TECVAYLI 10 mg/ml Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - TECVAYLI 3 ml/30 mg
TECVAYLI je indikovaný
-
v kombinácii s daratumumabom na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali najmenej jednu predchádzajúcu liečbu.
-
ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali najmenej tri predchádzajúce terapie vrátane imunomodulátora, proteazómového inhibítora a protilátky proti CD38 a preukázali progresiu ochorenia počas poslednej terapie.
Liečba TECVAYLI sa má začať pod vedením a dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s liečbou mnohopočetného myelómu.
TECVAYLI má podávať zdravotnícky pracovník s primerane vyškoleným zdravotníckym personálom a vhodným zdravotníckym vybavením na zvládnutie závažných reakcií vrátane syndrómu uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Pred každou dávkou TECVAYLI sa majú podať prípravné lieky podľa schémy postupného zvyšovania dávky (pozri nižšie).
TECVAYLI podľa schémy postupného zvyšovania dávky sa nemá podávať pacientom s aktívnou infekciou (pozri tabuľku 4 a časť 4.4).
Liečba TECVAYLI sa má začať podľa schémy postupného zvyšovania dávky, ktorá je uvedená v tabuľke 1 a 2, aby sa znížil výskyt a závažnosť syndrómu uvoľňovania cytokínov. Vzhľadom na riziko syndrómu uvoľňovania cytokínov majú byť pacienti poučení, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho zariadenia, a majú byť denne monitorovaní na prejavy a príznaky počas 48 hodín po podaní všetkých dávok v rámci schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI (pozri časť 4.4).
Nedodržanie odporúčaných dávok alebo dávkovacej schémy na začatie liečby alebo opätovné začatie liečby po oddialení dávky môže mať za následok zvýšenú frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií súvisiacich s mechanizmom účinku, najmä syndrómu uvoľňovania cytokínov (pozri časť 4.4).
Odporúčaná dávkovacia schéma kombinovanej liečby s daratumumabom
Dávkovacia schéma pre TECVAYLI v tabuľke 1 je pre kombinovanú liečbu s daratumumabom.
Tabuľka 1: Dávkovacia schéma pre TECVAYLI pri kombinovanej liečbe s daratumumabom
| Dávkovacia schémaa | Týždeň/deň | Dávkab | |
| 1. deň | Len dávkovanie daratumumabu | ||
| Schéma postupného zvyšovania dávkyc | 2. deňd | Prvá postupne sa zvyšujúca dávka | 0,06 mg/kg |
| 4. deňe | Druhá postupne sa zvyšujúca dávka | 0,3 mg/kg | |
| 8. deňf | Prvá liečebná dávka | 1,5 mg/kg | |
| Schéma dávkovania jedenkrát týždennec | 3. až 8. týždeňg | Následné liečebné dávky | 1,5 mg/kg |
| Schéma dávkovania Q2W (jedenkrát za dva týždne)c | 9. až 24. týždeňh | Následné liečebné dávky | 3 mg/kg |
| Schéma dávkovania Q4W (jedenkrát za štyri týždne)c | Od 25. týždňah | Následné liečebné dávky | 3 mg/kg |
aTECVAYLI sa musí podávať najmenej 3 hodiny po podaní daratumumabu pri prvej liečebnej dávke a potom sa TECVAYLI musí podávať najmenej 15 minút po daratumumabe.
bDávka je založená na aktuálnej telesnej hmotnosti a musí sa podávať subkutánne.
cOdporúčania týkajúce sa opätovného začatia liečby TECVAYLI po oddialení dávky nájdete v tabuľke 3.
dPostupne sa zvyšujúca 1. dávka sa musí podať 20 alebo viac hodín po daratumumabe.
ePostupne sa zvyšujúca 2. dávka sa môže podať 2 až 7 dní po 1. postupne sa zvyšujúcej dávke.
fPrvá liečebná dávka sa môže podať 2 až 7 dní po 2. postupne sa zvyšujúcej dávke. Toto je prvá plná liečebná dávka (1,5 mg/kg).
gMedzi jednotlivými liečebnými dávkami 1,5 mg/kg dodržiavajte minimálne 5-dňový interval.
hMedzi jednotlivými liečebnými dávkami 3 mg/kg dodržiavajte minimálne 12-dňový interval.
Pokyny na dávkovanie a podávanie daratumumabu nájdete v časti 5.1; v prípade monoterapie si prečítajte súhrn charakteristických vlastností lieku pre daratumumab roztok na subkutánnu injekciu, s výnimkou toho, že premedikácia dexametazónom (alebo jeho ekvivalentom) sa nemá podávať po postupne sa zvyšujúcej dávkovacej schéme TECVAYLI.
Odporúčaná dávkovacia schéma pri monoterapii
Odporúčaná dávkovacia schéma pre TECVAYLI je uvedená v tabuľke 2. Odporúčané dávky TECVAYLI sú 1,5 mg/kg subkutánnou (s.c.) injekciou jedenkrát týždenne, pred ktorými sa podajú postupne sa zvyšujúce dávky 0,06 mg/kg a 0,3 mg/kg. U pacientov, ktorí majú kompletnú alebo lepšiu odpoveď počas minimálne 6 mesiacov, je možné zvážiť zníženie frekvencie podávania na 1,5 mg/kg s.c. jedenkrát za dva týždne (pozri časť 5.1).
Tabuľka 2: Dávkovacia schéma pre TECVAYLI pri monoterapii
| Dávkovacia schéma | Deň | Dávkaa | |
| Všetci pacienti | |||
| Schéma postupného zvyšovania dávkyb | 1. deň | Prvá postupne sa zvyšujúca dávka | 0,06 mg/kg s.c. jednorazová dávka |
| 3. deňc | Druhá postupne sa zvyšujúca dávka | 0,3 mg/kg s.c.jednorazová dávka | |
| 5. deňd | Prvá liečebná dávka | 1,5 mg/kg s.c. jednorazová dávka | |
| Schéma dávkovania jedenkrát týždenneb | Jeden týždeň po prvej liečebnej dávke a potom jedenkrát týždennee | Následné liečebné dávky | 1,5 mg/kg s.c. jedenkrát týždenne |
| Pacienti s kompletnou alebo lepšou odpoveďou počas minimálne 6 mesiacov | |||
| Schéma dávkovania Q2W (jedenkrát za dva týždne)b | Zvážte zníženie frekvencie podávania na 1,5 mg/kg s.c. jedenkrát za dva týždne | ||
a Dávka je založená na aktuálnej telesnej hmotnosti a má sa podávať subkutánne.
b Odporúčania týkajúce sa opätovného začatia liečby TECVAYLI po oneskorení dávky nájdete v tabuľke 3.
c Postupne sa zvyšujúca 2. dávka sa môže podať dva až sedem dní po 1. postupne sa zvyšujúcej dávke.
d Prvá liečebná dávka sa môže podať dva až sedem dní po 2. postupne sa zvyšujúcej dávke. Toto je prvá plná liečebná dávka (1,5 mg/kg).
e Medzi jednotlivými liečebnými dávkami jedenkrát týždenne dodržiavajte minimálne päťdňový interval.
Pozrite si Tabuľky 11, 12, 13 a 14 na stanovenie dávkovania na základe vopred určeného rozpätia hmotnosti (pozri časť 6.6).
Trvanie liečby
Pacienti sa majú liečiť liekom TECVAYLI až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Prípravné lieky pred liečbou
Nasledujúce prípravné lieky sa musia podať 1 až 3 hodiny pred každou dávkou v rámci schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI (pozri tabuľky 1 a 2), aby sa znížilo riziko syndrómu uvoľňovania cytokínov (pozri časti 4.4 a 4.8).
- Kortikosteroid (perorálny alebo intravenózny dexametazón 16 mg)
- Antihistaminikum (perorálny alebo intravenózny difenhydramín 50 mg alebo ekvivalent)
- Antipyretiká (perorálny alebo intravenózny paracetamol 650 až 1 000 mg alebo ekvivalent)
Podanie prípravných liekov pred liečbou sa môže vyžadovať aj pred podaním ďalších dávok TECVAYLI u nasledujúcich pacientov:
- Pacienti, ktorí opakujú dávky v rámci schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI z dôvodu oddialenia dávky (tabuľka 3), alebo
- Pacienti, u ktorých sa po predchádzajúcej dávke vyskytol CRS (tabuľka 4).
Profylaktická liečba
Profylaktická liečba infekcií je opísaná v časti 4.4.
Opätovné začatie liečby liekom TECVAYLI po oddialení dávky
Ak sa dávka TECVAYLI oddiali, liečba sa má znova začať podľa odporúčaní uvedených v tabuľke 3 a TECVAYLI sa má podávať podľa uvedenej dávkovacej schémy (pozri tabuľky 1 a 2). Prípravné lieky pred liečbou sa majú podávať tak, ako je uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Odporúčania pre opätovné začatie liečby TECVAYLI po oddialení dávky
| Posledná podaná dávka | Trvanie oddialenia od poslednej podanej dávky | Postup |
| 1. postupne sa zvyšujúca dávka | Viac ako 1 týždeň (> 7 dní) | Opäť začnite schémou postupného zvyšovania dávky TECVAYLI 1. dávkou (0,06 mg/kg)a. |
| 2. postupne sa zvyšujúca dávka | Viac ako 1 týždeň až menej ako alebo rovné 4 týždňom (8 dní až ≤ 28 dní) | Zopakujte 2. postupne sa zvyšujúcu dávku (0,3 mg/kg)a a pokračujte schémou postupného zvyšovania dávky TECVAYLI. |
| Viac ako 4 týždne (> 28 dní) | Opäť začnite schémou postupného zvyšovania dávky TECVAYLI 1. dávkou (0,06 mg/kg)a. | |
| Akákoľvek liečebná dávka | Viac ako 1 týždeň až menej ako alebo rovné 9 týždňom (8 dní až≤ 63 dní) | Pokračujte poslednou liečebnou dávkou a schémou TECVAYLI. |
| Viac ako 9 týždňov až menej ako alebo rovné 16 týždňom (64 dní až≤ 112 dní) | Opäť začnite schémou postupného zvyšovania dávky TECVAYLI 2. dávkou (0,3 mg/kg)a. | |
| Viac ako 16 týždňov (> 112 dní) | Opäť začnite schémou postupného zvyšovania dávky TECVAYLI 1. dávkou (0,06 mg/kg)a. |
a Pred dávkou TECVAYLI sa majú podávať prípravné lieky.
Úpravy dávky
Liečba TECVAYLI sa má začať podľa schémy postupného zvyšovania dávky uvedenej v tabuľkách 1 a 2.
