Pombiliti 105 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Pombiliti 105 mg
Pombiliti (cipaglukozidáza alfa) je dlhodobá enzýmová substitučná liečba používaná v kombinácii s miglustatom ako enzýmovým stabilizátorom na liečbu dospelých s neskorou formou Pompeho choroby (deficiencia kyslej α-glukozidázy [GAA]).
Na liečbu má dohliadať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s Pompeho chorobou alebo inými dedičnými metabolickými alebo neuromuskulárnymi ochoreniami.
Cipaglukozidáza alfa sa musí používať v kombinácii s 65 mg tvrdými kapsulami miglustatu. Z tohto dôvodu je potrebné pred použitím cipaglukozidázy alfa zistiť v Súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC) k 65 mg tvrdým kapsulám miglustatu potrebný počet kapsúl (na základe telesnej hmotnosti), čas podania dávky a požadovaný stav nalačno.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka cipaglukozidázy alfa je 20 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná každý druhý týždeň. Podávanie infúzie cipaglukozidáza alfa sa má začať 1 hodinu po užití kapsúl miglustatu. V prípade oneskorenia infúzie sa má infúzne podávanie začať do 3 hodín od užitia miglustatu.
Graf č. 1. Časová os užitia dávky
* Podávanie infúzie cipaglukozidáza alfa sa má začať 1 hodinu po užití kapsúl miglustatu. V prípade oneskorenia infúzie sa má infúzne podávanie začať do 3 hodín od užitia miglustatu.
Odpoveď pacienta na liečbu sa má pravidelne hodnotiť na základe komplexného hodnotenia všetkých klinických prejavov ochorenia. V prípade nedostatočnej odpovede alebo netolerovateľných bezpečnostných rizík sa má zvážiť prerušenie liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom, pozri časť 4.4. Obidva lieky sa musia užívať alebo prestať užívať súčasne.
Prechod z inej enzýmovej substitučnej liečby (ERT, enzyme replacement therapy)
Ak pacient prechádza z inej ERT na cipaglukozidázu alfa v kombinácii s liečbou miglustatom, daný pacient môže začať liečbu kombináciou cipaglukozidázy alfa a miglustatu v najbližšom plánovanom čase užitia dávky (t. j. približne 2 týždne po poslednom podaní ERT).
Pacientov, ktorí prešli z inej ERT na cipaglukozidázu alfa v kombinácii s liečbou miglustatom, treba poučiť, že majú pokračovať v akejkoľvek premedikácii používanej pri predchádzajúcej liečbe ERT, aby sa minimalizovali reakcie súvisiace s infúziou (infusion-associated reactions, IAR). V závislosti od znášanlivosti sa daná premedikácia môže upraviť, pozri časť 4.4.
Vynechaná dávka
Ak infúzne podanie cipaglukozidázy alfa nie je možné začať do 3 hodín od perorálneho užitia miglustatu, preplánujte liečbu cipaglukozidázou alfa a miglustatom tak, aby začala najmenej po 24 hodinách od užitia miglustatu. Ak dôjde k vynechaniu dávky cipaglukozidázy alfa aj miglustatu, liečba sa má vykonať čo najskôr.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s používaním cipaglukozidázy alfa v kombinácii s liečbou miglustatom u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky, pozri časť 5.2.
Porucha funkcie obličiek a pečene
Bezpečnosť a účinnosť cipaglukozidázy alfa v kombinácii s liečbou miglustatom sa nehodnotili u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene. Pri podávaní každý druhý týždeň sa nepredpokladá, že by zvýšená expozícia miglustatu v plazme v dôsledku stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie obličiek alebo pečene výrazne ovplyvnila expozície cipaglukozidázy alfa, a nepredpokladá sa, že by klinicky významným spôsobom ovplyvnila účinnosť a bezpečnosť cipaglukozidázy alfa. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Bezpečnosť a účinnosť cipaglukozidázy alfa u pacientov s poruchou funkcie pečene neboli hodnotené a u týchto pacientov nemožno odporučiť žiadnu špecifickú schému dávkovania.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť cipaglukozidázy alfa v kombinácii s liečbou miglustatom u pediatrických pacientov mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Cipaglukozidáza alfa sa má podávať intravenóznou infúziou.
Infúzne podávanie 20 mg/kg dávky zvyčajne trvá 4 hodiny, ak je tolerované. Infúzia sa má podávať postupne. Odporúča sa rýchlosť počiatočného infúzneho podávania cipaglukozidázy alfa 1 mg/kg/hod. Táto rýchlosť podávania infúzie sa môže postupne zvyšovať o 2 mg/kg/hod. približne každých 30 minút, ak sa nevyskytujú žiadne prejavy IAR, až po dosiahnutie maximálnej rýchlosti podávania infúzie 7 mg/kg/hod. Rýchlosť podávania infúzie sa má prispôsobiť pacientovým predchádzajúcim skúsenostiam s infúznym podávaním. V prípade výskytu miernych až stredne závažných IAR sa rýchlosť podávania infúzie môže znížiť alebo dočasne zastaviť. V prípade výskytu závažnej alergickej reakcie, anafylaxie, závažných alebo závažných mimoriadne závažných IAR sa má podávanie ihneď prerušiť a má sa začať náležitá liečba, pozri časti 4.3 a 4.4.
