabu bol 2 dni (rozsah: 1 až 12 dní). Medián času do nástupu po prvej úplnej dávke bol 19,3 hodiny (rozsah: < 0,1 až 7 dní). CRS ustúpil u 99 % pacientov a medián trvania udalostí CRS bol 2 dni (rozsah 1 až 54 dní).

U 171 pacientov, u ktorých sa vyskytol CRS, najčastejšie prejavy a príznaky CRS zahŕňali horúčku (99 %), hypotenziu (32 %) a hypoxiu (16 %). Ďalšie prejavy a príznaky CRS u ≥ 3 % pacientov zahŕňali zimnicu (11 %), tachykardiu (vrátane sínusovej tachykardie (11 %)), bolesť hlavy (8,2 %), nevoľnosť (4,7 %) a vracanie (4,1 %). Súbežne s CRS sa u 4,1 % pacientov s CRS prechodne zvýšili hladiny pečeňových enzýmov (ALT alebo AST > 3 x ULN). Pokyny na monitorovanie a manažment sú uvedené v častiach 4.2 a 4.4.

Schéma 3-stupňového zvyšovania dávky (folikulový lymfóm)

V štúdii GCT3013-01 sa CRS akéhokoľvek stupňa vyskytol u 49 % (42/86) pacientov liečených epkoritamabom v odporúčanej schéme 3-stupňového zvyšovania dávky pre folikulový lymfóm. Incidencia 1. stupňa bola 40 % a 2. stupňa 9 %. Nehlásili sa žiadne udalosti CRS ≥ 3. stupňa.

Rekurentný CRS sa vyskytol u 23 % pacientov. Väčšina udalostí CRS sa vyskytla počas cyklu 1, kde sa udalosť vyskytla u 48 % pacientov. V cykle 1 sa CRS vyskytol u 12 % pacientov po úvodnej dávke (cyklus 1, 1. deň), u 5,9 % pacientov po strednej dávke (cyklus 1, 8. deň), u 15 % pacientov po druhej strednej dávke (cyklus 1, 15. deň) a u 37 % pacientov po prvej úplnej dávke (cyklus 1, 22. deň).

Medián času do nástupu CRS od poslednej podanej dávky epkoritamabu bol 59 hodín (rozsah: 1 až 8 dní). Medián času do nástupu po prvej úplnej dávke bol 61 hodín (rozsah: 1 až 8 dní). CRS ustúpil u 100 % pacientov a medián trvania udalostí CRS bol 2 dni (rozsah 1 až 14 dní).

Závažné nežiaduce reakcie spôsobené CRS sa vyskytli u 28 % pacientov liečených epkoritamabom. Oneskorenie dávky z dôvodu CRS sa vyskytlo u 19 % pacientov liečených epkoritamabom.

U 42 pacientov, u ktorých sa vyskytol CRS pri odporúčanej dávke, najčastejšie (≥ 10 %) prejavy a príznaky CRS zahŕňali horúčku (100 %) a hypotenziu (14 %). Okrem kortikosteroidov sa na zvládnutie CRS u 12 % pacientov použil tocilizumab.

Epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom

V štúdii M20-638 sa CRS akéhokoľvek stupňa vyskytol u 26 % (35/133) pacientov liečených epkoritamabom v odporúčanej schéme 3-stupňového zvyšovania dávky v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom. Výskyt CRS 1. stupňa bol 21 % (28/133) a 2. stupňa 5,3 % (7/133). V čase analýzy neboli hlásené žiadne udalosti CRS ≥ 3. stupňa. Rekurentný CRS sa vyskytol u 10 %

(13/133) pacientov. Zo všetkých udalostí CRS sa väčšina (88 %) vyskytla počas 1. cyklu. V 1. cykle sa CRS vyskytol u 6 % (8/133) pacientov po úvodnej dávke (1. deň 1. cyklu), u 3,8 % (5/133) pacientov po prvej strednej dávke (8. deň 1. cyklu), u 2,3 % (3/132) pacientov po druhej strednej dávke (15. deň 1. cyklu) a u 19 % (25/132) pacientov po prvej úplnej dávke (22. deň 1. cyklu). Medián času do nástupu CRS od posledne podanej dávky epkoritamabu naprieč všetkými dávkami bol

78 hodín (rozsah: 0,2 až 12 dní). Medián času do nástupu po prvej úplnej 48 mg dávke bol 41 hodín (rozsah: 0,3 až 12 dní). CRS ustúpil u 100 % pacientov a medián trvania CRS udalostí bol 2 dni (rozsah: 0,1 až 26 dní).

Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami

Epkoritamab v monoterapii

V štúdii GCT3013-01 sa ICANS vyskytol u 4,7 % (18/382) pacientov liečených epkoritamabom; u 3,1 % sa vyskytol 1. stupeň a u 1,3 % 2. stupeň. U jedného pacienta (0,3 %) sa vyskytla udalosť

ICANS 5. stupňa (fatálna). Medián času do prvého nástupu ICANS od začiatku liečby epkoritamabom (cyklus 1, 1. deň) bol 18 dní (rozsah: 8 až 141 dní). ICANS ustúpil u 94 % (17/18) pacientov

s podpornou starostlivosťou. Medián času do ústupu ICANS bol 2 dni (rozsah: 1 až 9 dní).

U 18 pacientov s ICANS bol nástup ICANS pred CRS u 11 % pacientov, súbežne s CRS u 44 %, po nástupe CRS u 17 % a bez prítomnosti CRS u 28 %.

Epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom

V štúdii M20-638 sa ICANS vyskytol u 0,8 % (1/133) pacientov s FL liečených epkoritamabom

v odporúčanej schéme 3-stupňového zvyšovania dávky v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom, pričom jedna udalosť bola hlásená ako 1. stupeň. Udalosť sa vyskytla po 48 mg dávke v 22. deň

1. cyklu a ICANS ustúpil do 3 dní.

Závažné infekcie

Epkoritamab v monoterapii

Veľkobunkový lymfóm z B-buniek

V štúdii GCT3013-01 sa závažné infekcie akéhokoľvek stupňa vyskytli u 25 % (41/167) pacientov s veľkobunkovým lymfómom z B-buniek liečených epkoritamabom. Najčastejšie závažné infekcie zahŕňali COVID-19 (6,6 %), pneumóniu COVID-19 (4,2 %), pneumóniu (3,6 %), sepsu (2,4 %),

infekciu horných dýchacích ciest (1,8 %), bakteriémia (1,2 %) a septický šok (1,2 %). Medián času do nástupu prvej závažnej infekcie od začiatku liečby epkoritamabom (1. deň 1. cyklu) bol 56 dní (rozsah: 4 až 631 dní) s mediánom trvania 15 dní (rozsah: 4 až 125 dní). Udalosti infekcií 5. stupňa sa vyskytli u 7 (4,2 %) pacientov.

Folikulový lymfóm

V štúdii GCT3013-01 sa závažné infekcie akéhokoľvek stupňa vyskytli u 32 % (68/215) pacientov

s folikulovým lymfómom liečených epkoritamabom. Najčastejšie závažné infekcie zahŕňali COVID-19 (8,8 %), pneumóniu COVID-19 (5,6%), pneumóniu (3,7 %), infekciu močových ciest (1,9 %)

a pneumóniu zapríčinenú Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Medián času do nástupu prvej závažnej

infekcie od začiatku liečby epkoritamabom (1. deň 1. cyklu) bol 81 dní (rozsah: 1 až 636 dní)

s mediánom trvania 18 dní (rozsah: 4 až 249 dní). Udalosti infekcií 5. stupňa sa vyskytli u 8 (3,7 %) pacientov, z ktorých 6 (2,8 %) bolo pripísaných COVID-19 alebo pneumónii COVID-19.

Epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom

V štúdii M20-638 boli závažné infekcie vrátane oportúnnych infekcií hlásené u 33 %

(81/243) pacientov s FL liečených epkoritamabom v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom. Najčastejšími boli pneumónia (10 %), COVID-19 (4,5 %) a zápal pľúc z dôvodu COVID-19 (3,7 %).

Medián času do nástupu prvej závažnej infekcie od začiatku liečby epkoritamabom v kombinácii

s lenalidomidom a rituximabom (1. deň 1. cyklu) bol 91 dní (rozsah: 2 až 418 dní) s mediánom trvania 13 dní (rozsah: 1 až 123 dní).

Neutropénia

Epkoritamab v monoterapii

V štúdii GCT3013-01 sa neutropénia akéhokoľvek stupňa vyskytla u 28 % (105/382) pacientov vrátane 23 % udalostí 3. - 4. stupňa. Medián času do nástupu prvej udalosti neutropénie/zníženého počtu neutrofilov bol 65 dní (rozsah: 2 až 750 dní) s mediánom trvania 15 dní (rozsah: 2 až 415 dní). Zo 105 pacientov s udalosťami neutropénie/zníženého počtu neutrofilov dostalo 61 % na liečbu týchto udalostí G-CSF.

Epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom

V štúdii M20-638 sa neutropénia akéhokoľvek stupňa vyskytla u 74 % (180/243) pacientov, vrátane 27 % (66/243) udalostí 3. stupňa a 42 % (101/243) udalostí 4. stupňa. Medián času do nástupu prvej udalosti neutropénie/zníženého počtu neutrofilov bol 57 dní (rozsah 2 až 377 dní) s mediánom trvania 22 dní (rozsah 3 až 219 dní). Zo 167 pacientov, u ktorých sa vyskytla neutropénia/znížený počet neutrofilov 3. – 4. stupňa, 87 % (146/167) dostalo G-CSF na liečbu týchto udalostí.

Syndróm z rozpadu nádoru

Epkoritamab v monoterapii

V štúdii GCT3013-01 sa TLS vyskytol u 1,0 % (4/382) pacientov. Medián času do nástupu bol 18 dní (rozsah: 8 až 33 dní) a medián trvania bol 3 dni (rozsah: 2 až 4 dni).

Epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom

V štúdii M20-638 sa laboratórny TLS vyskytol u jedného (1) pacienta. Udalosť sa vyskytla v 10. deň

1. cyklu a vymizla do 6 dní. Klinický TLS sa u pacientov s FL liečených epkoritamabom v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom nepozoroval.

   Vzplanutie nádoru

   Epkoritamab v monoterapii

   V štúdii GCT3013-01 sa vzplanutie nádoru vyskytlo u 1,6 % (6/382) pacientov, pričom všetky boli

2. stupňa. Medián času do vzniku bol 19,5 dňa (rozsah 9 až 34 dní) a medián trvania bol 9 dní (rozsah 1 až 50 dní).

Epkoritamab v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom

V štúdii M20-638 sa vzplanutie nádoru vyskytlo u 1,2 % (3/243) pacientov, 0,8 % (2/243) malo

2. stupeň a 0,4 % (1/243) 3. stupeň. Medián času do nástupu bol 8 dní (rozsah 7 až 20 dní) a medián trvania bol 7,5 dňa (rozsah 3 až 12 dní).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania monitorujte pacienta z hľadiska akýchkoľvek prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií a podajte príslušnú podpornú liečbu.