Monoterapia: zníženie dávky TECVAYLI sa neodporúča.
Kombinovaná liečba: zníženie dávky TECVAYLI počas postupného zvyšovania dávky a prvej liečebnej dávky 1,5 mg/kg sa neodporúča. Odporúčania na zvládnutie toxicity pri dávkovaní následnej liečby sú opísané v časti 4.4.
Informácie o úpravách dávky daratumumabu nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre daratumumab roztok na subkutánnu injekciu.
Na zvládnutie toxicity súvisiacej s liekom TECVAYLI môže byť potrebné oddialenie dávky (pozri časť 4.4). Odporúčania na opätovné začatie liečby TECVAYLI po oddialení dávky sú uvedené v tabuľke 3.
Odporúčané opatrenia po nežiaducich reakciách po podaní TECVAYLI sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Odporúčané opatrenia prijaté po nežiaducich reakciách po podaní TECVAYLI
| Nežiaduce reakcie | Stupeň | Opatrenia |
| Syndróm uvoľňovania cytokínova (pozri časť 4.4) |
1. stupeň
|
|
|
2. stupeň Teplota ≥ 38 °Cb a jeden
3. stupeň (trvanie: menej ako 48 hodín) Teplota ≥ 38 °Cb a jeden z nasledujúcich príznakov:
3. stupeň (opakovaný výskyt alebo trvanie: viac ako 48 hodín) Teplota ≥ 38 °Cb a jeden z nasledujúcich príznakov:
4. stupeň Teplota ≥ 38 °Cb a jeden z nasledujúcich príznakov:
|
|
|
| Syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)d (pozri časť 4.4) |
1. stupeň |
|
| 2. stupeň 3. stupeň (prvý výskyt) |
|
|
| 3. stupeň (opakovaný výskyt) 4. stupeň |
|
|
| Infekcie (pozri časť 4.4) |
Všetky stupne |
|
| 3. stupeň 4. stupeň |
|
|
| Hematologická toxicita (pozri časti 4.4 a 4.8) |
Absolútny počet neutrofilov nižší ako 0,5 x 109/l. |
|
| Febrilná neutropénia |
|
|
| Hemoglobín nižší ako 8 g/dl |
|
|
|
Monoterapia: počet krvných doštičiek menej ako 25 000/µl Počet krvných doštičiek medzi 25 000/µL a 50 000/µL s krvácaním Kombinovaná liečba: počet krvných doštičiek menej ako 50 000/µl |
Monoterapia
Kombinovaná liečba
|
|
| Iné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8)e |
3. stupeň 4. stupeň |
|
a Na základe klasifikácie Americkej spoločnosti pre transplantáciu a bunkovú terapiu (ASTCT) pre CRS (Lee et al 2019).
b Pripísaná CRS. Horúčka nemusí byť vždy prítomná súčasne s hypotenziou alebo hypoxiou, pretože môže byť maskovaná intervenciami, ako sú antipyretiká alebo anticytokínová terapia (napr. tocilizumab alebo kortikosteroidy).
c Nízkoprietoková nazálna kanyla má prietok ≤ 6 l/min a vysokoprietoková nazálna kanyla má prietok > 6 l/min.
d Na základe klasifikácie ASTCT pre ICANS.
e Na základe Spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného onkologického inštitútu (NCI-CTCAE), verzia 4.03.
Špeciálne skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Použitie TECVAYLI sa netýka pediatrickej populácie pre liečbu mnohopočetného myelómu.
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
TECVAYLI je len na subkutánnu injekciu.
Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS)
U pacientov, ktorí dostávajú TECVAYLI, sa môže vyskytnúť syndróm uvoľňovania cytokínov vrátane život ohrozujúcich alebo smrteľných reakcií.
Klinické prejavy a príznaky CRS môžu okrem iného zahŕňať horúčku, hypoxiu, zimnicu, hypotenziu, tachykardiu, bolesť hlavy a zvýšené pečeňové enzýmy. Potenciálne život ohrozujúce komplikácie CRS môžu zahŕňať srdcovú dysfunkciu, syndróm respiračnej tiesne dospelých, neurologickú toxicitu, zlyhanie obličiek a/alebo pečene a diseminovanú intravaskulárnu koaguláciu (DIC).
Liečba TECVAYLI sa má začať pomocou schémy postupného zvyšovania dávky, aby sa znížilo riziko CRS. Pred každou dávkou v rámci schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI sa majú podávať prípravné lieky (kortikosteroidy, antihistaminiká a antipyretiká) na zníženie rizika CRS (pozri časť 4.2).
Nasledujúci pacienti majú byť poučení, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho zariadenia a majú byť denne počas 48 hodín monitorovaní:
-
Ak pacient dostal akúkoľvek dávku podľa schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI (pre CRS).
-
Ak pacient dostal TECVAYLI po tom, ako sa uňho vyskytol CRS 2. alebo vyššieho stupňa.
Pacientom, u ktorých sa po predchádzajúcej dávke vyskytol CRS, sa majú pred ďalšou dávkou TECVAYLI podať prípravné lieky.
Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia prejavy alebo príznaky CRS. Pri prvom príznaku CRS majú byť pacienti okamžite vyšetrení z hľadiska potreby hospitalizácie. Podľa závažnosti sa má začať s podpornou liečbou, tocilizumabom a/alebo kortikosteroidmi, ako je uvedené v tabuľke 5 nižšie. Použitie myeloidných rastových faktorov, najmä faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), má potenciál zhoršiť príznaky CRS a počas CRS je potrebné vyhnúť sa mu. Liečba TECVAYLI sa má prerušiť, kým CRS neustúpi, ako je uvedené v tabuľke 4 (pozri časť 4.2).
Manažment syndrómu uvoľňovania cytokínov
CRS sa má identifikovať na základe klinického obrazu. Pacienti majú byť vyšetrení a liečení na iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie.
Pri podozrení na CRS sa má podávanie TECVAYLI prerušiť až do vymiznutia nežiaducej reakcie (pozri tabuľku 4). CRS sa má liečiť podľa odporúčaní uvedených v tabuľke 5. Podľa potreby sa má podávať podporná starostlivosť pre CRS (okrem iného vrátane antipyretík, intravenózneho podporného podávania tekutín, vazopresorov, doplnkového kyslíka atď.). Je potrebné zvážiť laboratórne testovanie na sledovanie diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC), hematologických parametrov, ako aj funkcie pľúc, srdca, obličiek a pečene.
Tabuľka 5: Odporúčania na liečbu syndrómu uvoľnenia cytokínov tocilizumabom a kortikosteroidmi
Stupeňe Pozorované príznaky Tocilizumaba Kortikosteroidyb 1. stupeň Teplota ≥ 38 °Cc Možno zvážiť Možno zvážiť 2. stupeň Teplota ≥ 38 °C, a jedenz nasledujúcich príznakov: Podávajte tocilizumabb 8 mg/kg intravenózne počas 1 hodiny (nesmie sa prekročiť hodnota 800 mg).Opakujte podávanie tocilizumabu každých 8 hodín podľa potreby, ak pacient nereaguje na intravenózne tekutiny alebo na zvýšený doplnkový kyslík.Množstvo obmedzte na maximálne 3 dávky za24 hodín; celkovo na maximálne 4 dávky. Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín od začiatku podávania tocilizumabu, podávajte metylprednizolón1 mg/kg intravenózne dvakrát denne alebo dexametazón 10 mgintravenózne každých 6 hodín.Pokračujte v používaní kortikosteroidov, kým príznak nebude 1. alebo nižšieho stupňa, potom znižujte a vysaďtev priebehu 3 dní. -
Hypotenzia reagujúca na tekutiny a nevyžadujúca vazopresory alebo
-
Potreba kyslíka privádzaného nízkoprietokovou nazálnou kanyloud alebo do blízkosti nosa
3. stupeň Teplota ≥ 38 °C, a jedenz nasledujúcich príznakov:s vazopresínom alebo bez neho alebo Podávajte tocilizumab 8 mg/kg intravenózne počas 1 hodiny (nesmie sa prekročiť hodnota 800 mg).Opakujte podávanie tocilizumabu každých 8 hodín podľa potreby, ak pacient nereaguje na intravenózne tekutiny alebo na zvýšený doplnkový kyslík.Množstvo obmedzte na maximálne 3 dávky za 24 hodín; celkovo namaximálne 4 dávky. Ak nedôjde k zlepšeniu, podávajte metylprednizolón1 mg/kg intravenózne dvakrát denne alebo dexametazón 10 mg intravenózne každých 6 hodín.Pokračujte v používaní kortikosteroidov, kým príznak nebude 1. alebo nižšieho stupňa, potom znižujte a vysaďtev priebehu 3 dní. 4. stupeň Teplota ≥ 38 °C, a jedenz nasledujúcich príznakov:s pozitívny tlakom (napr. kontinuálny pretlakv dýchacích cestách [CPAP], dvojúrovňový pozitívny tlak v dýchacích cestách [BiPAP], intubácia a mechanická ventilácia) Podávajte tocilizumab 8 mg/kg intravenózne počas 1 hodiny (nesmie sa prekročiť hodnota 800 mg). Ako je uvedené vyššie, alebo podávajte metylprednizolón1 000 mg intravenóznedenne počas 3 dní podľa uváženia lekára. Opakujte podávanie tocilizumabu každých 8 hodín podľa potreby ak pacient nereaguje na intravenózne tekutiny alebo na zvýšený doplnkový kyslík. Ak sa stav nezlepší alebo ak sa stav zhorší, zvážte alternatívne imunosupresíva b. Množstvo obmedzte na maximálne 3 dávky za24 hodín; celkovo na maximálne 4 dávky. -
Hypotenzia vyžadujúca jeden vazopresor
-
Potreba kyslíka privádzaného pomocou vysokoprietokovej nazálnej kanylyd, tvárovej masky, masky bez rezervoáru alebo Venturiho masky
-
Hypotenzia vyžadujúca viacnásobné vazopresory (bez vazopresínu) alebo
-
Potreba kyslíka
-
Podrobnosti nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tocilizumab.
-
Nereagujúci CRS liečte podľa inštitucionálnych smerníc.
-
Pripísaná CRS. Horúčka nemusí byť vždy prítomná súčasne s hypotenziou alebo hypoxiou, pretože môže byť maskovaná intervenciami, ako sú antipyretiká alebo anticytokínová terapia (napr. tocilizumab alebo kortikosteroidy).
-
Nízkoprietoková nazálna kanyla má prietok ≤ 6 l/min a vysokoprietoková nazálna kanyla má prietok > 6 l/min.