Podávanie infúzie v domácom prostredí
U pacientov, ktorí dobre znášajú infúzie a po dobu niekoľkých predchádzajúcich mesiacov nemali žiadne stredne závažné alebo závažné IAR, sa môže zvážiť infúzne podávanie cipaglukozidázy alfa v domácom prostredí. Rozhodnutie o infúznom podávaní v domácom prostredí sa má u pacienta vykonať na základe zhodnotenia a odporúčania ošetrujúcim lekárom. Pri hodnotení spĺňania podmienok pre podávanie infúzie v domácom prostredí je potrebné zohľadniť pacientove základné komorbidity a jeho schopnosť dodržiavať požiadavky na infúzne podávanie v domácom prostredí. Je potrebné zvážiť nasledujúce kritériá:
- Pacient nesmie mať súčasne žiadne ochorenie, ktoré by podľa názoru lekára mohlo ovplyvniť jeho schopnosť tolerovať infúziu.
- Pacientov zdravotný stav sa považuje za stabilný. Pred začatím podávania infúzie v domácom prostredí sa musí vykonať komplexné vyšetrenie.
- Pacientovi sa museli niekoľko mesiacov podávať infúzie cipaglukozidázy alfa pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou pacientov s Pompeho chorobou v nemocnici alebo v inom vhodnom zariadení poskytujúcim ambulantnú starostlivosť. Predpokladom začatia domáceho podávania infúzií je zdokumentovaný profil dobre tolerovaných infúzií.
- Pacient musí byť ochotný a schopný dodržiavať postupy podávania infúzie v domácom prostredí.
- Pre podávanie infúzie v domácom musí byť vytvorená vhodná infraštruktúra, zdroje a postupy vrátane inštruktáže, ktoré bude mať k dispozícii zdravotnícky pracovník. Zdravotnícky pracovník má byť vždy dostupný počas podávania infúzie v domácom prostredí a po stanovenú dobu po podaní infúzie v závislosti od tolerancie u pacienta pred začatím podávania infúzie v domácom prostredí.
Ak sa u pacienta počas podávania infúzie v domácom prostredí vyskytnú nežiaduce reakcie, podávanie infúzie sa má ihneď zastaviť a má sa začať náležitá liečba (pozri časť 4.4). Možno bude potrebné podať ďalšie infúzie v nemocnici alebo inom vhodnom zariadení ambulantnej starostlivosti, kým sa neprestane vyskytovať daná nežiaduca reakcia. Dávka a rýchlosť podávania infúzie sa nesmú meniť bez konzultácie so zodpovedným lekárom.
Rekonštituovaný liek má pred zriedením vzhľad číreho až opalizujúceho, bezfarebného až mierne žltého roztoku. Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Anafylaxia a reakcie súvisiace s infúziou
U niektorých pacientov sa počas infúzneho podávania a po infúznom podávaní cipaglukozidázy alfa vyskytla závažná anafylaxia a IAR, pozri časť 4.8. Môže sa podať premedikácia perorálnymi antihistaminikami, antipyretikami a/alebo kortikosteroidmi na pomoc pri prejavoch a príznakoch súvisiacich s IAR, ktoré sa vyskytli pri predchádzajúcej liečbe ERT. Na zvládnutie závažných IAR sa má zvážiť zníženie rýchlosti podávania infúzie, dočasné prerušenie podávania infúzie, symptomatická liečba perorálnymi antihistaminikami alebo antipyretikami a vhodné resuscitačné opatrenia. Mierne až stredne závažné a prechodné IAR možno adekvátne zvládnuť spomalením rýchlosti podávania infúzie alebo prerušením podávania infúzie. Liečebné zásahy alebo prerušenie liečby cipaglukozidázou alfa nemusia byť potrebné.
Ak sa vyskytne anafylaxia alebo závažné alergické reakcie, podávanie infúzie sa má ihneď prerušiť a má sa začať náležitá liečba. Musia sa dodržiavať súčasné medicínske štandardy núdzovej liečby anafylaktických reakcií a musí byť ihneď dostupné vybavenie na kardiopulmonálnu resuscitáciu. Je potrebné starostlivo zvážiť riziká a prínosy opakovaného podávania cipaglukozidázy alfa po anafylaxii alebo závažnej alergickej reakcii a v prípade rozhodnutia o opätovnom podávaní lieku sa musia prijať náležité resuscitačné opatrenia. Ak sa u pacienta vyskytne anafylaxia alebo závažné alergické reakcie v domácom prostredí a ak pacient pokračuje v liečbe, ďalšie podania infúzie sa musia vykonávať v klinickom prostredí s prostriedkami na riešenie takýchto zdravotne núdzových situácií.
Riziko výskytu akútneho kardiorespiračného zlyhania u náchylných pacientov
Pacienti s akútnym základným respiračným ochorením alebo so zhoršenou funkciou srdcového a/alebo dýchacieho systému môžu byť vystavení riziku závažnej exacerbácie ich srdcového alebo respiračného ochorenia počas podávania infúzií. Počas infúzneho podávania cipaglukozidázy alfa musí byť ihneď dostupná primeraná lekárska podpora a monitorovacie opatrenia.
