Kalydeco 50 mg Granulát vo vrecku

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému, ATC kód: R07AX02 Mechanizmus účinku

Ivakaftor ako monoterapia

Ivakaftor je potenciátor proteínu CFTR, t.j. in vitro zvyšuje otváranie kanálu CFTR pre zlepšenie transportu chloridov pri určitých mutáciách vrátkovania (vymenovaných v časti 4.1) so zmenšenou pravdepodobnosťou otvárania kanálu v porovnaní s normálnym CFTR. Ivakaftor tiež zosilňoval pravdepodobnosť otvárania kanálu R117H-CFTR, ktorý má súčasne nízku pravdepodobnosť otvárania kanálu (vrátkovanie), aj zníženú amplitúdu kanálového toku (vodivosť). Mutácia G970R spôsobuje defektný zostrih exónov, ktorý má za následok malé alebo nulové množstvo proteínu CFTR na bunkovom povrchu; to môže vysvetliť pozorované výsledky u subjektov s touto mutáciou

v štúdii 770-111 (pozri Farmakodynamické účinky a Klinická účinnosť a bezpečnosť).

In vitro reakcie pozorované v jednokanálových patch clamp experimentoch za použitia membránových náplastí z buniek hlodavcov s expresiou mutantných foriem CFTR nevyhnutne nekorešpondujú s in vivo farmakodynamickou odpoveďou (napr. chloridy v pote) alebo s klinickým prínosom. Presný mechanizmus, ktorý spôsobuje, že ivakaftor zosilňuje aktivitu otvárania normálnej a niektorej mutantnej formy CFTR v tomto systéme nebol úplne objasnený.

Ivakaftor v kombinovanom režime s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom

Elexakaftor a tezakaftor sú korektory CFTR, ktoré sa viažu na rôzne miesta proteínu CFTR a majú aditívny účinok na uľahčenie bunkového spracovania a prenosu CFTR, čím sa zvýši množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky, v porovnaní s ktoroukoľvek molekulou samostatne. Ak sa ivakaftor podáva v kombinácii s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom, kombinovaným účinkom je zvýšenie množstva a funkcie CFTR na povrchu bunky, čo vedie k zvýšenej aktivite CFTR, meranej prostredníctvom transportu chloridov sprostredkovaného CFTR.

Test transportu chloridov CFTR v bunkách štítnej žľazy potkanov kmeňa Fischer (FRT) exprimujúcich mutantný CFTR

Odpoveď mutantného proteínu CFTR na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor prostredníctvom transportu chloridov sa stanovila pomocou elektrofyziologických štúdií v Ussingovej komore s použitím panela bunkových línií FRT transfekovaných jednotlivými mutáciami CFTR. Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor zvýšili transport chloridov v bunkách FRT exprimujúcich vybrané mutácie CFTR.

Prahová hodnota odpovede CFTR podľa transportu chloridov in vitro sa stanovila ako čistý nárast najmenej o 10 % normálnej úrovne oproti východiskovej hodnote, pretože predikuje alebo sa odôvodnene očakáva, že predikuje klinickú odpoveď. Pri jednotlivých mutáciách rozsah čistej zmeny oproti východiskovej hodnote pri transporte chloridov sprostredkovanom CFTR in vitro nekoreluje

s rozsahom klinickej odpovede.

Pri CF prítomnosť jednej mutácie CFTR s odpoveďou na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor na základe

in vitro údajov v bunkách FRT pravdepodobne povedie ku klinickej odpovedi.

Tabuľka 6 uvádza mutácie CFTR, ktoré odpovedajú na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. Výskyt mutácií CFTR uvedených v tejto tabuľke sa nesmie používať namiesto diagnózy cystickej fibrózy ani ako jediný určujúci faktor na účely predpisovania liekov.

Tabuľka 6: Mutácie CFTR rozpoznané ako odpovedajúce na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor na

základe klinických a/alebo in vitro údajov

Farmakodynamické účinky

Ivakaftor ako monoterapia

V štúdiách 770-102 a 770-103 u pacientov s mutáciou G551D jednej alely génu CFTR ivakaftor vyvolal rýchle (15 dní), výrazné (priemerná zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni bola -48 mmol/l [95 % IS -51, -45] a -54 mmol/l [95 % IS -62, -47] v uvedenom poradí) a pretrvávajúce (počas 48 týždňov) zníženia koncentrácie chloridov v pote.

V časti 1 štúdie 770-111 u pacientov, ktorí mali mutáciu vrátkovania génu CFTR inú ako G551D, vyvolala liečba ivakaftorom rýchlu (15 dní) a výraznú priemernú zmenu chloridov v pote oproti východiskovej hodnote o -49 mmol/l (95 % IS -57, -41) do 8. týždňa liečby. Avšak u pacientov s mutáciou G970R génu CFTR priemerná (SD) absolútna zmena chloridov v pote v 8. týždni bola -6,25 (6,55) mmol/l. Podobné výsledky ako v časti 1 boli pozorované v časti 2 tejto štúdie. Na vyšetrení

v 4. týždni (4 týždne po ukončení podávania ivakaftoru) sa priemerné hodnoty chloridov v pote v

každej skupine blížili k hodnotám pred začiatkom liečby.