-
Na základe klasifikácie ASTCT pre CRS (Lee et al 2019).
-
Syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)
Po liečbe TECVAYLI sa vyskytli závažné, život ohrozujúce alebo fatálne prípady syndrómu neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS).
Pacienti majú byť starostlivo sledovaní na prejavy alebo príznaky ICANS a majú byť okamžite liečení.
Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia prejavy alebo príznaky ICANS. Pri prvom prejave ICANS sa má okamžite vyhodnotiť zdravotný stav pacientov a majú sa liečiť podľa závažnosti. Pacienti, u ktorých sa vyskytne ICANS 2. alebo vyššieho stupňa alebo
u ktorých je prvý výskyt ICANS 3. stupňa s predchádzajúcou dávkou TECVAYLI, majú byť poučení, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho zariadenia, a majú byť denne monitorovaní na prejavy
a príznaky počas 48 hodín.
V prípade ICANS sa má liečba TECVAYLI prerušiť, ako je uvedené v tabuľke 4 (pozri časť 4.2).
Vzhľadom na možnosť vzniku ICANS majú byť pacienti poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali ťažké stroje počas schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI a počas 48 hodín po ukončení schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI a v prípade nového nástupu akýchkoľvek neurologických príznakov (pozri časť 4.7).
Manažment ICANS
Pri prvom prejave ICANS sa má zvážiť neurologické vyšetrenie. Majú sa vylúčiť iné príčiny neurologických príznakov. Podávanie TECVAYLI sa má prerušiť až do vymiznutia nežiaducej reakcie (pozri tabuľku 4). V prípade závažných alebo život ohrozujúcich ICANS sa má poskytnúť intenzívna starostlivosť a podporná liečba. Všeobecný manažment ICANS so súbežným CRS alebo bez neho je zhrnutý v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Usmernenia pre manažment syndrómu neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)
| Stupeň | Pozorované príznakya | Súbežný CRS | Bez súbežného CRS |
| 1. stupeň | Skóre ICE 7 – 9bAlebo znížená úroveň vedomiac: prebúdza sa spontánne. | Manažment CRS podľa tabuľky 5.Monitorujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciu a vyhodnotenie neurológompodľa uváženia lekára. | Monitorujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciua vyhodnotenie neurológom podľa uváženia lekára. |
| Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. | |||
| 2. stupeň | Skóre ICE 3 – 6bAlebo znížená úroveň vedomiac: prebúdza sa na hlas. | Podávajte tocilizumab podľa tabuľky 5 pre manažment CRS.Ak po začatí liečby tocilizumabom nedôjde k zlepšeniu, podávajte dexametazónd 10 mgintravenózne každých 6 hodín, ak už nepodávate iné kortikosteroidy. Pokračujtev podávaní dexametazónu až do úpravy na 1. alebo nižší stupeň a potom znižujte dovysadenia. | Podávajte dexametazónd 10 mg intravenóznekaždých 6 hodín.Pokračujte v podávaní dexametazónu až do úpravy na 1. alebo nižší stupeň a potom znižujte do vysadenia. |
| Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. Podľa potreby zvážte konzultáciu s neurológom a ďalšími špecialistamina ďalšie vyhodnotenie. | |||
| 3. stupeň | Skóre ICE 0 – 2bAlebo znížená úroveň vedomiac: prebúdza sa iba na dotykový podnet, alebozáchvatyc, buď: | Podávajte tocilizumab podľa tabuľky 5 pre manažment CRS.Okrem toho podajte dexametazónd 10 mg intravenózne s prvou dávkou tocilizumabu a dávku opakujte každých 6 hodín. Pokračujtev podávaní dexametazónu až do úpravy na 1. alebo nižšístupeň a potom znižujte do vysadenia. | Podávajte dexametazónd 10 mg intravenóznekaždých 6 hodín.Pokračujte v podávaní dexametazónu až do úpravy na 1. alebo nižší stupeň a potom znižujte do vysadenia. |
| Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. Podľa potreby zvážte konzultáciu s neurológom a ďalšími špecialistamina ďalšie vyhodnotenie. | |||
| zvýšený intrakraniálnytlak: fokálny/lokálny edém pri neurozobrazovaníc. | |||
| 4. stupeň | Skóre ICE 0bAlebo znížená úroveň vedomiac, buď: | Podávajte tocilizumab podľa tabuľky 5 pre manažment CRS.Ako je uvedené vyššie, alebo zvážte intravenózne podávanie metylprednizolónu 1 000 mg denne s prvou dávkou tocilizumabu a pokračujte intravenóznymmetylprednizolónom 1 000 mg denne počas 2 dní alebo dlhšie. | Ako je uvedené vyššie alebo zvážte intravenózne podávanie metylprednizolónu1 000 mg denne počas 3 dní; ak sa stav zlepší, potom postupujte, ako je uvedené vyššie. |
-
akýkoľvek klinický záchvat, fokálny alebo generalizovaný, ktorý rýchlo ustúpi, alebo
-
nekonvulzívne záchvaty na EEG, ktoré vymiznú po intervencii, alebo
-
pacienta nie je možné prebrať alebo na prebratie sú potrebné silné alebo opakované dotykové podnety, alebo
| záchvatyc, buď: | Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. Podľa potreby zvážte konzultáciu s neurológom a ďalšími špecialistami na ďalšie vyhodnotenie. V prípade zvýšeného intrakraniálneho tlaku/cerebrálneho edému si pozrite usmernenia zdravotníckeho zariadenia pre manažment. | |
| motorické nálezyc: | ||
| zvýšený intrakraniálny tlak/cerebrálny edémcs prejavmi/príznakmi, ako sú: |
-
stupor alebo kóma, alebo
-
život ohrozujúci dlhotrvajúci záchvat (> 5 minút), alebo
-
opakujúce sa klinické alebo elektrické záchvaty bez návratu na východiskovú hodnotu medzi záchvatmi, alebo
-
hlboká fokálna motorická slabosť, ako je hemiparéza alebo paraparéza, alebo
-
difúzny edém mozgu na neurozobrazení, alebo
-
decerebrovaný alebo dekortikovaný postoj, alebo
-
obrna šiesteho kraniálneho nervu, alebo
-
papiloedém, alebo
-
Cushingova triáda
-
Manažment je určený najzávažnejšou udalosťou, ktorú nemožno pripísať žiadnej inej príčine.
-
Ak sa dá pacient prebrať a je schopný absolvovať hodnotenie encefalopatie spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICE), vyhodnoťte: orientáciu (orientovaný, pokiaľ ide o rok, mesiac, mesto, nemocnicu = 4 body); pomenovanie (dokáže pomenovať 3 objekty, napr. ukáže na hodiny, pero, gombík = 3 body); splnenie príkazov (napr. „Ukážte mi 2 prsty“ alebo „Zavrite si oči a vyplazte jazyk“ = 1 bod); písanie (dokáže napísať štandardnú vetu = 1 bod); a pozornosť (počítanie od 100 nadol po desiatich = 1 bod). Ak sa nedá pacient prebrať a nie je schopný vykonať hodnotenie ICE (4. stupeň ICANS) = 0 bodov.
-
Nemožno pripísať žiadnej inej príčine.
-
Všetky odkazy na podávanie dexametazónu sú dexametazón alebo ekvivalent.
Infekcie
U pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI, boli hlásené závažné, život ohrozujúce alebo smrteľné infekcie (pozri časť 4.8). Počas liečby TECVAYLI sa vyskytli nové alebo reaktivované vírusové infekcie.
Pred liečbou a počas liečby TECVAYLI sa majú pacienti monitorovať z hľadiska prejavov
a príznakov infekcie a majú byť primerane liečení. Preventívne opatrenia proti infekciám (vrátane očkovania) a antimikrobiálne látky (napr. prevencia pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii) vrátane antibiotickej alebo antivírusovej profylaxie (napr. prevencia reaktivácie vírusu herpes zoster) sa majú podávať podľa miestnych inštitucionálnych usmernení. Miera výskytu infekcií je vyššia počas prvých mesiacov liečby a pri liečbe TECVAYLI sa časom znižuje.
TECVAYLI podľa schémy postupného zvyšovania dávky sa nemá podávať pacientom s aktívnou infekciou. Pokiaľ ide o ďalšie dávky, liečba TECVAYLI sa má prerušiť, ako je to uvedené v tabuľke 4 (pozri časť 4.2).
U pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI, bola hlásená progresívna multifokálna leukoencofalopatia (PML), ktorá môže byť smrteľná. Pacienti majú byť monitorovaní z hľadiska akéhokoľvek nového nástupu alebo zmien existujúcich neurologických prejavov alebo príznakov. Ak je podozrenie na PML, liečba s TECVAYLI sa má preuršiť a začať vhodné diagnostické testovanie. Ak sa PML potvrdí, liečba s TECVAYLI sa musí ukončiť.
Reaktivácia vírusu hepatitídy B
U pacientov liečených liekmi namierenými proti B-bunkám môže dôjsť k reaktivácii vírusu hepatitídy B, ktorá v niektorých prípadoch môže viesť k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a smrti.
Pacienti s dôkazom pozitívnej sérológie HBV majú byť počas liečby TECVAYLI a najmenej šesť mesiacov po ukončení liečby TECVAYLI sledovaní z hľadiska klinických a laboratórnych príznakov reaktivácie HBV.
U pacientov, u ktorých počas liečby TECVAYLI dôjde k reaktivácii HBV, sa má liečba TECVAYLI prerušiť, ako je uvedené v tabuľke 4, a postupujte podľa miestnych inštitucionálnych usmernení (pozri časť 4.2).
Hypogamaglobulinémia
U pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI, bola hlásená hypogamaglobulinémia (pozri časť 4.8).
Počas liečby TECVAYLI sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínov. Intravenózna alebo subkutánna imunoglobulínová liečba sa má použiť na udržanie sérových hladín IgG ≥ 400 mg/dl. Preventívne opatrenia proti infekciám a antimikrobiálne látky vrátane antibiotickej alebo antivírusovej profylaxie sa majú používať v súlade s miestnymi inštitucionálnymi usmerneniami.
Očkovacie látky
Imunitná odpoveď na očkovacie látky môže byť pri liečbe TECVAYLI znížená.
Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas liečby TECVAYLI alebo po nej sa neskúmala. Očkovanie živými vírusovými očkovacími látkami sa neodporúča najmenej 4 týždne pred začiatkom liečby, počas liečby a najmenej 4 týždne po liečbe.
Neutropénia
U pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI, bola hlásená neutropénia a febrilná neutropénia (pozri časť 4.8).