Reakcie súvisiace s imunokomplexom
Reakcie súvisiace s imunokomplexom boli hlásené pri iných ERT u pacientov, ktorí mali vysoké titre protilátok IgG, vrátane závažných kožných reakcií a nefrotického syndrómu. Potenciálny účinok v rámci triedy nie je možné vylúčiť. Počas užívania cipaglukozidázy alfa s miglustatom sa má sledovať, či sa u pacientov nevyskytujú klinické prejavy a príznaky systémových reakcií súvisiacich s imunokomplexom. Ak sa vyskytnú reakcie súvisiace s imunokomplexom, má sa zvážiť prerušenie podávania cipaglukozidázy alfa a má sa začať náležitá liečba. Je potrebné u každého jednotlivého pacienta opätovne zvážiť riziká a prínosy opakovaného podávania cipaglukozidázy alfa po reakcii súvisiacej s imunokomplexom.
Sodík
Tento liek obsahuje 10,5 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke. To sa rovná 0,52 % odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka v potrave pre dospelých podľa WHO.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie súvisiace s použitím cipaglukozidázy alfa alebo cipaglukozidázy alfa v kombinácii s miglustatom. Keďže cipaglukozidáza alfa je rekombinantný ľudský proteín, je nepravdepodobným kandidátom na interakcie s inými liekmi sprostredkované cytochrómom P450 alebo P-gP.
Antikoncepcia u žien
Počas liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom a po dobu 4 týždňov od prerušenia liečby musia ženy vo fertilnom veku používať spoľahlivé antikoncepčné prostriedky (pozri časť 5.3). Tento liek sa neodporúča podávať ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o použití cipaglukozidázy alfa v kombinácii s miglustatom u gravidných žien. Štúdie na zvieratách s cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom, ako aj
s miglustatom v monoterapii preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Cipaglukozidázu alfa v kombinácii s liečbou miglustatom sa neodporúča užívať počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa cipaglukozidáza alfa a miglustat vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali sekréciu miglustatu a exkréciu cipaglukozidázy alfa do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch cipaglukozidázy alfa v monoterapii alebo v kombinácii s miglustatom na fertilitu.
U samcov potkanov nebol po podaní cipaglukozidázy alfa v kombinácii s miglustatom alebo cipaglukozidázy alfa v monoterapii pozorovaný žiadny účinok na spermatogenézu (pozri časť 5.3).
U samíc potkanov bol pri cipaglukozidáze alfa v kombinácii s miglustatom a pri miglustate v monoterapii zaznamenaný nárast predimplantačných strát (pozri časť 5.3).
Cipaglukozidáza alfa má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože ako nežiaduce reakcie boli hlásené závraty, hypotenzia a somnolencia. Po podaní cipaglukozidázy alfa je potrebná opatrnosť pri vedení vozidiel alebo používaní akýchkoľvek nástrojov alebo strojov.
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami, ktoré možno pripísať len cipaglukozidáze alfa, boli závrat (2,6 %), návaly horúčavy (2,0 %), ospalosť (2,0 %), nepríjemné pocity v hrudníku (1,3 %), kašeľ (1,3 %), opuch v mieste podania infúzie (1,3 %) a bolesť (1,3 %).
Hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami, ktoré možno pripísať len cipaglukozidáze alfa, boli edém hltanu (0,7 %), presynkopa (0,7 %), pyrexia (0,7 %), zimnica (4,0 %), dyspnoe (0,7 %) a sipot (0,7 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Hodnotenie nežiaducich reakcií bolo získané od účastníkov liečených cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom z analýzy bezpečnosti súhrnne z 3 klinických skúšaní. Celková stredná hodnota trvania expozície bola 28,0 mesiaca.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA v tabuľke č. 1. Príslušné kategórie frekvencií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka č. 1: Súhrn nežiaducich reakcií u pacientov liečených cipaglukozidázou alfa| Trieda orgánových systémov(SOC) | Frekvencia | Nežiaduca reakcia (preferovaný termín) |
| Poruchy imunitného systému | Časté | Anafylaktické reakcie‡1 |
| Menej časté | Precitlivenosť | |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavy |
| Časté | Závraty*, tras, ospalosť*, dysgeúzia, parestézia | |
| Menej časté | Porucha rovnováhy, pocit pálenia*, migréna4, presynkopa* | |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | Časté | Tachykardia6 |
| Poruchy ciev | Časté | Návaly horúčavy*, hypotenzia |
| Menej časté | Bledosť | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté | Dyspnoe, kašeľ* |
| Menej časté | Astma, nepríjemné pocity v orofaryngu*, edém hltana*, sipot* |
| Trieda orgánových systémov (SOC) | Frekvencia | Nežiaduca reakcia (preferovaný termín) |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Hnačka, nevoľnosť, bolesť brucha7, flatulencia, abdominálna distenzia, vracanie |
| Menej časté | Dyspepsia*, bolesť pažeráka*, kŕč pažeráka,nepríjemné pocity v ústach*, bolesť v ústach, opuch jazyka* | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | Urtikária3, vyrážka2, pruritus, hyperhidróza |
| Menej časté | Zmena sfarbenia kože, edém kože* | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté | Svalové kŕče, myalgia, artralgia, svalováslabosť |
| Menej časté | Bolesť v boku, svalová únava, muskuloskeletálne stuhnutie | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté | Únava, pyrexia, zimnica, nepríjemné pocity v hrudníku*, opuch v mieste podania infúzie*,bolesť*, periférny opuch |
| Menej časté | Asténia, bolesť tváre, bolesť v mieste podania infúzie*, malátnosť*, nesrdcová bolesť vhrudníku, opuch tváre* | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšený krvný tlak5 |
| Menej časté | Fluktuácia telesnej teploty*, znížený počet lymfocytov | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Menej časté | Odrenina kože* |
* Hlásené iba pri cipaglukozidáze alfa
‡Pozrite si nižšie uvedenú časť „Reakcie súvisiace s infúziou“.