V štúdii 770-110 u pacientov vo veku 6 rokov a starších s CF a mutáciou R117H génu CFTR bol

rozdiel v liečbe v priemernej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty po hodnotu

v 24. týždni -24 mmol/l (95 % IS -28, -20). V analýzach podskupín podľa veku bol u pacientov vo veku 18 rokov alebo starších rozdiel v liečbe -21,87 mmol/l (95 % IS: -26,46; -17,28) a u pacientov vo veku 6 až 11 rokov -27,63 mmol/l (95 % IS: -37,16; -18,10). Do tejto štúdie boli zaradení dvaja pacienti vo veku 12 až 17 rokov.

V štúdii 770-108 u pacientov vo veku od 2 do menej ako 6 rokov s mutáciou vrátkovania na minimálne jednej alele génu CFTR, ktorým bolo podávané buď 50 mg alebo 75 mg ivakaftoru dvakrát denne, bola stredná absolútna zmena od východiskovej hodnoty chloridov v pote -47 mmol/l

(95 % IS -58, -36) v 24. týždni.

V štúdii 770-124 u pacientov s CF vo veku 1 mesiac až menej ako 24 mesiacov bola v 24. týždni priemerná absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty -62,0 mmol/l

(95 % IS -71,6; -52,4). Výsledky boli konzistentné pre skupiny pacientov vo veku 12 mesiacov až menej ako 24 mesiacov, vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 mesiacov aj vo veku 4 mesiace až menej ako 6 mesiacov.

Ivakaftor v kombinovanom režime s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom

V štúdii 445-111 u pacientov vo veku od 2 do menej ako 6 rokov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou, bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni -57,9 mmol/l (95 % IS: -61,3; -54,6).

V štúdii 445-124 (pacienti vo veku od 6 rokov so zaraďujúcou mutáciou CFTR nesúvisiacou

s F508del, ktorá odpovedá na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor), bola priemerná absolútna zmena

v koncentrácii chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom

-28,3 mmol/l (95 % IS: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Ivakaftor ako monoterapia

Štúdie 770-102 a 770-103: štúdie u pacientov s CF s mutáciou vrátkovania G551D

Účinnosť ivakaftoru sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách fázy 3 s klinicky stabilnými pacientmi s CF, ktorí mali mutáciu G551D génu CFTR na minimálne jednej alele a mali predpokladaný FEV¹ ≥ 40 %.

Pacienti v oboch štúdiách boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď 150 mg ivakaftoru alebo placebo každých 12 hodín s jedlom obsahujúcim tuky počas 48 týždňov okrem svojich predpísaných terapií CF (napr. tobramycín, dornáza alfa). Používanie inhalačného hypertonického chloridu sodného nebolo povolené.

Štúdia 770-102 hodnotila 161 pacientov vo veku 12 rokov alebo starších; 122 (75,8 %) pacientov malo

mutáciu F508del druhej alely. Na začiatku štúdie užívali pacienti v placebovej skupine niektoré lieky s vyššou frekvenciou ako v skupine s ivakaftorom. Tieto lieky zahŕňali dornázu alfa (73,1 % oproti 65,1 %), salbutamol (53,8 % oproti 42,2 %), tobramycín (44,9 % oproti 33,7 %) a salmeterol/flutikazón (41,0 % oproti 27,7 %). Na začiatku bol priemerný predpokladaný FEV¹ 63,6 % (rozmedzie: 31,6 % až 98,2 %) a priemerný vek 26 rokov (rozmedzie: 12 až 53 rokov).

Štúdia 770-103 hodnotila 52 pacientov vo veku 6 až 11 rokov v čase skríningu; priemerná (SD) telesná hmotnosť bola 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientov malo mutáciu F508del druhej alely. Na začiatku bol priemerný predpokladaný FEV¹ 84,2 % (rozmedzie: 44,0 % až 133,8 %) a priemerný vek 9 rokov (rozmedzie: 6 až 12 rokov); 8 (30,8 %) pacientov v placebovej skupine a 4 (15,4 %) pacienti v skupine s ivakaftorom mali FEV¹ menej ako 70 % predpokladanej východiskovej hodnoty.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v obidvoch štúdiách bola priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV¹ od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni liečby v percentách.

Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV¹ od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách bol

10,6 percentuálnych bodov (8,6; 12,6) v štúdii 770-102 a 12,5 percentuálnych bodov (6,6; 18,3) v štúdii 770-103. Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej relatívnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV¹ od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni

v percentách bol 17,1 % (13,9; 20,2) v štúdii 770-102 a 15,8 % (8,4; 23,2) v štúdii 770-103. Priemerná zmena FEV¹ (l) od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni bola 0,37 l v skupine

s ivakaftorom a 0,01 l v placebovej skupine v štúdii 770-102 a 0,30 l v skupine s ivakaftorom a 0,07 l v placebovej skupine v štúdii 770-103. V oboch štúdiách mali zlepšenia FEV¹ rýchly nástup (15 dní) a pretrvávali počas 48 týždňov.

Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV¹ od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách u pacientov vo veku 12 až 17 rokov v štúdii 770-102 bol 11,9 percentuálnych bodov (5,9; 17,9). Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV¹ od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách u pacientov s východiskovou predpokladanou hodnotou FEV¹ väčšou ako 90 % bol 6,9 percentuálnych bodov (-3,8; 17,6)

v štúdii 770-103.

Výsledky klinicky významných sekundárnych koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Účinok ivakaftoru na iné koncové ukazovatele účinnosti v štúdiách 770-102 a 770-103

IS: interval spoľahlivosti; NA: neanalyzovateľné z dôvodu nízkej incidencie príhod

a Rozdiel v liečbe = účinok ivakaftoru – účinok placeba

b CFQ-R: Revidovaný dotazník cystickej fibrózy je meradlo kvality života súvisiacej so zdravím pre CF, špecifický pre ochorenie

c Údaje štúdie 770-102 boli združené z CFO-R pre dospelých/dospievajúcich a CFO-R pre deti vo veku 12 až

13 rokov; údaje štúdie 770-103 boli získané z CFO-R pre deti vo veku 6 až 11 rokov.

d Hazard ratio do prvej pľúcnej exacerbácie

e U osôb vo veku do 20 rokov (CDC rastové grafy)

Štúdia 770-111: štúdia u pacientov s CF s mutáciami vrátkovania inými ako G551D

Štúdia 770-111 bola dvojdielna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná, skrížená štúdia (časť 1) fázy 3, nasledovaná 16-týždňovým, otvoreným predĺžením (časť 2) na posúdenie účinnosti a bezpečnosti ivakaftoru u pacientov s CF vo veku 6 rokov a starších, ktorí majú mutáciu G970R alebo mutáciu vrátkovania génu CFTR inú ako G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P alebo G1349D).

V časti 1 boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie buď 150 mg ivakaftoru alebo placeba každých 12 hodín spolu s jedlom obsahujúcim tuk 8 týždňov navyše k ich predpísanej terapii CF

a prešli na ďalšiu liečbu ďalších 8 týždňov po 4-8 týždňoch obdobia bez lieku. Použitie inhalačného hypertonického soľného roztoku nebolo povolené. V časti 2 všetci pacienti dostávali ivakaftor ako je uvedené v časti 1, počas ďalších 16 týždňov. Trvanie nepretržitej liečby ivakaftorom bolo 24 týždňov u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie časti 1 placebo/ivakaftor a 16 týždňov u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie časti 1 ivakaftor/placebo.

Bolo zaradených tridsaťdeväť pacientov (priemerný vek 23 rokov) s východiskovou hodnotou predpokladaného FEV¹ ≥ 40 % (priemerný predpokladaný FEV¹ 78 % [rozmedzie: 43 % až 119 %]). 62 % z nich (24/39) nieslo mutáciu F508del génu CFTR v druhej alele. Do časti 2 pokračovalo celkom 36 pacientov (18 na každú liečebnú sekvenciu).

V časti 1 štúdie 770-111 bolo priemerné percento predpokladaného FEV¹ na začiatku liečby

u pacientov liečených placebom 79,3 %, kým u pacientov liečených ivakaftorom bola táto hodnota 76,4 %. Priemerné celkové po-východiskové hodnoty boli 76,0 % resp. 83,7 %. Priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV¹ (primárny koncový ukazovateľ) od východiskovej hodnoty do 8. týždňa v percentách bola 7,5 % v období ivakaftoru a -3,2 % v období placeba. Zistený rozdiel liečby (95 % IS) medzi ivakaftorom a placebom bol 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Vplyv ivakaftoru na celkovú populáciu štúdie 770-111 (vrátane sekundárnych koncových ukazovateľov absolútnej zmeny v BMI v 8. týždni liečby a absolútnej zmeny skóre respiračnej domény CFQ-R do 8. týždňa liečby) a individuálnej mutácie (absolútna zmena chloridov v pote a v percentách predpokladaného FEV¹ v 8. týždni) je uvedený v tabuľke 8. Na základe klinickej (percento predpokladaného FEV¹) a farmakodynamickej (chloridy v pote) odpovede na ivakaftor, účinnosť u pacientov s mutáciou G970R nemohla byť stanovená.