Na začiatku liečby a pravidelne počas liečby sa má monitorovať kompletný krvný obraz. Podporná zdravotná starostlivosť sa má poskytovať podľa miestnych inštitucionálnych usmernení.
U pacientov s neutropéniou sa majú monitorovať prejavy infekcie.
Liečba TECVAYLI sa má prerušiť, ako je uvedené v tabuľke 4 (pozri časť 4.2). Vzplanutie nádoru
U pacientov dostávajúcich TECVAYLI bolo hlásené vzplanutie nádoru (pozri časť 4.8). Prejavy zahŕňali lokalizovanú bolesť a príznaky kompresie nervov a miechy v dôsledku prechodného
zväčšenia nádoru. Vzplanutie nádoru neznamená zlyhanie liečby ani progresiu nádoru. U pacientov liečených TECVAYLI sa odporúča sledovanie a vyhodnotenie vzplanutia nádoru a má sa liečiť podľa klinickej indikácie.
Pomocné látky
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Polysorbát
Tento liek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 20 v každom ml, čo zodpovedá 1,2 mg na 3 ml injekčnú liekovku a 0,68 mg na 1,7 ml injekčnú liekovku. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s TECVAYLI.
Počiatočné uvoľňovanie cytokínov spojené so začiatkom liečby TECVAYLI by mohlo potlačiť enzýmy CYP450. Predpokladá sa, že najvyššie riziko interakcie je od začatia liečby podľa schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI do 7 dní po prvej liečebnej dávke alebo počas príhody CRS. Počas tohto obdobia sa má monitorovať toxicita alebo koncentrácie liekov (napr. cyklosporínu) u pacientov, ktorí súbežne dostávajú substráty CYP450 s úzkym terapeutickým indexom. Dávka súbežne podávaného lieku sa má podľa potreby upraviť.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Stav gravidity u žien vo fertilnom veku sa má overiť pred začatím liečby TECVAYLI.
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a päť mesiacov po poslednej dávke TECVAYLI používať účinnú antikoncepciu. V klinických štúdiách používali pacienti mužského pohlavia s partnerkou vo fertilnom veku účinnú antikoncepciu počas liečby a počas troch mesiacov po poslednej dávke teklistamabu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní teklistamabu u gravidných žien ani údaje na zvieratách na posúdenie rizika teklistamabu počas gravidity. Je známe, že ľudský IgG prechádza placentou po prvom trimestri gravidity. Preto má teklistamab, humanizovaná protilátka na báze IgG4, potenciál preniesť sa z matky na vyvíjajúci sa plod. TECVAYLI sa neodporúča ženám, ktoré sú gravidné.
TECVAYLI sa spája s hypogamaglobulinémiou, preto sa má zvážiť hodnotenie hladín imunoglobulínov u novorodencov matiek liečených TECVAYLI.
Dojčenie
Nie je známe, či sa teklistamab vylučuje do ľudského alebo zvieracieho mlieka, či má vplyv na dojčené deti alebo či ovplyvňuje tvorbu materského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí spôsobených TECVAYLI, sa má pacientkam odporučiť, aby počas liečby TECVAYLI a najmenej päť mesiacov po poslednej dávke nedojčili.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku teklistamabu na fertilitu. Účinky teklistamabu na samčiu a samičiu fertilitu sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili.
TECVAYLI má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnosť vzniku ICANS je u pacientov, ktorí dostávajú TECVAYLI, riziko zníženej úrovne vedomia (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť poučení, že sa majú vyhýbať vedeniu vozidiel a obsluhe ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov počas schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI a 48 hodín po jej ukončení a v prípade nového výskytu akýchkoľvek neurologických príznakov (tabuľky 1 a 2) (pozri časť 4.2 a časť 4.4).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa u pacientov boli hypogamaglobulinémia, neutropénia, syndróm uvoľnenia cytokínov, infekcia horných dýchacích ciest, muskuloskeletálna bolesť, hnačka, anémia, kašeľ, únava, reakcia v mieste podania injekcie, trombocytopénia, pneumónia, COVID-19, lymfopénia, pyrexia, bolesť, nauzea, bolesť hlavy a hypokaliémia.
Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 65 % pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI, a zahŕňali pneumóniu (22 %), COVID-19 (14 %), syndróm uvoľňovania cytokínov (11 %), infekciu horných dýchacích ciest (7 %), sepsu (6 %), pyrexiu (3,5 %), febrilnú neutropéniu (3,1 %), hnačku (2,3 %) a muskuloskeletálnu bolesť (2,3 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na frekvenciách nežiaducich udalostí zo všetkých príčin od pacientov s mnohopočetným myelómom liečených teklistamabom, keď je po dôkladnom posúdení príčinná súvislosť medzi liekom a nežiaducou udalosťou prinajmenšom opodstatnene možná.
Údaje o bezpečnosti TECVAYLI sa hodnotili u 739 dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom vrátane 165 pacientov zo štúdie MajesTEC-1 a 291 pacientov zo štúdie MajesTEC-9, ktorí dostávali TECVAYLI subkutánne (s. c.) ako monoterapiu
s mediánom trvania liečby 9 mesiacov (rozsah: 0,20 až 41 mesiacov) a 13 mesiacov (rozsah: 0,10 až 28 mesiacov) v uvedenom poradí, a 283 pacientov zo štúdie MajesTEC-3, ktorí dostávali TECVAYLI
s. c. v kombinácii s daratumumabom s. c. s mediánom trvania liečby 32 mesiacov (rozsah: 0,03 až 43 mesiacov).
V tabuľke 7 sú zhrnuté nežiaduce reakcie hlásené u pacientov v štúdiách MajesTEC-1, MajesTEC-9 a MajesTEC-3 a po uvedení lieku na trh.
Nežiaduce reakcie sú v tabuľke 7 uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvenčné kategórie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
V rámci skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených TECVAYLI v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduci účinok | Frekvencia (Všetky stupne) | N = 739 | |
| Akýkoľvek stupeň (%) | 3. alebo 4. stupeň (%) | |||
| Infekcie a nákazy | Infekcia horných dýchacích ciest1 | Veľmi časté | 60 | 9 |
| Pneumónia2 | Veľmi časté | 34 | 24 | |
| COVID-193 | Veľmi časté | 31 | 13 | |
| Infekcia močových ciest4 | Veľmi časté | 15 | 4,1 | |
| Sepsa5 | Časté | 9 | 6 | |
| Celulitída | Časté | 2 | 1,1 | |
| Progresívna multifokálna leukoencefalopatia | Menej časté | 0,1 | 0,1 | |
| Benígne, malígnea nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov) | Vzplanutie nádoru* | Neznáme | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Neutropénia | Veľmi časté | 71 | 65 |
| Anémia6 | Veľmi časté | 44 | 23 | |
| Trombocytopénia | Veľmi časté | 34 | 17 | |
| Lymfopénia | Veľmi časté | 26 | 24 | |
| Leukopénia | Veľmi časté | 19 | 10 | |
| Febrilná neutropénia | Časté | 4,9 | 4,6 | |
| Poruchy imunitného systému | Hypogamaglobulinémia7 | Veľmi časté | 76 | 3,8 |
| Syndróm uvoľňovania cytokínov | Veľmi časté | 65 | 0,4 | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hypokaliémia | Veľmi časté | 20 | 7 |
| Znížená chuť do jedla | Veľmi časté | 14 | 0,7 | |
| Hypofosfatémia | Časté | 9 | 2,4 | |
| Hyponatriémia | Časté | 7 | 2 | |
| Hyperkaliémia | Časté | 3,5 | 0,8 | |
| Hyperamylazémia | Časté | 3,2 | 0,9 | |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Veľmi časté | 21 | 0,9 |
| Periférna neuropatia8 | Veľmi časté | 15 | 0,4 | |
| Encefalopatia9 | Časté | 6 | 0,5 | |
| Syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnýmiefektorovými bunkami | Časté | 2,7 | 0,3 | |
| Poruchy ciev | Hemorágia10 | Veľmi časté | 10 | 1,8 |
| Hypertenzia11 | Veľmi časté | 10 | 4,9 | |
| Hypotenzia | Časté | 7 | 1,1 | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ12 | Veľmi časté | 40 | 0,5 |
| Dyspnoe13 | Veľmi časté | 11 | 2,4 | |
| Hypoxia | Časté | 3,9 | 1,8 | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka14 | Veľmi časté | 45 | 4,2 |
| Nauzea | Veľmi časté | 22 | 0,4 | |
| Zápcha | Veľmi časté | 16 | 0,1 | |
| Vracanie | Veľmi časté | 16 | 0,5 | |
| Bolesť brucha15 | Veľmi časté | 12 | 0,5 | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Muskuloskeletálna bolesť16 | Veľmi časté | 45 | 3,4 |
| Svalové kŕče | Časté | 6 | 0 | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Reakcia v mieste podania injekcie17 | Veľmi časté | 37 | 0,1 |
| Únava18 | Veľmi časté | 37 | 3,2 | |
| Pyrexia | Veľmi časté | 25 | 0,7 | |
| Bolesť19 | Veľmi časté | 24 | 0,9 | |
| Edém20 | Veľmi časté | 12 | 0,3 | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšená hladina transamináz21 | Veľmi časté | 16 | 2,8 |
| Pokles hmotnosti | Veľmi časté | 13 | 2 | |
| Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy | Časté | 10 | 2,3 | |
| Zvýšená hladina lipázy | Časté | 8 | 1,1 |
Poznámka: Nežiaduce udalosti sú klasifikované podľa NCI-CTCAE verzie 5.0 s výnimkou ICANS a CRS, ktoré boli klasifikované podľa konsenzuálnej klasifikácie ASTCT (Lee et al 2019).
1 Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa akútnu sinusitídu, adenovírusovú infekciu horných dýchacích ciest, bakteriálnu rinitídu, bronchiolitídu, bronchitídu, bakteriálnu bronchitídu, chronickú bronchitídu, bronchitídu spôsobenú Haemophilus influenzae, vírusovú bronchitídu, chronickú sinusitídu, bronchitídu spôsobenú vírusom Herpes simplex, nazofaryngitídu, faryngitídu, streptokokovú faryngitídu, respiračnú infekciu spôsobenú syncytiálnym vírusom, infekciu dýchacích ciest, bakteriálnu infekciu dýchacích ciest, mykotickú infekciu dýchacích ciest, vírusovú infekciu dýchacích ciest, rinitídu, rinovírusovú infekciu, sinobronchitídu, sinusitídu, bakteriálnu sinusitídu, tracheitídu, tracheobronchitídu, mykotickú infekciu horných dýchacích ciest, infekciu horných dýchacích ciest, bakteriálnu infekciu horných dýchacích ciest, vírusovú rinitídu, vírusovú sinusitídu a vírusovú infekciu horných dýchacích ciest.