1 Anafylaxia, anafylaktická reakcia a anafylaktoidná reakcia sú zoskupené pod anafylaktickou reakciou.
-
Vyrážka, erytémová vyrážka a makulárna vyrážka sú zoskupené pod vyrážkou.
-
Urtikária, žihľavková vyrážka a mechanická urtikária sú zoskupené pod urtikáriou.
-
Migréna a migréna s aurou sú zoskupené pod migrénou.
-
Hypertenzia a zvýšený krvný tlak sú zoskupené pod zvýšeným krvným tlakom.
-
Tachykardia a sínusová tachykardia sú zoskupené pod tachykardiou.
-
Bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha a bolesť v dolnej časti brucha sú zoskupené podľa bolesťou brucha.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie súvisiace s infúziou (IAR)
V 3. fáze klinického skúšania v boli počas podávania infúzie cipaglukozidázy alfa alebo do 2 hodín od dokončenia podávania tejto infúzie hlásené nasledujúce IAR: abdominálna distenzia, zimnica, pyrexia, závraty, dysgeúzia, dyspnoe, pruritus, vyrážka a návaly horúčavy.
U 0,7 % pacientov sa vyskytla závažná nežiaduca reakcia v podobe anafylaxie (charakterizovaná generalizovaným pruritom, dyspnoe a hypotenziou) počas 3. fázy skúšania, v ktorom sa podávala cipaglukozidáza alfa a miglustat. 1,3 % pacientov, ktorým sa podávala cipaglukozidáza alfa a miglustat, prerušilo liečbu z dôvodu IAR (anafylaxia a zimnica). Väčšina IAR bola mierna alebo stredne závažná a prechodná.
Imunogenicita
V 3. fáze skúšania sa percento účastníkov bez predchádzajúcej ERT, ktorí boli liečení cipaglukozidázou alfa a mali pozitívne výsledky testov na špecifické protilátky proti rhGAA a detegovateľné titre, zvýšilo z 0 % vo východiskovom stave na 87,5 % pri poslednej návšteve v rámci skúšania; percento účastníkov so skúsenosťami s ERT s pozitívnymi výsledkami testov na špecifické protilátky proti rhGAA a detegovateľnými titrami zostalo stabilné u účastníkov liečených
cipaglukozidázou alfa (83,1 % vo východiskovom stave a 74,1 % pri poslednej návšteve v rámci skúšania).
Väčšina účastníkov so skúsenosťami s ERT a účastníkov bez predchádzajúcej ERT liečených cipaglukozidázou alfa mala po liečbe pozitívne výsledky testov na neutralizujúce protilátky (Nab). Výskyt Nab s inhibíciou enzýmovej aktivity u účastníkov liečených cipaglukozidázou alfa bol podobný ako u účastníkov liečených alglukozidázou alfa.
Účastníci, ktorí mali po liečbe IAR, podstúpili test na anti-rhGAA IgE (imunoglobulín E) po výskyte IAR a nepozorovala sa žiadna jasná tendencia výskytu IAR pri incidencii anti-rhGAA IgE alebo celkových anti-rhGAA protilátok.
Celkovo sa nezistila žiadna zjavná súvislosť medzi imunogenicitou a bezpečnosťou, farmakokinetikou alebo farmakodynamickými účinkami. Má sa však sledovať, či sa u pacientov nevyskytujú prejavy a príznaky systémových reakcií súvisiacich s imunokomplexom, pozri časť 4.4.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Pombiliti 105 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy. ATC kód: A16AB23
Mechanizmus účinku
Pompeho choroba je spôsobená nedostatkom kyslej alfa-glukozidázy (GAA), ktorá v lyzozómoch rozkladá glykogén na glukózu. Cipaglukozidáza alfa má nahradiť chýbajúci alebo poškodený endogénny enzým.