Tabuľka 8: Vplyv ivakaftoru na premenné účinnosti v celkovej populácii a pre špecifické

mutácie CFTR

* Štatistické testovanie nebolo vykonané z dôvodu malého počtu jednotlivých mutácií.

^† Odráža výsledky od jediného pacienta s mutáciou G551S s údajmi v 8. týždni.

†† n = 3 pre analýzu absolútnej zmeny chloridov v pote

# Spôsobuje defektný zostrih exónov, ktorý má za následok malé alebo nulové množstvo proteínu CFTR na bunkovom povrchu.

V časti 2 štúdie 770-111, priemer (SD) absolútnej zmeny v percentách predpokladaného FEV¹ po 16 týždňoch (u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie ivakaftor/placebo v časti 1) kontinuálnej liečby ivakaftorom bol 10,4 % (13,2 %). Na nasledujúcom vyšetrení, 4 týždne po skončení podávania ivakaftoru, stredná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV¹ z časti 2 v 16. týždni bola 5,9 % (9,4 %). U pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie placebo/ivakaftor v časti 1 došlo k ďalšej zmene priemeru (SD) v percentách 3,3 % (9,9 %) predpokladaného FEV¹ po ďalších 16 týždňoch liečby ivakaftorom. Na nasledujúcom vyšetrení,

4 týždne po skončení podávania ivakaftoru, stredná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV¹ z časti 2 v 16. týždni bola -7,4 % (5,5 %).

Štúdia 770-104: štúdia u pacientov s CF s mutáciou F508del génu CFTR

Štúdia 770-104 (časť A) bola 16-týždňová, 4:1 randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 2 s paralelnou skupinou s ivakaftorom (150 mg každých 12 hodín) u

140 pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších, ktorí boli homozygotní pre mutáciu F508del génu

CFTR a ktorí mali predpokladaný FEV¹ ≥ 40 %.

Priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV¹ (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) od východiskovej hodnoty po 16. týždeň v percentách bola 1,5 percentuálnych bodov v skupine

s ivakaftorom a -0,2 percentuálnych bodov v placebovej skupine. Odhadovaný rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol 1,7 percentuálnych bodov (95 % IS -0,6; 4,1); tento rozdiel nebol štatisticky významný (P = 0,15).

Štúdia 770-105: otvorené predĺženie štúdie

V štúdii 770-105 sa pacienti, ktorí riadne ukončili liečbu v štúdii 770-102 a 770-103 placebom, nastavili na liečbu ivakaftorom, zatiaľ čo pacienti liečení v štúdii 1 a 2 ivakaftorom pokračovali v tejto liečbe počas minimálne 96 týždňov, t.j. dĺžka liečby ivakaftorom bola najmenej 96 týždňov

u pacientov v skupine placebo/ivakaftor a najmenej 144 týždňov u pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor.

Stoštyridsaťštyri (144) pacientov zo štúdie 770-102 bolo zaradených do štúdie 770-105, 67 do skupiny placebo/ivakaftor a 77 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. Štyridsaťosem (48) pacientov zo štúdie 770-103 bolo zaradených do štúdie 770-105, 22 do skupiny placebo/ivakaftor a 26 do skupiny ivakaftor/ivakaftor.

Tabuľka 9 ukazuje výsledok priemernej (SD) absolútnej zmeny v percentách predpokladaného FEV¹ pre obe skupiny pacientov. Pre pacientov v skupine placebo/ivakaftor je východiskové percento predpokladaného FEV¹ ako v štúdii 770-105, kým pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor je východisková hodnota ako v štúdii 770-102 a 770-103.

Tabuľka 9: Vplyv ivakaftoru na predpokladanú hodnotu FEV¹ vyjadrenú v percentách v štúdii 770-105

* Liečba uskutočnená počas fázy 3 zaslepenej kontrolovanej 48-týždňovej štúdie.

† Zmena oproti východiskovej hodnote predchádzajúcej štúdie po 48 týždňoch liečby placebom.

Keď je priemerná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV¹ porovnávaná

s východiskovou hodnotou zo štúdie 770-105 pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor (n = 72) zaradených zo štúdie 770-102, priemerná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV¹ bola 0,0 % (9,05), kým pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor (n = 25) zaradených zo

štúdie 770-103 bola táto hodnota 0,6 % (9,1). To poukazuje na to, že pacienti v skupine ivakaftor/ivakaftor si udržali zlepšenie pozorované v 48. týždni počiatočnej štúdie (0. deň až

48. týždeň) v percentách predpokladaného FEV¹ až do 144. týždňa. K žiadnemu ďalšiemu zlepšeniu

v štúdii 770-105 nedošlo (počas 48. týždňa až 144. týždňa).