2 Pneumónia zahŕňa atypickú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú Candidou, pneumóniu spôsobenú koronavírusom,
enterobakteriálnu pneumóniu, infekciu dolných dýchacích ciest, bakteriálnu infekciu dolných dýchacích ciest, vírusovú infekciu dolných dýchacích ciest, metapneumovírusovú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú Pneumocystis jirovecii, pneumóniu, adenovírusovú pneumóniu, bakteriálnu pneumóniu, chlamýdiovú pneumóniu, kryptokokovú pneumóniu, cytomegalovírusovú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú baktériou Escherichia, mykotickú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú baktériou Haemophilus, chrípkovú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú Klebsiella, pneumóniu spôsobenú Legionella, pneumóniu spôsobenú Moraxella, mykoplazmovú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú vírusom parainfluenzy, pneumokokovú pneumóniu, pseudomonádovú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú respiračným syncytiálnym vírusom, stafylokokovú pneumóniu, streptokokovú pneumóniu, vírusovú pneumóniu a pneumóniu spôsobenú Stenotrophomonas maltophilia.
3 COVID-19 zahŕňa COVID-19 a pneumóniu súvisiacu s ochorením COVID-19.
4 Infekcia močových ciest zahŕňa cystitídu, cystitídu spôsobenú Escherichia, hemoragickú cystitídu, cystitídu spôsobenú baktériou Klebsiella, infekciu močových ciest spôsobenú Escherichia, infekciu urogenitálneho traktu, infekciu močových ciest spôsobenú Klebsiella, pyelonefritídu, akútnu pyelonefritídu, pyúriu, kandidózu močových ciest, infekciu močových ciest, bakteriálnu infekciu močových ciest, enterokokovú infekciu močových ciest, mykotickú infekciu močových ciest
a stafylokokovú infekciu močových ciest.
5 Sepsa zahŕňa abdominálnu sepsu, bakteriémiu spôsobenú baktériou Acinetobacter, bakteriémiu spôsobenú baktériou Bacillus, bakteriémiu, bakteriálnu sepsu, bakteriémiu spôsobenú baktériou Campylobacter, sepsu spôsobenú baktériou Campylobacter, bakteriémiu spôsobenú baktériou Citrobacter, bakteriémiu spôsobenú baktériou Corynebacterium, bakteriémiu súvisiacu so zdravotníckou pomôckou, enterokokovú bakteriémiu, enterokokovú sepsu, bakteriémiu spôsobenú Escherichia, sepsu spôsobenú Escherichia, sepsu spôsobenú baktériou Haemophilus, sepsu spôsobenú Klebsiella, meningokokovú sepsu, neutropenickú sepsu, pseudomonádovú bakteriémiu, pseudomonádovú sepsu, pľúcnu sepsu, sepsu, septický šok, stafylokokovú bakteriémiu, stafylokokovú sepsu, streptokokovú sepsu a urosepsu.
6 Anémia zahŕňa anémiu, anémiu z nedostatku železa, leukoerytroblastickú anémiu a mikrocytickú anémiu.
7 Hypogamaglobulinémia zahŕňa pacientov s nežiaducimi udalosťami hypogamaglobulinémie, hyperglobulinémie, zníženia imunoglobulínov a/alebo pacientov s laboratórnymi hladinami IgG pod 400 mg/dl po liečbe TECVAYLI.
8 Periférna neuropatia zahŕňa dyzestéziu, hypestéziu, orálnu hypestéziu, neuralgiu, periférnu neuropatiu, paraestéziu, orálnu parestéziu, periférnu motorickú neuropatiu, periférnu senzorickú neuropatiu a ischias.
9 Encefalopatia zahŕňa amnéziu, mozgovú hmlu, kognitívnu poruchu, stav zmätenosti, zníženú úroveň vedomia, letargiu, poruchu pamäti a somnolenciu.
10 Hemorágia zahŕňa análne krvácanie, krvácanie spojoviek, epistaxu, krvácanie oka, krvácanie viečka, hematóm viečka,
gastrointestinálne krvácanie, gingvinálne krvácanie, hematochéziu, hematóm, hematúriu, hemoperitoneum, hemoptýzu, krvácanie hemoroidov, hemoroidy, krvácanie pečene, krvácanie z dolnej časti gastrointestinálneho traktu, melénu, krvácanie z úst, krvácanie po zákroku, postmenopauzálne krvácanie, pľúcne alveolárne krvácanie, rektálne krvácanie, subdurálny hematóm, krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu a krvácanie do sklovca.
11 Hypertenzia zahŕňa zvýšený krvný tlak, esenciálnu hypertenziu, hypertenziu, hypertenznú krízu, zvýšený stredný arteriálny tlak a systolickú hypertenziu.
12 Kašeľ zahŕňa alergický kašeľ, kašeľ, produktívny kašeľ a syndróm kašľa horných dýchacích ciest.
13 Dyspnoe zahŕňa akútne respiračné zlyhanie, dyspnoe, námahové dyspnoe a respiračné zlyhanie.
14 Hnačka zahŕňa bakteriálnu hnačku, hnačku a vírusovú hnačku.
15 Bolesť brucha zahŕňa abdominálny diskomfort, bolesť brucha, bolesť v dolnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha, diskomfort v epigastriu, bolesť gastrointestinálneho traktu.
16 Muskuloskeletálna bolesť zahŕňa artralgiu, bolesť chrbta, bolesť kostí, muskuloskeletálnu bolesť na hrudníku, muskuloskeletálnu bolesť, myalgiu, bolesť krku, bolesť končatín a bolesť v oblasti krížovej kosti.
17 Reakcia v mieste podania injekcie zahŕňa svrbenie v mieste podania, reakciu v mieste podania, erytém v mieste podania,
modriny v mieste podania injekcie, celulitídu v mieste podania injekcie, zmenu farby v mieste podania injekcie, diskomfort v mieste podania injekcie, ekzém v mieste podania injekcie, erytém v mieste podania injekcie, hematóm v mieste podania injekcie, hyperestéziu v mieste podania injekcie, induráciu v mieste podania injekcie, zápal v mieste podania injekcie, podráždenie v mieste podania injekcie, edém v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, parestézia
v mieste podania injekcie, svrbenie v mieste podania injekcie, vyrážku v mieste podania injekcie, reakciu v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie, pľuzgiere v mieste podania injekcie a teplo v mieste podania injekcie.
18 Únava zahŕňa asténiu, únavu a malátnosť.
19 Bolesť zahŕňa bolesť v podpazuší, bolesť prsníkov, bolesť spôsobenú rakovinou, bolesť na hrudníku, bolesť ucha, bolesť oka, bolesť tváre, bolesť v boku, bolesť ďasien, bolesť v slabinách, bolesť hrtana, nekardiálnu bolesť na hrudníku, bolesť pažeráka, bolesť v ústach, orofaryngeálnu bolesť, bolesť, bolesť čeľuste, bolesť kože, bolesť panvy, bolesť perinea,
periorbitálnu bolesť, bolesť prinosových dutín, bolesť chrbtice, bolesť semenníkov, bolesť zubov a bolesť spôsobenú nádorom.
20 Edém zahŕňa edém očných viečok, edém tváre, lokalizovaný edém, edém, periférny edém, periorbitálny edém, periférny opuch, edém kože, opuch, opuch tváre a opuch semenníkov.
21 Zvýšená hladina transamináz zahŕňa zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, hypertransaminazémiu a zvýšenú hladinu transamináz.
* Na základe skúseností po uvedení lieku na trh.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Syndróm uvoľňovania cytokínov
V klinických štúdiách (monoterapia a kombinovaná terapia; N = 739) bol CRS hlásený u 65 % pacientov po liečbe TECVAYLI. U 27 % pacientov sa vyskytla viac ako jedna udalosť CRS.
U väčšiny pacientov sa CRS vyskytol počas počiatočnej schémy postupného zvyšovania dávky (1. postupne sa zvyšujúca dávka (37 %), 2. postupne sa zvyšujúca dávka (33 %) alebo počiatočná
liečebná dávka (21 %). Prípady CRS boli 1. stupňa (47 %) a 2. stupňa (17 %) alebo 3. stupňa (0,4 %). Medián času do nástupu CRS bol 2 dni (rozsah: 1 až 9 dní) po poslednej dávke a medián trvania CRS bol 2 dni (rozsah: 1 až 22 dní).
Najčastejšími prejavmi a príznakmi spojenými s CRS boli horúčka (65 %), hypotenzia (13 %), hypoxia (8 %), zimnica (6 %) a bolesť hlavy (4 %).
V klinických štúdiách sa použil na liečbu CRS tocilizumab v 33 %, kortikosteroidy v 6 % a tocilizumab v kombinácii s kortikosteroidmi v 3 % prípadov CRS.
ICANS
V klinických štúdiách (monoterapia a kombinovaná liečba; N = 739) boli ICANS hlásené u 2,7 % pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI v odporúčanej dávke. ICANS 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 0,2 % pacientov. Najčastejšími klinickými prejavmi ICANS boli stavy zmätenosti (1,2 %) a dysgrafia (0,8 %). Nástup ICANS môže byť súbežný s CRS, po ústupe CRS alebo bez prítomnosti CRS. Pozorovaný čas do nástupu ICANS sa pohyboval od 1 do 11 dní po podaní poslednej dávky.
Infekcie
V klinických štúdiách (monoterapia a kombinovaná terapia; N = 739) sa u pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI v odporúčanej dávke, vyskytli závažné infekcie u 46 % pacientov, infekcie 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 49 % pacientov a infekcie s fatálnym priebehom u 7 %.
Starší pacienti
V klinických skúšaniach monoterapie (MajesTEC-1 a MajesTEC-9) bolo 186 pacientov vo veku do 65 rokov, 165 pacientov vo veku od 65 do menej ako 75 rokov a 105 pacientov vo veku 75 rokov alebo starších. Závažné nežiaduce udalosti sa vyskytli u 65 % pacientov vo veku do 65 rokov,
v porovnaní s 63 % u pacientov vo veku od 65 do menej ako 75 rokov a 52 % u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších.
V klinickom skúšaní kombinovanej liečby (MajesTEC-3) bolo 141 pacientov vo veku do 65 rokov, 112 pacientov vo veku od 65 do menej ako 75 rokov a 30 pacientov vo veku 75 rokov alebo starších. Závažné nežiaduce udalosti sa vyskytli u 63 % pacientov vo veku do 65 rokov, v porovnaní so 77 %
u pacientov vo veku od 65 do menej ako 75 rokov a 83 % u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších.