Cipaglukozidáza alfa je stabilizovaná miglustatom, čo minimalizuje stratu enzýmovej aktivity v krvi počas podávania infúzie tohto hydrolytického enzýmu špecifického pre glykogén obohateného o bis- M6P N-glykány na väzbu vysoko afinitného manóza-6-fosfátového receptora (CI-MPR) nezávislého od katiónov. Po väzbe sa príjme do lyzozómu, kde prechádza proteolytickým štiepením a redukciou N-glykánu, ktoré sú potrebné na získanie najzrelšej a najaktívnejšej formy enzýmu GAA. Cipaglukozidáza alfa potom vyvíja enzymatickú aktivitu pri štiepení glykogénu a redukcii intramuskulárneho glykogénu, a tým pádom pri zmierňovaní poškodenia tkaniva.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
U dospelých účastníkov (vo veku ≥ 18 rokov) s diagnózou Pompeho choroby bolo vykonané 52- týždňové, randomizované, dvojito zaslepené, aktívne kontrolované, medzinárodné, multicentrické klinické skúšanie v 3. fáze. Účastníci boli randomizovaní v pomere 2:1 pre užívanie 20 mg/kg
cipaglukozidázy alfa v kombinácii s 195 mg alebo 260 mg miglustatu na základe ich telesnej hmotnosti alebo 20 mg/kg alglukozidázy alfa v kombinácii s placebom každý druhý týždeň po dobu 52 týždňov. Populácia na hodnotenie účinnosti zahŕňala celkovo 122 účastníkov, z ktorých 95 predtým užívalo ERT s alglukozidázou alfa (so skúsenosťami s ERT) a 27 nikdy predtým neužívalo ERT (bez predchádzajúcej ERT).
Demografické údaje, východiskový test so 6-minútovou chôdzou (6MWD) a percento predpokladanej hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (FVC) v sede boli celkovo v týchto 2 liečebných skupinách podobné, pozri tabuľku č. 2. Viac ako dve tretiny (67 %) účastníkov so skúsenosťami s ERT užívali pred vstupom do 3. fázy skúšania liečbu ERT dlhšie ako 5 rokov (stredná hodnota 7,4 roka).
Tabuľka č. 2: Demografické údaje a východiskové charakteristiky u účastníkov| Východiskové charakteristiky | Cipaglukozidáza alfa v kombinácii s miglustatom n = 85 | Alglukozidáza alfa v kombináciis placebomn = 37 |
| Vek v čase podpísania informovaného súhlasu (roky),stredná hodnota (SD) | 47,6 (13,3) | 45,4 (13,4) |
| Muži, n % | 36 (42,4) | 19 (51,4) |
| Telesná hmotnosť (kg), stredná hodnota(SD) | 72,8 (14,7) | 79,4 (25,0) |
| So skúsenosťami s ERT, n (%) | 65 (76,5) | 30 (81,1) |
| Vek pri užití prvej dávky ERT (roky),stredná hodnota (SD) | 40,8 (12,7) | 38,7 (15,1) |
| 6MWD (m), stredná hodnota (SD) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
| % FVC v sede, stredná hodnota (SD) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
6MWD: 6 minute walk distance = vzdialenosť prejdená za 6 minút; ERT: enzyme replacement therapy = enzýmová substitučná terapia; FVC: forced vital capacity = percento predpokladanej hodnoty úsilnej vitálnej kapacity v sede; SD: standard deviation = štandardná odchýlka
Ku kľúčovým ukazovateľom účinnosti patrilo hodnotenie 6MWD (primárny ukazovateľ) a percento predpokladanej hodnoty FVC v sede. Ku kľúčovým ukazovateľom farmakodynamiky patrila sérová kreatínkináza (CK) a tetrasacharidy glukózy v moči (Hex-4).
Motorické funkcie
Vzdialenosť prejdená za 6 minút (6MWD) v 52. týždni
Všetci účastníci (so skúsenosťami s ERT a bez predchádzajúcej ERT) liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom dosiahli strednú hodnotu zlepšenia prejdenej vzdialenosti 20,0 metra oproti východiskovému stavu v porovnaní s účastníkmi liečenými alglukozidázou alfa- placebom, ktorí dosiahli strednú hodnotu 8,3 metra, čo naznačuje účinnosť liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom v podobe zlepšenia o 11,7 metra (95 % IS [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (tabuľka č. 3).
Účastníci so skúsenosťami s ERT liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom (n = 65) dosiahli strednú hodnotu dlhšej prejdenej vzdialenosti než vo východiskovom stave 15,8 metra v porovnaní so strednou hodnotou 0,9 metra pri alglukozidáze alfa v kombinácii s placebom (n = 30), čo naznačuje účinnosť liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom v podobe zlepšenia o 14,9 metra (95 % IS [1,2; 28,6]).
Účastníci bez predchádzajúcej ERT liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom (n = 20) dosiahli strednú hodnotu dlhšej prejdenej vzdialenosti než vo východiskovom stave 28,5 metra v porovnaní so vzdialenosťou 52,7 metra pri alglukozidáze alfa v kombinácii s placebom
(n = 7), čo naznačuje účinnosť liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom v podobe zlepšenia o -24,2 metra (95 % IS [-60,0; 11,7]).Tabuľka č. 3: Súhrn 6MWD u všetkých účastníkov v
52. týždni
| 6MWD (metre) | Cipaglukozidáza alfa vkombinácii s miglustatom | Alglukozidáza alfa v kombináciis placebom |
| Východiskový stav | ||
| n | n = 85 | n = 37 |
| Stredná hodnota (SD) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
| Medián | 359,5 | 365,5 |
| Zmena oproti | ||
| východiskovému stavu v 52. | ||
| týždni | ||
| n | n = 85 | n = 37 |
| Stredná hodnota (SD) | 20,0 (3,5) | 8,3 (5,3) |
| (95 % IS) | (13,1; 26,9) | (-2.2; 18,8) |
| Zmena v 52. týždni | ||
| Rozdiel strednej hodnoty (SE) | 11,7 (6,4) | |
| (95 % IS) | (-1.0; 24,4) | |
| 2-stranná p-hodnota | p = 0,07* | |
IS: interval spoľahlivosti; SD: standard deviation = štandardná odchýlka; SE: standard error = štandardná chyba
Hlásené údaje na základe analýzy podľa zmiešaného modelu opakovaných meraní (MMRM) so skutočným časovým bodom hodnotení (populácia s ITT-OBS) okrem mimoriadnej hodnoty u populácie s ITT.