Pre pacientov v skupine placebo/ivakaftor zo štúdie 770-102, bola ročná miera pľúcnej exacerbácie vyššia v počiatočnej štúdii, kedy pacienti užívali placebo (1,34 prípadov/rok) ako počas následnej štúdie 770-105, kedy boli pacienti prestavení na ivakaftor (0,48 prípadov/rok počas 1. dňa až

48. týždňa, a 0,67 prípadov/rok počas 48. až 96. týždňa). Pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor

zo štúdie 770-102, bola ročná miera pľúcnej exacerbácie 0,57 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa, kedy pacienti užívali ivakaftor. Keď boli pacienti zaradení do štúdie 770-105, ročná miera pľúcnej exacerbácie bola 0,91 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa a 0,77 prípadov/rok počas 48. až

96. týždňa.

Pre pacientov zaradených zo štúdie 770-103 bol počet prípadov celkovo nízky.

Štúdia 770-110: štúdia u pacientov s CF s mutáciou R117H génu CFTR

V štúdii 770-110 sa hodnotilo 69 pacientov vo veku 6 rokov alebo starších; 53 (76,8 %) pacientov malo mutáciu F508del na druhej alele. Potvrdené poly-T varianty R117H boli 5T u 38 pacientov a 7T u 16 pacientov. Východiskový priemerný predpokladaný FEV¹ bol 73 % (rozmedzie:32,5 % až

105,5 %) a priemerný vek bol 31 rokov (rozmedzie: 6 až 68 rokov). Priemerná absolútna zmena od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách predpokladaného FEV¹ (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) bol 2,57 percentuálnych bodov v skupine s ivakaftorom

a 0,46 percentuálnych bodov v skupine s placebom. Odhadovaný rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol 2,1 percentuálnych bodov (95 % IS: -1,1; 5,4).

Vopred plánovaná analýza podskupín sa uskutočnila u pacientov vo veku 18 rokov a starších (26 pacientov na placebe a 24 pacientov na ivakaftore). Liečba ivakaftorom mala za následok priemernú absolútnu zmenu v percentách predpokladaného FEV¹, od východiskovej hodnoty po

hodnotu v 24. týždni 4,5 percentuálneho bodu v skupine na ivakaftore oproti −0,46 percentuálneho bodu v placebovej skupine. Odhadovaný rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol

5,0 percentuálnych bodov (95 % IS: 1,1; 8,8).

V analýze podskupín u pacientov s potvrdeným genetickým variantom R117H-5T bol rozdiel v priemernej absolútnej zmene od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percente predpokladaného FEV¹ medzi ivakaftorom a placebom 5,3 % (95 % IS 1,3; 9,3). U pacientov

s potvrdeným genetickým variantom R117H-7T bol rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu 0,2 %

(95 % IS: −8,1; 8,5).

Čo sa týka premenných sekundárnej účinnosti, nepozorovali sa žiadne rozdiely v liečbe pri ivakaftore oproti placebu v absolútnej zmene BMI od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni liečby alebo v čase do prvej pľúcnej exacerbácie. Rozdiely v liečbe sa pozorovali v absolútnej zmene v skóre CFQ-R respiračnej domény v 24. týždni liečby (rozdiel v liečbe ivakaftoru oproti placebu bol 8,4

[95 % IS: 2,2; 14,6] bodov) a v priemernej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty (pozri Farmakodynamické účinky).

Štúdia 770-108: štúdia u pediatrických pacientov s CF vo veku od 2 do menej ako 6 rokov s G551D alebo inou mutáciou vrátkovania

Farmakokinetický profil, bezpečnosť a účinnosť ivakaftoru u 34 pacientov vo veku od 2 do menej ako

6 rokov s CF, ktorí mali mutácie G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N

alebo S549R v géne CFTR boli hodnotené v 24 týždňovej, nekontrolovanej štúdii s ivakaftorom (pacienti s hmotnosťou nižšou ako 14 kg dostávali ivakaftor 50 mg a pacienti s hmotnosťou 14 kg alebo viac dostávali ivakaftor 75 mg). Ivakaftor bol podávaný perorálne každých 12 hodín s jedlom obsahujúcim tuk, navyše k ich predpísaným CF terapiám.

Pacienti v štúdii 770-108 boli vo veku 2 až menej ako 6 rokov (priemerný vek 3 roky). Dvadsaťšesť pacientov z 34 zúčastnených (76,5%) malo CFTR genotyp G551D/F508del s iba 2 pacientmi

s mutáciou inou ako G551D (S549N). Priemerná hodnota (SD) chloridov v pote na začiatku štúdie (n = 25) bola 97,88 mmol/l (14,00). Priemerná hodnota (SD) fekálnej elastázy 1 na začiatku štúdie (n = 27) bola 28 µg/g (95).

Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti bol vyhodnotený až do 24. týždňa (pozri časť 4.8). Sekundárne a prieskumné cieľové ukazovatele účinnosti boli hodnotené ako absolútna zmena od východiskovej hodnoty chloridov v pote počas 24 týždňov liečby, absolútna zmena od

východiskových hodnôt hmotnosti, indexu telesnej hmotnosti (BMI) a postavy (podporené z-skóre hmotnosti, BMI a postavy) po 24 týždňoch liečby a merania pankreatickej funkcie, ako napríklad fekálnej elastázy 1. Údaje o percentách predpokladaného FEV¹ (prieskumný koncový ukazovateľ) boli k dispozícii u 3 pacientov v skupine na 50 mg ivakaftoru a u 17 pacientov v skupine s dávkovaním

75 mg.

Priemerná (SD) celková (pre obe dávkovacie skupiny ivakaftoru spolu) absolútna zmena od východiskovej hodnoty BMI v 24. týždni bola 0,32 kg/m² (0,54) a priemerná (SD) celková zmena BMI pre vekové z-skóre bola 0,37 (0,42). Priemerná (SD) celková zmena z-skóre postavy vzhľadom na vek bola –0,01 (0,33). Priemerná (SD) celková zmena od východiskovej hodnoty fekálnej elastázy 1 (n = 27) bola 99,8 µg/g (138,4). Šesť pacientov s východiskovou hodnotou pod 200 µg/g dosiahlo v 24. týždni hodnotu ≥ 200 µg/g. Priemerná (SD) celková zmena v percentách

predpokladaného FEV¹ od východiskovej hodnoty v 24. týždni (prieskumný koncový ukazovateľ) bola

1,8 (17,81).

Štúdia 770-124: štúdia u pediatrických pacientov s CF vo veku menej ako 24 mesiacov

Farmakokinetika a bezpečnosť ivakaftoru u pacientov s CF vo veku od 1 mesiaca do menej

ako 24 mesiacov sa hodnotili v otvorenej klinickej štúdii s jedným ramenom v trvaní 24 týždňov (len časť B), do ktorej bolo zaradených 19 pacientov vo veku od 12 mesiacov do menej ako 24 mesiacov (priemerný vek pri zaradení 15,2 mesiaca), 11 pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako

12 mesiacov, 6 pacientov vo veku od 4 mesiacov do menej ako 6 mesiacov a 7 pacientov (časť A/B) vo veku od 1 mesiaca do menej ako 4 mesiace a liečili sa ivakaftorom podľa veku a telesnej hmotnosti. Priemerný vek pri zaradení bol pre každú kohortu (v uvedenom poradí) 15,2 mesiaca, 9,0 mesiaca, 4,5 mesiaca a 1,9 mesiaca.

Primárny koncový ukazovateľ v časti B a časti A/B bola bezpečnosť počas 24 týždňov. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli farmakokinetika a absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty počas 24 týždňov (pozri Farmakodynamické účinky). Terciárne koncové ukazovatele zahŕňali meranie účinnosti, napr. stanovenie hodnôt fekálnej elastázy 1 a parametrov rastu.

U pacientov vo veku od 1 mesiaca do menej ako 24 mesiacov, u ktorých boli dostupné obidve hodnoty, pri zaradení a v 24. týždni, boli priemerné (SD) z-skóre hmotnosti vzhľadom na vek, dĺžky vzhľadom na vek a hmotnosti vzhľadom na dĺžku uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Účinok ivakaftoru na rastové parametre u pacientov vo veku od 1 mesiaca do

menej ako 24 mesiacov s hodnotami pri zaradení a v 24. týždni

U pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 24 mesiacov malo 14 z 24 pacientov, ktorí mali funkciu pankreasu pri zaradení nedostatočnú (definovanú ako hodnoty fekálnej elastázy-1 < 200 µg/g),

v 24. týždni hodnoty fekálnej elastázy-1 vyššie ako 200 µg/g. V celkovej populácii časti B a časti A/B bol medián (min., max.) hodnoty fekálnej elastázy-1 (μg/g) pri zaradení 55,5 (7,5; 500,0). Medián (min., max.) absolútnej zmeny fekálnej elastázy-1 od zaradenia (n = 40) do 24. týždňa (n = 33) bol 126,0 (-23,0; 423,5).

Ivakaftor v kombinovanom režime s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom

Účinnosť a bezpečnosť ivakaftoru v kombinovanom režime s tabletami ivakaftoru/tezakaftoru/elexakaftoru u pacientov vo veku 12 rokov a starších bola preukázaná v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 (pacienti, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou na druhej alele, n = 403)

a v štúdii s aktívnym komparátorom (pacienti, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del, n = 107

alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del alebo mutácie s poruchou vrátkovania alebo mutácie

s reziduálnou CFTR aktivitou na druhej alele, n = 258), v trvaní 24 (štúdia 445-102), 4 (štúdia 445- 103) a 8 týždňov (štúdia 445-104), v uvedenom poradí. Pacienti zo všetkých štúdií boli spôsobilí prestúpiť do otvorených, dlhodobých pokračovacích štúdií (štúdia 445-105 alebo štúdia 445-110).