V klinických skúškach monoterapie a kombinovanej liečby (MajesTEC-1, MajesTEC-9 a MajesTEC-3) sa infekcie (3. alebo 4. stupňa) vyskytli u 42 % pacientov vo veku do 65 rokov v porovnaní so 47 % u pacientov vo veku od 65 do menej ako 75 rokov a 38 % u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších. Fatálne infekcie sa vyskytli u 7 % pacientov vo veku do 65 rokov v porovnaní so 6 % u pacientov vo veku od 65 do menej ako 75 rokov a 8 % u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky a prejavy
Maximálna tolerovaná dávka teklistamabu nebola stanovená. V klinických štúdiách sa podávali dávky do 6 mg/kg.
Liečba
V prípade predávkovania sa má pacient sledovať z dôvodu prípadných prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií, aby sa okamžite začalo s vhodnou symptomatickou liečbou.
Farmakologické vlastnosti - TECVAYLI 3 ml/30 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX24
Mechanizmus účinku
Teklistamab je bišpecifická protilátka IgG4-PAA plnej veľkosti, ktorá je zacielená na receptor CD3 exprimovaný na povrchu T-buniek a antigén dozrievania B-buniek (B cell maturation antigen, BCMA), ktorý sa exprimuje na povrchu buniek línie B malígneho mnohopočetného myelómu, ako aj B-buniek neskorého štádia a plazmatických buniek. Vďaka dvom väzobným miestam je teklistamab schopný priťahovať CD3+ T-bunky do tesnej blízkosti BCMA+ buniek, čo vedie k aktivácii T-buniek a následnému rozpadu a smrti BCMA+ buniek, ktorá je sprostredkovaná vylučovaným perforínom
a rôznymi granzýmami uloženými v sekrečných vezikulách cytotoxických T-buniek. K tomuto účinku dochádza bez ohľadu na receptorovú špecifickosť T-buniek alebo závislosť od molekúl hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) triedy 1 na povrchu antigén prezentujúcich buniek.
Farmakodynamické účinky
Počas prvého mesiaca liečby sa pozorovala aktivácia T-buniek, redistribúcia T-buniek, zníženie počtu B-buniek a indukcia sérových cytokínov.
V priebehu jedného mesiaca liečby teklistamabom sa u väčšiny pacientov s odpoveďou znížila hladina rozpustného BCMA, pričom väčšie zníženie hladiny rozpustného BCMA sa pozorovalo u pacientov
s hlbšou odpoveďou na teklistamab. Imunogenita
Protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) boli zistené veľmi zriedkavo. Neboli pozorované žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť ani bezpečnosť.
Klinická účinnosť
Kombinovaná liečba s daratumumabom – MajesTEC-3
Účinnosť TECVAYLI v kombinácii s daratumumabom (Tec-Dara) v porovnaní s kontrolným ramenom s použitím buď daratumumabu, pomalidomidu a dexametazónu (DPd), alebo daratumumabu, bortezomibu a dexametazónu (DVd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom bola hodnotená v randomizovanej otvorenej multicentrickej štúdii (MajesTEC-3). Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí predtým absolvovali jednu až tri predchádzajúce terapie vrátane proteazómového inhibítora (PI) a lenalidomidu. Pacienti, ktorí predtým absolvovali len jednu liečbu, museli byť refraktérni na lenalidomid. Zo štúdie boli vylúčení pacienti, ktorí mali ochorenie refraktérne na predchádzajúcu liečbu monoklonálnou protilátkou proti CD38, alebo ktorí predtým podstúpili akúkoľvek liečbu zameranú na BCMA, a pacienti s postihnutím centrálneho nervového systému/meningov mnohopočetným myelómom alebo iným závažným neurologickým ochorením. Pacienti s nízkou ejekčnou frakciou srdca alebo pacienti so zriedkavejšími formami novotvarov plazmatických buniek, ako je plazmocelulárna leukémia, primárna systémová amyloidóza ľahkých reťazcov, Waldenströmova makroglobulinémia alebo syndróm POEMS (polyneuropatia, organomegália, endokrinopatia, porucha monoklonálnych plazmatických buniek, kožné zmeny), boli tiež vylúčení.
Pacienti dostávali TECVAYLI podávaný subkutánne s počiatočnou fázou postupne sa zvyšujúcich dávok 0,06 mg/kg a 0,3 mg/kg, po ktorých nasledoval liečebný dávkovací režim 1,5 mg/kg jedenkrát týždenne do 8. týždňa, potom 3 mg/kg jedenkrát za dva týždne do 24. týždňa a následne 3 mg/kg jedenkrát za štyri týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Daratumumab sa podával subkutánne v dávke 1 800 mg jedenkrát týždenne v 1. až 8. týždni, potom 1 800 mg jedenkrát za dva týždne do 24. týždňa a následne jedenkrát za štyri týždne až do progresie ochorenia alebo výskytu neprijateľnej toxicity (pozri časť 4.2).
Celkovo bolo randomizovaných 587 pacientov: 291 do skupiny Tec-Dara a 296 do kontrolnej skupiny (269 do DPd a 27 do DVd). Randomizácia bola stratifikovaná podľa voľby skúšajúceho lekára medzi DPd alebo DVd, štádia ochorenia pri skríningu podľa Medzinárodného systému určovania štádia (ISS) (I., II., alebo III.), predchádzajúcej expozície monoklonálnych protilátok proti CD38 (áno alebo nie) a počtu predchádzajúcich línií liečby (1, 2 alebo 3). Východiskové charakteristiky ochorenia boli
v skupine Tec-Dara a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku bol 64 rokov (rozpätie: 25 až 88 rokov), pričom 10 % pacientov malo ≥ 75 rokov; 55 % tvorili muži; 65 % bolo belochov, 6 % černochov alebo Afroameričanov a 22 % Ázijcov. Podľa ISS bolo 62,5 % pacientov v I. štádiu, 29,5 % v II. štádiu a 8,0 % v III. štádiu. Vysokoriziková cytogenetika (prítomnosť del(17p), t(4;14) alebo t(14;16)) bola prítomná u 35,9 % pacientov. Okrem toho malo 14 % pacientov plazmacytómy mäkkých tkanív.
Medián počtu predchádzajúcich línií liečby bol 2 (rozsah: 1 až 3), pričom 37,8 % pacientov dostalo jednu predchádzajúcu líniu liečby. Všetci pacienti predtým dostávali lenalidomid a 99,8 % dostalo predtým proteazómový inhibítor; 83,6 % bolo refraktérnych na lenalidomid. Okrem toho 5,3 % pacientov predtým dostávalo monoklonálnu protilátku proti CD38.
V štúdii MajesTEC-3 sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie v skupine Tec-Dara v porovnaní s kontrolnou skupinou v prežívaní bez progresie (PFS) a v celkovom prežívaní (OS). Výsledky účinnosti stanovil nezávislý hodnotiaci výbor (Independent Review Committee, IRC) na základe posúdenia podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre výskum myelómu (International Myeloma Working Group, IMWG) 2016 (pozri tabuľku 8 a obrázky 1 a 2).
Tabuľka 8: Výsledky účinnosti pre štúdiu MajesTEC-3
| SkupinaTEC-Dara (N = 291) | Kontrolná skupina (N = 296) | |
| Prežívanie bez progresie (PFS)a | ||
| Počet udalostí, n (%) | 44 (15,1) | 187 (63,2) |
| Medián, mesiace (95 % IS) | NO (NO, NO) | 18,10 (14,6; 22,8) |
| Miera rizika (95 % IS)b; hodnota pc | 0,17 (0,12; 0,23); < 0,0001 | |
| Miera 24-mesačného PFS, % (95 % IS) | 85,2 (80,4; 88,9) | 42,2 (36,3; 48,0) |
| Miera 36-mesačného PFS, % (95 % IS) | 83,4 (78,2; 87,4) | 29,7 (23,6; 36,0) |
| Kompletná odpoveď alebo lepšia (sCR+CR)a, n (%) | 238 (81,8) | 95 (32,1) |
| 95 % IS (%) | (76,9; 86,0) | (26,8; 37,7) |
| Pomer šancí (95 % IS)d; hodnota pe | 9,56 (6,47; 14,14); < 0,0001 | |
| Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR)a, n (%) | 259 (89,0) | 223 (75,3) |
| 95 % IS (%) | (84,8; 92,4) | (70,0; 80,1) |
| Pomer šancí (95 % IS)d; hodnota pe | 2,65 (1,68; 4,18); < 0,0001 | |
| Miera negativity MRDf,g, n/N (%) | 153/262 (58,4) | 46/269 (17,1) |
| 95 % IS (%) | (52,2; 64,4) | (12,8; 22,1) |
| Pomer šancí (95 % IS)d; hodnota ph | 6,78 (4,53; 10,15); < 0,0001 | |
| Celkové prežívanie (OS)a | ||
| Počet udalostí, n (%) | 46 (15,8) | 98 (33,1) |
| Medián, mesiace (95 % IS) | NO (NO, NO) | NR (41,40; NO) |
| Miera rizika (95 % IS)b; hodnota pc | 0,46 (0,32; 0,65); < 0,0001 | |
| Miera 24-mesačného PFS, % (95 % IS) | 86,5 (81,9; 90,0) | 76,4 (71,1; 80,9) |
| Miera 36-mesačného PFS, % (95 % IS) | 83,3 (78,3; 87,2) | 65,0 (58,8; 70,5) |
IS = interval spoľahlivosti; NO = nemožno odhadnúť; NR = nebolo dosiahnuté; MRD = minimálna reziduálna choroba; kontrolné rameno = DPd alebo DVd
Medián trvania sledovania = 34,5 mesiaca
a Založené na analytickom súbore s úmyslom liečiť
b Stratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík. Pri všetkých stratifikovaných analýzach bola stratifikácia založená na štádiu podľa ISS (I. vs II. alebo III.) a počte predchádzajúcich línií (1 vs 2 alebo 3) podľa randomizácie
c Stratifikovaný log-rank test
d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky
e Cochranov-Mantelov-Haenszelov chí-kvadrát test
f Na základe súboru údajov z primárnej analýzy MRD pomocou sekvenovania novej generácie (NGS), definovaného ako všetci randomizovaní pacienti v štúdii s výnimkou tých, ktorí boli zaradení v Číne.
g Na základe prahovej hodnoty 10-5 s použitím testu sekvenovania novej generácie (clonoSEQ).
h Fisherov presný test
V štúdii MajesTEC-3 bola ORR u pacientov, ktorí predtým dostali monoklonálnu protilátku proti CD38 (n = 15), 93,3 % (95 % IS: 68,1; 99,8).