* Primárny ukazovateľ nedosiahol superioritu.
Funkcia pľúc
Percento predpokladanej hodnoty FVC v sede v 52. týždni
Všetci účastníci (so skúsenosťami s ERT a bez predchádzajúcej ERT) liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom preukázali strednú hodnotu zmeny vo FVC oproti východiskovému stavu -1,4 % v porovnaní s -3,7 % u účastníkov liečených alglukozidázou alfa-placebom, čo naznačuje účinnosť liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom 2,3 % (95 % IS [0,2; 4,4]) (tabuľka č. 4).
Účastníci so skúsenosťami s ERT liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom (n = 65) preukázali strednú hodnotu zmeny vo FVC oproti východiskovému stavu -0,2 % v porovnaní s -3,8 % u účastníkov liečených alglukozidázou alfa v kombinácii s placebom (n = 30), čo naznačuje účinnosť liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom 3,6 % (95 % IS [1,3; 5,9]).
Účastníci bez predchádzajúcej ERT liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom (n = 20) preukázali strednú hodnotu zmeny vo FVC oproti východiskovému stavu -5,2 % v porovnaní s -2,4 % u účastníkov liečených alglukozidázou alfa-placebom (n = 7), čo naznačuje podobné miery poklesu v podobe rozdielu -2,8 % s 95 % IS (-7,8; 2,3).
Tabuľka č. 4: Súhrn percenta predpokladanej hodnoty FVC u všetkých účastníkov v 52. týždni| Percentopredpokladanej hodnoty FVC v sede | Cipaglukozidáza alfa v kombinácii s miglustatom | Alglukozidáza alfa v kombinácii s placebom |
| Východiskový stav n | n = 8570,7 (19,6) | n = 3769,7 (21,5) |
| Stredná hodnota (SD) Medián | 70,0 | 71,0 |
| Zmena oproti východiskovému stavu v52. týždni nStredná hodnota (SD)(95 % IS) | n = 85-1,4 (0,6)(-2,5; -0,3) | n = 37-3,7 (0,9)(-5,4; -2,0) |
| Zmena v 52. týždni Rozdiel strednej hodnoty (SE)(95 % IS) | 2,3 (1,1)(0,2; 4,4) | |
IS: interval spoľahlivosti; SD: standard deviation = štandardná odchýlka; SE: standard error = štandardná chyba
Hlásené údaje na základe analýzy podľa zmiešaného modelu opakovaných meraní (MMRM) so skutočným časovým bodom hodnotení (populácia s ITT-OBS) okrem mimoriadnej hodnoty u populácie s ITT.
Sekundárne ukazovatele
Pozorované účinnosti pri sekundárnych ukazovateľoch potvrdili závery vyvodené z 6MWD a percenta predpokladanej hodnoty FVC v sede.
U účastníkov, ktorí boli liečení cipaglukozidázou alfa v dávke 20 mg/kg v kombinácii s miglustatom ako enzýmovým stabilizátorom každý druhý týždeň, sa preukázala stredná hodnota zníženia CK o - 22,4 % v porovnaní so strednou hodnotou zvýšenia o +15,6 % u účastníkov liečených alglukozidázou alfa a placebom a stredná hodnota zníženia Hex-4 o -31,5 % v porovnaní so strednou hodnotou zvýšenia o +11,0 % u účastníkov, ktorí boli liečení alglukozidázou alfa a placebom po 52 týždňoch.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s cipaglukozidázou alfa v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe poruchy ukladania glykogénu typu II (Pompeho choroba) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Cipaglukozidáza alfa bola hodnotená s miglustatom a bez neho u 11 účastníkov so skúsenosťou s ambulantnou liečbou neskorej formy Pompeho choroby (LOPD) s použitím ERT, pričom sa dosiahli maximálne koncentrácie približne na konci 4-hodinového i. v. podávania infúzie a dvojfázový pokles 24 hodín od začatia podávania infúzie.
Tabuľka č. 5: Farmakokinetický súhrn pri klinickej dávke| FK parameter | Cipaglukozidáza alfa v dávke20 mg/kg v kombinácii s miglustatom v dávke 260 mg | Cipaglukozidáza alfav dávke 20 mg/kg |
| Cmax (µg/ml) | 345 (18,5) | 325 (13,5) |
| AUC0-∞ (µg*h/ml) | 1 812 (20,8) | 1 410 (15,9) |
AUC0-∞ = area under the curve = oblasť pod krivkou od času 0 po nekonečno; Cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia v plazme
Distribúcia
Nepredpokladá sa, že by sa cipaglukozidáza alfa viazala na plazmatické proteíny. Stredná hodnota distribučného objemu cipaglukozidázy alfa bola v rozmedzí od 2,0 do 4,7 l. Distribučný polčas sa zvýšil o 48 % po podaní cipaglukozidázy alfa aj miglustatu. Zodpovedajúc tomu sa plazmatický klírens znížil o 27 %.