Účinnosť a bezpečnosť ivokaftoru v kombinovanom režime s tabletami ivakaftoru/tezakaftoru/elexakaftoru u pacientov vo veku od 6 rokov s mutáciami CFTR nesúvisiacimi s F508del, ktoré odpovedajú na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (n = 307) a v observačnej retrospektívnej štúdii (CFD-016, n = 422) klinických výsledkov z reálnej praxe.

Ďalšie údaje pozri v súhrne charakteristických vlastností kombinácie ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. Pediatrická populácia

Ivakaftor v kombinovanom režime s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom

Farmakokinetika a bezpečnosť u pacientov vo veku od 6 do menej ako 12 rokov (n = 66) a u pacientov

od 2 do menej ako 6 rokov (n = 75), ktorí mali najmenej jednu mutáciu F508del boli hodnotené

v dvoch 24-týždňových, otvorených štúdiách (štúdia 445-106 a štúdia 445-111). Ďalšie údaje nájdete

v súhrne charakteristických vlastností kombinácie ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kalydecom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika ivakaftoru je podobná u zdravých dospelých dobrovoľníkov a u pacientov s CF.

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 150 mg zdravým dobrovoľníkom po jedle boli priemerné hodnoty (±SD) AUC a C^max 10,60 (5,26) µg.h/ml a 0,768 (0,233) µg/ml, v uvedenom poradí. Po podaní dávky každých 12 hodín sa plazmatické koncentrácie ivakaftoru v rovnovážnom stave dosiahli na 3. až

5. deň s pomerom akumulácie pohybujúcim sa od 2,2 do 2,9.

Absorpcia

Po viacnásobnom podaní perorálnej dávky ivakaftoru sa expozícia ivakaftoru zvyčajne zvýšila s dávkou od 25 mg každých 12 hodín do 450 mg každých 12 hodín. Pri podávaní s jedlom

obsahujúcim tuky sa expozícia ivakaftoru zvýšila približne 2,5- až 4-násobne. Pri súbežnom podávaní s tezakaftorom a elexakaftorom bol vzostup AUC podobný (približne 3-násobne a 2,5- až 4-násobne, v uvedenom poradí). Preto sa má ivakaftor podávaný v monoterapii alebo v kombinovanom režime

s ivakaftorom/tezakaftorom/elexkaftorom podávať s jedlom obsahujúcim tuky. Medián (rozmedzie)

t^max je približne 4,0 (3,0; 6,0) hodiny po podaní po jedle.

Granulát ivakaftoru (2 × 75 mg vrecká) mal podobnú biologickú dostupnosť ako 150 mg tablety pri podávaní s jedlom s obsahom tuku zdravým dospelým jedincom. Pomer geometrických priemerov stanovených metódou najmenších štvorcov (90 % CI) pre granulát v porovnaní s tabletami bol 0,951 (0,839; 1,08) pre AUC^0-∞ a 0,918 (0,750; 1,12) pre C^max. Účinok potravy na absorpciu ivakaftoru je podobný pre obe formy, t.j. tablety i granulát.

Distribúcia

Približne 99 % ivakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na alfa 1-kyslý glykoproteín a albumín. Ivakaftor sa neviaže na ľudské červené krvinky.

Po perorálnom podaní ivakaftoru 150 mg každých 12 hodín počas 7 dní zdravým dobrovoľníkom po jedle bol priemerný (±SD) zdanlivý distribučný objem 353 l (122).

Biotransformácia

Ivakaftor sa u ľudí extenzívne metabolizuje. In vitro a in vivo údaje naznačujú, že ivakaftor je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A. M1 a M6 sú dva hlavné metabolity ivakaftoru u ľudí. M1 má približne jednu šestinu z účinku ivakaftoru a považuje sa za farmakologicky aktívny. M6 má menej ako jednu päťdesiatinu z účinku ivakaftoru a nepovažuje sa za farmakologicky aktívny.

Vplyv heterozygotného genotypu CYP3A4*22 na expozície ivakaftoru, tezakaftoru a elexakaftoru je konzistentný s vplyvom súbežného podávania slabých inhibítorov CYP3A4, čo nie je klinicky významné. Úprava dávky ivakaftoru, tezakaftoru a elexakaftoru sa nepokladá za potrebnú.