Pri pacientoch s odpoveďou bol medián času do odpovede 1,2 mesiaca (rozsah: 0,9 až 25,0 mesiaca) v skupine Tec-Dara a 1,2 mesiaca (rozsah: 0,7 až 6,3 mesiaca) v kontrolnej skupine.
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MajesTEC-3
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MajesTEC-3
Monoterapia – MajesTEC-1
Účinnosť TECVAYLI v monoterapii sa hodnotila u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom v jednoramennej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 1/2 (MajesTEC-1). Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí predtým dostali najmenej tri predchádzajúce línie liečby vrátane proteazómového inhibítora, imunomodulátora a monoklonálnej protilátky proti CD38. Zo štúdie boli vylúčení pacienti, u ktorých sa v priebehu posledných 6 mesiacov vyskytla cievna mozgová príhoda alebo záchvat a pacienti s výkonnostným skóre podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≥ 2, plazmocelulárnou leukémiou, so známym aktívnym postihnutím CNS alebo preukázanými klinickými prejavmi meningeálneho postihnutia mnohopočetným myelómom, alebo
s aktívnym alebo zdokumentovaným autoimunitným ochorením v anamnéze s výnimkou vitiliga, diabetu 1. typu a predchádzajúcej autoimunitnej tyreoiditídy.
Pacienti dostávali úvodné postupne sa zvyšujúce dávky 0,06 mg/kg a 0,3 mg/kg TECVAYLI podávané subkutánne, po ktorých nasledovala liečebná dávka TECVAYLI 1,5 mg/kg podávaná následne subkutánne jedenkrát týždenne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacientom s kompletnou alebo lepšou odpoveďou počas minimálne 6 mesiacov bola znížená frekvencia podávania na 1,5 mg/kg subkutánne jedenkrát za dva týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity (pozri časť 4.2). Medián času, ktorý uplynul medzi 1. postupne sa zvyšujúcou dávkou a 2. postupne sa zvyšujúcou dávkou, bol 2,9 dňa (rozsah: 2 až 7 dní). Medián času, ktorý uplynul medzi 2. postupne sa zvyšujúcou dávkou a počiatočnou liečebnou dávkou, bol 3,1 dňa (rozsah: 2 až 9 dní). Pacienti boli hospitalizovaní za účelom monitorovania najmenej na 48 hodín po podaní každej dávky TECVAYLI podľa schémy postupného zvyšovania dávky.
Populácia na hodnotenie účinnosti zahŕňala 165 pacientov. Medián veku bol 64 rokov (rozsah: 33 až 84 rokov), pričom 15 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov; 58 % tvorili muži; 81 % bolo belochov, 13 % černochov a 2 % Ázijcov. Podľa medzinárodného systému určovania štádia (International Staging System, ISS) bolo pri vstupe do štúdie 52 % pacientov v I. štádiu, 35 % pacientov v II. štádiu a 12 % pacientov v III. štádiu. Vysokoriziková cytogenetika (prítomnosť del(17p), t(4;14) alebo t(14;16)) bola prítomná u 26 % pacientov. Sedemnásť percent pacientov malo extramedulárne plazmacytómy.
Medián času od prvého určenia diagnózy mnohopočetného myelómu do zaradenia do štúdie bol 6 rokov (rozsah: 0,8 až 22,7 roka). Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 5 (rozsah: 2 až 14),
pričom 23 % pacientov dostalo 3 predchádzajúce terapie. Osemdesiatdva percent pacientov dostalo predchádzajúcu autológnu transplantáciu kmeňových buniek a 4,8 % pacientov dostalo predchádzajúcu alogénnu transplantáciu. Sedemdesiatosem percent pacientov bolo refraktérnych na tri triedy liečby (na proteazómový inhibítor, imunomodulátor a monoklonálnu protilátku proti CD38).
Výsledky účinnosti boli založené na celkovej miere odpovede podľa nezávislého hodnotiaceho výboru (Independent Review Committee, IRC) na základe kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre výskum myelómu (International Myeloma Working Group, IMWG, 2016) (pozri tabuľku 9).
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti pre štúdiu MajesTEC-1
| Všetci liečení (N = 165) | |
| Celková miera odpovede (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) n (%) | 104 (63,0 %) |
| 95 % IS (%) | (55,2 %; 70,4 %) |
| Striktná kompletná odpoveď (sCR) | 54 (32,7 %) |
| Kompletná odpoveď (CR) | 11 (6,7 %) |
| Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) | 32 (19,4 %) |
| Čiastočná odpoveď (PR) | 7 (4,2 %) |
| Trvanie odpovede (DOR) (mesiace) | |
| Počet účastníkov s odpoveďou DOR (mesiace): Medián (95 % IS) | 10418,4 (14,9; NO) |
| Čas do prvej odpovede (mesiace) | |
| Počet účastníkov s odpoveďou MediánRozsah | 1041,2(0,2; 5,5) |
| Miera negativity MRD2 u všetkých liečených pacientov, n (%) [N = 165] | 44 (26,7 %) |
| 95 % IS (%) | (20,1 %; 34,1 %) |
| Miera negativity MRD2,3 u pacientov, ktorí dosiahli CR alebo sCR, n (%) [N = 65] | 30 (46,2 %) |
| 95 % IS (%) | (33,7 %; 59,0 %) |
1 NE (not estimable) = nemožno odhadnúť
2 Miera MRD negativity je definovaná ako podiel účastníkov, ktorí dosiahli negatívny stav MRD (pri 10-5) v ktoromkoľvek časovom bode po úvodnej dávke a pred progresívnym ochorením (PD) alebo následnou antimyelómovou liečbou.
3 Do úvahy sa berú len hodnotenia MRD (prah testovania 10-5) v priebehu 3 mesiacov od dosiahnutia CR/SCR do úmrtia/progresie/následnej liečby (výlučne).
Výsledky aktualizovanej analýzy účinnosti po mediáne sledovania 30,6 mesiaca medzi účastníkmi s odpoveďou (n = 104) preukázali vyšší podiel pacientov s CR (7,3 %) a sCR (38,8 %) v porovnaní
s primárnou analýzou. Miery negativity MRD sa tiež zvýšili u všetkých liečených pacientov (29,1 %) a u pacientov, ktorí dosiahli CR alebo sCR (51,3 %). Medián DOR bol 24,0 (17,0; NE) mesiacov.
U pacientov, ktorí prešli na dávku 1,5 mg/kg subkutánne jedenkrát za dva týždne bol medián sledovania po zmene schémy 12,6 mesiaca (rozsah: 1,0 až 24,7 mesiaca).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TECVAYLI vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Teklistamab vykazoval po subkutánnom podaní približne dávkovo proporcionálnu farmakokinetiku v rozsahu dávok od 0,08 mg/kg do 3 mg/kg v monoterapii. Po odporúčanej dávke teklistamabu v monoterapii sa 90 % expozície v rovnovážnom stave dosiahlo po 12 liečebných dávkach jedenkrát týždenne. Priemerný pomer akumulácie medzi prvou a 13. liečebnou dávkou teklistamabu 1,5 mg/kg jedenkrát týždenne bol 4,2-násobný pre Cmax, 4,1-násobný pre Ctrough a 5,3-násobný pre Cavg.
Farmakokinetické vlastnosti teklistamabu boli konzistentné, či už sa používa ako monoterapia, alebo v kombinácii s daratumumabom.
Cmax, Ctrough, a C avg teklistamabu sú uvedené v tabuľke 10.
Tabuľka 10: Farmakokinetické parametre teklistamabu pre odporúčanú dávku u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom
| Cmax (µg/ml) | Ctrough (µg/ml) | Cavg (µg/ml) | |
| Monoterapia teklistamabom | |||
| Rovnovážny stav pri dávkovaní 1,5 mg/kg jedenkrát týždennea | 23,8 (55 %) | 21,1 (63 %) | 22,8 (57 %) |
| Teklistamab v kombinácii s daratumumabom | |||
| Prvá dávka 1,5 mg/kg | 6,36 (54 %) | 5,79 (59 %) | 4,96 (55 %) |
| Koniec dávkovania 1,5 mg/kg jedenkrát týždenneb | 19,6 (54 %) | 17,3 (62 %) | 18,6 (56 %) |
| Koniec dávkovania 3,0 mg/kg Q2Wc | 29,9 (55 %) | 19,8 (85 %) | 26,2 (62 %) |
| Rovnovážny stav pri dávkovaní 3,0 mg/kg Q4Wd | 20,2 (52 %) | 5,82 (152 %) | 13,7 (67 %) |
Cavg = priemerná koncentrácia teklistamabu v sére počas dávkovacieho intervalu; Cmax= maximálna koncentrácia teklistamabu
v sére; Ctrough = koncentrácia teklistamabu v sére pred nasledujúcou dávkou; Q2W = každé 2 týždne, Q4W = každé 4 týždne
a expozícia v rovnovážnom stave pri 13. dávke jedenkrát týždenne.
b expozícia pri 7. dávke jedenkrát týždenne.
c expozícia pri 8. dávke Q2W.
d expozícia v rovnovážnom stave pri 5. dávke Q4W.
Poznámka: Údaje sú uvedené ako geometrický priemer (CV %).
Absorpcia
Pri subkutánnom podaní bola priemerná biologická dostupnosť teklistamabu 72 %. Medián (rozsah) Tmax teklistamabu po prvej a 13. týždennej liečebnej dávke v monoterapii bol 139 (19 až 168) hodín a 72 (24 až 168) hodín, v tomto poradí.
Distribúcia
Priemerný distribučný objem bol 5,63 l (29 % variačný koeficient (CV)).
Eliminácia
Klírens teklistamabu sa časom znižuje, pričom priemerné (CV %) maximálne zníženie od východiskovej hodnoty do 13. týždennej liečebnej dávky v monoterapii bolo 40,8 % (56 %).
Geometrický priemer (CV %) klírensu je 0,472 l/deň (64 %) pri 13. týždennej liečebnej dávke
v monoterapii. U pacientov, ktorí ukončia liečbu teklistamabom po 13. týždennej liečebnej dávke
v monoterapii, sa očakáva 50 % zníženie koncentrácie teklistamabu oproti Cmax v mediáne (5. až 95. percentil) času 15 (7 až 33) dní po Tmax a 97 % zníženie koncentrácie teklistamabu oproti Cmax v mediáne času 69 (32 až 163) dní po Tmax.