Po podaní jednorazovej 260 mg dávky miglustatu v kombinácii s cipaglukozidázou alfa v dávke 20 mg/kg nalačno u dospelých účastníkov s Pompeho chorobou v skúšaní vo fáze 1/2 sa čiastočná
hodnota AUCtmax-24h (čas maximálnej koncentrácie od konca podávania infúzie po uplynutie 24 hodín od začatia podávania infúzie) celkového proteínu GAA zvýšila o 44 % v porovnaní s 20 mg/kg cipaglukozidázy alfa v monoterapii.
Cipaglukozidáza alfa neprechádza cez hematoencefalickú bariéru. Eliminácia
Cipaglukozidáza alfa sa vylučuje primárne v pečeni proteolytickou hydrolýzou. Stredná hodnota polčasu terminálnej eliminácie cipaglukozidázy alfa bola v rozsahu od 1,6 do 2,6 hodiny.
Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie, starší pacienti a rasa/etnická príslušnosť
Na základe súhrnnej analýzy u populácie na farmakokinetický rozbor pohlavie, vek (18 až 74 rokov) a rasa/etnická príslušnosť nemali klinicky významný vplyv na expozíciu cipaglukozidáze alfa v kombinácii s miglustatom. Z celkového počtu pacientov liečených cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom v klinických skúšaniach zameraných na LOPD bolo 17 (11 %) vo veku 65 až 74 rokov a žiaden z nich nemal 75 a viac rokov.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika cipaglukozidázy alfa v kombinácii s liečbou miglustatom nebola hodnotená u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania cipaglukozidázy alfa v kombinácii s liečbou miglustatom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Nepredpokladá sa, že dispozícia cipaglukozidázy alfa bude ovplyvnená poruchou funkcie obličiek.
Farmaceutické informácie - Pombiliti 105 mg
dihydrát citrónanu sodného (E331) monohydrát kyseliny citrónovej (E330) manitol (E421)
polysorbát 80 (E433)
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Neotvorená nádoba 3 roky
Rekonštituovaný liek
Bola preukázaná chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita počas používania počas 24 hodín pri teplote od 2 do 8 ºC po rekonštituovaní.
Z mikrobiologického hľadiska sa rekonštituovaný liek musí ihneď použiť. Ak sa nepoužije na riedenie ihneď, za čas a podmienky uchovávania počas používania pred riedením zodpovedá používateľ, bežne to však nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 ºC.
Zriedený liek
Bola preukázaná chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita počas používania v rozmedzí dávok 0,5 mg/ml až 4 mg/ml počas 24 hodín pri teplote od 2 do 8 ºC po zriedení po rekonštituovaní
s následnými 6 hodinami pri izbovej teplote (maximálne 25 °C) na umožnenie podania infúzie. Dodržiavanie aseptických postupov
Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí ihneď použiť. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ, bežne to však nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 ºC s následnými 6 hodinami pri izbovej teplote (maximálne 25 °C) na umožnenie podania infúzie.
Neuchovávajte v mrazničke rekonštituovanú injekčnú liekovku ani zriedený roztok cipaglukozidázy alfa v infúznom vaku.
Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 °C – 8 °C).
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a zriedení lieku, pozri časť 6.3.
105 mg prášku na koncentrát na infúzny roztok v 20 ml injekčnej liekovke z neutrálneho borokremičitého skla typu I s 20 mm chlórbutylovou gumenou zátkou s vrchným hliníkovým zapečením a tmavosivým plastovým vekom.
Balenia po 1, 10 a 25 injekčných liekoviek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava na infúzne podanie
Dodržiavajte aseptické postupy.
Každá injekčná liekovka lieku Pombiliti je určená len na jedno použitie. Výpočet dávky
Vypočítajte počet injekčných liekoviek Pombiliti, ktoré sa majú rekonštituovať na základe telesnej
hmotnosti pacienta.
-
Telesná hmotnosť pacienta (kg) x dávka (mg/kg) = pacientova dávka (mg)
-
Pacientova dávka (v mg) vydelená 105 (mg na injekčnú liekovku) = počet injekčných liekoviek, ktorý je potrebné rekonštituovať
-
Ak je vypočítaný počet injekčných liekoviek desatinné číslo, zaokrúhlite smerom nahor na najbližšie celé číslo.
Príklad: u 65 kg pacienta s dávkou 20 mg/kg
-
Pacientova dávka (mg): 65 kg x 20 mg/kg = celková dávka 1 300 mg
-
Počet injekčných liekoviek, ktorý je potrebné rekonštituovať: 1 300 delené 105 mg na injekčnú liekovku = 12,38 injekčných liekoviek a po zaokrúhlení 13 injekčných liekoviek.
-
Odoberte 7,0 ml z každej z prvých 12 injekčných liekoviek;
-
0,38 injekčnej liekovky x 7,0 ml = 2,66 ml zaokrúhlených na 2,7 ml z 13. injekčnej liekovky.