U pacientov s homozygotným genotypom CYP3A4*22 sa predpokladá, že vplyv bude silnejší. Avšak, pre týchto pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Eliminácia

Po perorálnom podaní u zdravých dobrovoľníkov sa väčšina ivakaftoru (87,8 %) eliminovala v stolici po metabolickej premene. Hlavné metabolity M1 a M6 tvoria približne 65 % celkovej dávky eliminovanej 22 % ako M1 a 43 % ako M6. Ivakaftor sa vylučuje v malom množstve močom

v nezmenenej forme. Zdanlivý terminálny polčas je približne 12 hodín po jednorazovej dávke podanej po jedle. Zdanlivý klírens (CL/F) ivakaftoru bol podobný u zdravých jedincov a u pacientov s CF. Priemerná hodnota (±SD) CL/F pre jednorazovú dávku 150 mg bola 17,3 (8,4) l/h u zdravých jedincov.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika ivakaftoru je zvyčajne lineárna pokiaľ ide o čas alebo dávku pohybujúcu sa od 25 mg

do 250 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Po jednorazovej dávke 150 mg ivakaftoru dospelé osoby so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, skóre 7 až 9) mali podobné C^max ivakaftoru (priemer [±SD] 0,735 [0,331] µg/ml), avšak približne 2-násobné zvýšenie AUC^0-∞ ivakaftoru (priemer [±SD] 16,80 [6,14] µg∙h/ml) v porovnaní so zdravými demograficky zodpovedajúcimi jedincami. Simulácie predpokladanej expozície ivakaftoru v rovnovážnom stave preukázali, že pri znížení dávky zo 150 mg každých

12 hodín na 150 mg jedenkrát denne sú hodnoty C^min v rovnovážnom stave u dospelých so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene porovnateľné ako u dospelých bez poruchy funkcie pečene pri dávke 150 mg každých 12 hodín.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, skóre 7 až 9) sa AUC ivakaftoru zvýšila približne o 50 % po opakovanom podávaní ivakaftoru, tezakaftoru

a elexakaftoru trvajúcom 10 dní.

Vplyv ťažkej poruchy funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, skóre 10 až 15) na farmakokinetiku ivakaftoru alebo v kombinovanom režime s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom

sa neskúmal. Rozsah zvýšenia expozície u týchto pacientov nie je známy, ale predpokladá sa, že je väčší ako bol pozorovaný u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

Pokyny na vhodné použitie a úpravu dávky pozri v tabuľke 3 v časti 4.2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili farmakokinetické štúdie s ivakaftorom. Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí sa zistila minimálna eliminácia ivakaftoru a jeho metabolitov v moči (len 6,6 % celkovej rádioaktivity sa vylúčilo v moči). Ivakaftor sa len v zanedbateľnom množstve vylučoval močom v nezmenenej forme (menej ako 0,01 % po jednorazovej perorálnej dávke 500 mg).

V prípade miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky. Opatrnosť sa však odporúča pri podávaní ivakaftoru pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menší alebo rovný 30 ml/min) alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Rasa

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemala rasa klinicky významný vplyv na farmakokinetiku ivakaftoru u pacientov europoidnej rasy (n = 379) a pacientov iných rás (n = 29).

Pohlavie

Farmakokinetické parametre ivakaftoru sú podobné u mužov a žien.

Starší ľudia

Klinické štúdie ivakaftoru ako monoterapie nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, aby stanovili, či farmakokinetické parametre sú alebo nie sú podobné ako u mladších dospelých.

Pediatrická populácia

Predpovedaná expozícia ivakaftoru založená na pozorovaných koncentráciách ivakaftoru vo fáze 2 a 3 štúdií, ako je stanovené pomocou kompartmentovej analýzy, je prezentovaná podľa vekových skupín v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Priemerná (SD) expozícia ivakaftoru podľa vekových skupín

* Pacienti vo veku 1 mesiac až menej ako 6 mesiacov mali gestačný vek ≥ 37 týždňov.

† Expozície pre vek 1 mesiac až menej ako 4 mesiace boli predikované na základe simulácií z FK modelov

založených na fyziológii zahŕňajúcich údaje z danej vekovej skupiny.

‡ Hodnoty vychádzajú z údajov od jedného pacienta; smerodajná odchýlka sa neuvádza.

§ Expozície u 6- až 11-ročných boli predikované na základe simulácií z populačných FK modelov s použitím údajov získaných od tejto vekovej skupiny

koloidný bezvodý oxid kremičitý sodná soľ kroskarmelózy

acetát sukcinát hypromelózy monohydrát laktózy

stearát horečnatý manitol sukralóza

laurylsíran sodný (E487)

Neaplikovateľné.

4 roky

Po zmiešaní je zmes stabilná jednu hodinu.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Vrecko BOPET/PE/Foil/PE (biaxiálne orientovaný polyethylén/fólia/polyethylén).

Kalydeco 13,4 mg granulát vo vrecku, Kalydeco 25 mg granulát vo vrecku, Kalydeco 50 mg granulát vo vrecku a Kalydeco 75 mg granulát vo vrecku

Veľkosť balenia je 56 vreciek (obsahuje 4 samostatné obaly so 14 vreckami v obale)

Kalydeco 13,4 mg granulát vo vrecku, Kalydeco 59,5 mg granulát vo vrecku a Kalydeco 75 mg

granulát vo vrecku

Veľkosť balenia 28 vreciek (obsahuje 4 samostatné obaly so 7 vreckami v obale)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok neupoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.