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že rozpustný BCMA nemal vplyv na sérové koncentrácie teklistamabu.
Špeciálne skupiny pacientov
Farmakokinetika TECVAYLI sa u pediatrických pacientov vo veku 17 rokov a mladších neskúmala.
Výsledky populačných farmakokinetických analýz naznačujú, že vek (24 až 84 rokov) a pohlavie nemali vplyv na farmakokinetiku teklistamabu.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s TECVAYLI u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Výsledky populačných farmakokinetických analýz naznačujú, že mierna porucha funkcie obličiek (60 ml/min ≤ odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) < 90 ml/min) alebo stredne ťažká porucha funkcie obličiek (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) nemali významný vplyv na farmakokinetiku teklistamabu. K dispozícii sú obmedzené údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s TECVAYLI u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Výsledky populačných farmakokinetických analýz naznačujú, že mierna porucha funkcie pečene (celkový bilirubín > 1 až 1,5-násobok hornej hranice normálu (ULN) a akákoľvek aspartátaminotransferáza (AST) alebo celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN) nemala významný vplyv na farmakokinetiku teklistamabu. Obmedzené údaje sú dostupné o pacientoch so stredne ťažkou
poruchou funkcie pečene a nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Farmaceutické informácie - TECVAYLI 3 ml/30 mg
Edetát, disodná soľ, dihydrát
Kyselina octová, ľadová (bezvodá, nehydratovaná) Polysorbát 20 (E432)
Octan sodný, trihydrát Sacharóza
Voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, a preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Neotvorené liekovky
2 roky
Po otvorení
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní po otvorení injekčnej liekovky, vrátane uchovávania
v pripravených injekčných striekačkách, bola preukázaná po dobu 8 dní pri teplote 2 °C až 8 °C a 24 hodín pri teplote okolia (15 °C – 30 °C).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne by nemali trvať dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ neprebehla príprava v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnej škatuli na ochranu pred svetlom.
3 ml injekčného roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s vyklápacím viečkom, ktorá obsahuje 30 mg teklistamabu (10 mg/ml).
Balenie s 1 injekčnou liekovkou.
1,7 ml injekčného roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým vyklápacím viečkom, ktorá obsahuje 153 mg teklistamabu (90 mg/ml).
Balenie s 1 injekčnou liekovkou.
a iné zaobchádzanie s liekom
Je veľmi dôležité dôsledne dodržiavať pokyny na prípravu a podávanie uvedené v tejto časti, aby sa minimalizovali možné chyby v dávkovaní pri použití liekoviek TECVAYLI 10 mg/ml a TECVAYLI 90 mg/ml.
TECVAYLI sa má podávať len subkutánnou injekciou. TECVAYLI nepodávajte intravenózne.
TECVAYLI má podávať zdravotnícky pracovník s primerane vyškoleným zdravotníckym personálom a vhodným zdravotníckym vybavením na zvládnutie závažných reakcií vrátane syndrómu uvoľňovania cytokínov (pozri časť 4.4).
Injekčné liekovky TECVAYLI 10 mg/ml a TECVAYLI 90 mg/ml sú určené len na jednorazové použitie.
Injekčné liekovky TECVAYLI s rôznymi koncentráciami sa nemajú kombinovať na dosiahnutie liečebnej dávky.
Na prípravu a podanie TECVAYLI sa má použiť aseptická technika.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Príprava TECVAYLI
-
Overte predpísanú dávku pre každú injekciu TECVAYLI. Na minimalizáciu chýb použite na prípravu injekcie TECVAYLI nasledujúce tabuľky.
-
Na určenie celkovej dávky, objemu injekcie a počtu potrebných injekčných liekoviek použite tabuľku 11 na základe skutočnej telesnej hmotnosti pacienta pre 1. postupne sa zvyšujúcu dávku s použitím injekčnej liekovky TECVAYLI 10 mg/ml.
Tabuľka 11: Objemy injekcií TECVAYLI (10 mg/ml) pre 1. postupne sa zvyšujúcu dávku (0,06 mg/kg)
1. postupne sa zvyšujúca dávka(0,06 mg/kg) Telesná hmotnosť(kg) Celková dávka (mg) Objem injekcie (ml) Počet injekčných liekoviek(1 injekčná liekovka = 3 ml) 35 – 39,9 2,2 0,22 1 40 – 44,9 2,5 0,25 1 45 – 49,9 2,8 0,28 1 50 – 59,9 3,3 0,33 1 60 – 69,9 3,9 0,39 1 70 – 79,9 4,5 0,45 1 80 – 89,9 5,1 0,51 1 90 – 99,9 5,7 0,57 1 100 – 109,9 6,3 0,63 1 110 – 119,9 6,9 0,69 1 120 – 129,9 7,5 0,75 1 130 – 139,9 8,1 0,81 1 140 – 149,9 8,7 0,87 1 150 – 160 9,3 0,93 1 -
Na určenie celkovej dávky, objemu injekcie a počtu potrebných injekčných liekoviek použite tabuľku 12 na základe skutočnej telesnej hmotnosti pacienta pre 2. postupne sa zvyšujúcu dávku s použitím injekčnej liekovky TECVAYLI 10 mg/ml.
Tabuľka 12: Objemy injekcií TECVAYLI (10 mg/ml) pre 2. postupne sa zvyšujúcu dávku (0,3 mg/kg)
2. postupne sa zvyšujúca dávka(0,3 mg/kg) Telesnáhmotnosť (kg) Celková dávka (mg) Objem injekcie (ml) Počet injekčných liekoviek (1 injekčnáliekovka = 3 ml) 35 – 39,9 11 1,1 1 40 – 44,9 13 1,3 1 45 – 49,9 14 1,4 1 50 – 59,9 16 1,6 1 60 – 69,9 19 1,9 1 70 – 79,9 22 2,2 1 80 – 89,9 25 2,5 1 90 – 99,9 28 2,8 1 100 – 109,9 31 3,1 2 110 – 119,9 34 3,4 2 120 – 129,9 37 3,7 2 130 – 139,9 40 4,0 2 140 – 149,9 43 4,3 2 150 – 160 47 4,7 2 -
Na určenie celkovej dávky, objemu injekcie a počtu potrebných injekčných liekoviek použite tabuľku 13 na základe skutočnej telesnej hmotnosti pacienta pre liečebnú dávku 1,5 mg/kg s použitím injekčnej liekovky TECVAYLI 90 mg/ml.
Tabuľka 13: Objemy injekcií TECVAYLI (90 mg/ml) pre liečebnú dávku (1,5 mg/kg)
Liečebná dávka (1,5 mg/kg) Telesnáhmotnosť (kg) Celková dávka (mg) Objem injekcie (ml) Počet injekčných liekoviek (1 injekčnáliekovka = 1,7 ml) 35 – 39,9 56 0,62 1 40 – 44,9 64 0,71 1 45 – 49,9 71 0,79 1 50 – 59,9 83 0,92 1 60 – 69,9 99 1,1 1 70 – 79,9 108 1,2 1 80 – 89,9 126 1,4 1 90 – 99,9 144 1,6 1 100 – 109,9 153 1,7 1 110 – 119,9 171 1,9 2 120 – 129,9 189 2,1 2 130 – 139,9 198 2,2 2 140 – 149,9 216 2,4 2 150 – 160 234 2,6 2 -
Použite tabuľku 14 na určenie celkovej dávky, objemu injekcie a počtu potrebných injekčných liekoviek na základe skutočnej telesnej hmotnosti pacienta pre liečebnú dávku 3 mg/kg s použitím injekčnej liekovky TECVAYLI 90 mg/ml.
Tabuľka 14: Objemy injekcií TECVAYLI (90 mg/ml) pre liečebnú dávku (3 mg/kg)
Liečebná dávka (3 mg/kg) Telesná hmotnosť (kg) Celková dávka (mg) Objem injekcie (ml) Počet injekčných liekoviek(1 injekčná liekovka =1,7 ml) 35 – 39,9 108 1,2 1 40 – 44,9 126 1,4 1 45 – 49,9 144 1,6 1 50 – 59,9 162 1,8 2 60 – 69,9 198 2,2 2 70 – 79,9 225 2,5 2 80 – 89,9 252 2,8 2 90 – 99,9 288 3,2 2 100 – 109,9 315 3,5 3 110 – 119,9 342 3,8 3 120 – 129,9 378 4,2 3 130 – 139,9 405 4,5 3 140 – 149,9 432 4,8 3 150 – 160 468 5,2 4
-
-
Vyberte príslušnú injekčnú liekovku TECVAYLI z chladničky (2 °C – 8 °C) a podľa potreby ju nechajte zohriať na izbovú teplotu (15 °C – 30 °C) najmenej počas 15 minút. TECVAYLI nezahrievajte žiadnym iným spôsobom.
-
Po dosiahnutí požadovanej teploty jemne krúžte injekčnou liekovkou približne 10 sekúnd, aby sa obsah premiešal. Netraste.
-
Pomocou prenosovej ihly natiahnite požadovaný injekčný objem TECVAYLI z injekčnej liekovky (liekoviek) do injekčnej striekačky vhodnej veľkosti.
-
Žiadny objem injekcie nemá presiahnuť 2,0 ml. Dávky vyžadujúce viac ako 2,0 ml rozdeľte rovnomerne do viacerých injekčných striekačiek.
-
-
TECVAYLI je kompatibilný s injekčnými ihlami z nehrdzavejúcej ocele a polypropylénovým a polykarbonátovým materiálom striekačky.
-
Prenosovú ihlu nahraďte ihlou vhodnej veľkosti na podanie injekcie.
-
Pred podaním TECVAYLI vizuálne skontrolujte, či neobsahuje pevné častice a či nemá zmenenú farbu. Nepoužívajte, ak má roztok zmenenú farbu, ak je zakalený alebo ak sú v ňom prítomné cudzie častice.
-
TECVAYLI injekčný roztok je bezfarebný až svetložltý.
Podávanie TECVAYLI
-
-
Požadovaný objem TECVAYLI vstreknite do podkožného tkaniva brucha (uprednostňované miesto podania injekcie). Alternatívne sa môže TECVAYLI podať do podkožného tkaniva na iných miestach (napr. stehno).
-
Ak je potrebných viac injekcií (buď ako monoterapia alebo ako kombinovaná liečba), injekcie TECVAYLI sa majú podať najmenej 2 cm od seba.
-
Nepodávajte injekcie do tetovania alebo jaziev ani do oblastí, kde je koža červená, pomliaždená, citlivá, tvrdá alebo nejako porušená.