Položky potrebné na rekonštitúciu a riedenie
-
105 mg injekčné liekovky Pombiliti
-
Sterilná voda na injekcie s izbovou teplotou 20 až 25 °C
-
9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok chloridu sodného s izbovou teplotou 20 °C až 25 °C Poznámka: Vyberte veľkosť vaku podľa telesnej hmotnosti pacienta.
-
Ihla s priemerom 18 alebo menším
Postup pred rekonštitúciou
-
Injekčné liekovky Pombiliti sa majú vybrať z chladničky (2 až 8 °C), aby dosiahli izbovú teplotu (t. j. približne 30 minút pri teplote 20 až 25 °C).
-
Nepoužívajte, ak je lyofilizovaný prášok sfarbený, ak je poškodený uzáver alebo ak je veko zapečatenia odobraté.
Rekonštitúcia lyofilizovaného prášku
-
Každú injekčnú liekovku rekonštituujte pomalým pridaním 7,2 ml sterilnej vody na injekcie po kvapkách do vnútra injekčnej liekovky, a nie priamo na lyofilizovaný prášok. Zamedzte prudkému pôsobeniu sterilnej vody na injekcie na lyofilizovaný prášok a zabráňte speneniu.
-
Každú injekčnú liekovku opatrne nakloňte a otáčajte, aby sa prášok rozpustil. Neprevracajte, nerozvirujte ani nepretrepávajte. Rekonštitúcia lyofilizovaného prášku zvyčajne trvá 2 minúty.
-
Skontrolujte, či sa v rekonštituovaných injekčných liekovkách nenachádzajú pevné častice a sfarbenie. Rekonštituovaný liek má vzhľad číreho až opalizujúceho, bezfarebného až mierne žltého roztoku bez cudzích častíc a prakticky bez akýchkoľvek bielych až priesvitných častíc. Ak pri bezprostrednej kontrole spozorujete cudziu časticu alebo sfarbenie roztoku, nepoužívajte ho.
-
Zopakujte vyššie uvedené kroky pri počte injekčných liekoviek potrebných na riedenie.
Riedenie a príprava infúzneho vaku
-
Zvoľte intravenózny (i. v.) vak s dostatočným objemom na dosiahnutie konečného rozmedzia cieľovej koncentrácie 0,5 mg/ml až 4 mg/ml zriedeného roztoku cipaglukozidázy alfa na i. v. infúziu.
-
Odstráňte vzduchový priestor z infúzneho vaku. Odoberte rovnaký objem 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného, aký sa nahradí celkovým objemom (ml) rekonštituovanej cipaglukozidázy alfa.
-
Rekonštituovaný objem umožňuje presné odobratie 7,0 ml (zodpovedá 105 mg) z každej injekčnej liekovky. Pomocou striekačky s ihlou s veľkosťou priemeru najviac 18 pomaly natiahnite rekonštituovaný roztok z injekčných liekoviek vrátane objemu menej ako 7,0 ml v neplnej injekčnej liekovke, až kým nenatiahnete pacientovu dávku. Zabráňte speneniu v striekačke. Zvyšný rekonštituovaný roztok v poslednej injekčnej liekovke zlikvidujte.
-
Pomaly vstreknite rekonštituovaný roztok cipaglukozidázy alfa priamo do vaku s 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného. Nevstrekujte priamo do vzduchového priestoru, ktorý môže zostať vo vnútri infúzneho vaku.
-
Vak opatrne prevracajte alebo masírujte, aby sa premiešal zriedený roztok. Nepretrepávajte ani nadmerne nepremiešavajte obsah infúzneho vaku. Na prenos infúzneho vaku nepoužívajte pneumatický valec.
-
Opakujte kroky na zostávajúcich infúznych vakoch, aby ste dosiahli celkový objem (ml) rekonštituovanej cipaglukozidázy alfa potrebný na dávku pacienta.
Infúzny roztok sa má podávať pri izbovej teplote v najkratšom možnom čase po zriedení, pozri časť 4.2.
Príprava na podanie
Ak po zriedení nie je možné začať podávať infúziu, zriedený roztok je stabilný maximálne 24 hodín v chladničke pri teplote 2 až 8 °C. Neodporúča sa uchovávať pri izbovej teplote, prečítajte si podmienky uchovávania pre zaručenie stability počas používania. Neuchovávajte v mrazničke ani nepretrepávajte.
Obsah vaku s 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného obsahujúci zriedenú cipaglukozidázu alfa sa podáva pomocou infúznej pumpy.
Pred infúznym podávaním skontrolujte, či obsah infúzneho vaku nie je spenený, a ak je prítomné spenenie, počkajte, kým spenenie nevymizne. Nepretrepávajte infúzny vak a manipulujte s ním opatrne, aby nedošlo k speneniu.
Má sa použiť súprava na intravenózne podávanie obsahujúca 0,2-mikrónový filter s nízkou väzbou proteínov. Ak sa i. v. hadička upchá počas podávania infúzie, vymeňte filter.
Iné lieky sa nemajú podávať tými istými i. v. hadičkami, ktorými sa podával zriedený roztok cipaglukozidázy alfa.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.