Alhemo 150 mg/1,5 ml injekčný roztok v naplnenom pere

Koncizumab
2

Iné systémové hemostatiká Lokálne hemostatiká, kombinácie

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

87 - VARIA I

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

Alhemo 150 mg/1,5 ml injekčný roztok v naplnenom pere

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Injekčný roztok

Držiteľ registrácie

Novo Nordisk A/S

Posledná aktualizácia SmPC

25. 9. 2025

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Alhemo 1,5 ml/150 mg

Terapeutické indikácie

Liek Alhemo je indikovaný na rutinnú profylaxiu krvácania u pacientov vo veku 12 rokov alebo starších s:

hemofíliou A (vrodený nedostatok faktora VIII) a inhibítormi FVIII.
ťažkou hemofíliou A (vrodený nedostatok faktora VIII, FVIII < 1%) bez inhibítorov FVIII.
hemofíliou B (vrodený nedostatok faktora IX) a inhibítormi FIX.
stredne tažkou/ťažkou hemofíliou B (vrodený nedostatok faktora IX, FIX ≤ 2%) bez inhibítorov FIX.

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou hemofílie a/alebo krvácavých porúch.

Dávkovanie

Liečba sa má začať v stave bez krvácania.

Liečba pomocou rFVIIa sa má prerušiť najmenej 12 hodín pred začatím liečby koncizumabom a liečba pomocou aPCC sa má prerušiť najmenej 48 hodín pred začatím liečby. Profylaktické užívanie prípravkov s faktorom VIII (FVIII) a faktorom IX (FIX) sa má prerušiť počas dvoch polčasov pred začatím profylaxie koncizumabom. Nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinického skúšania, ktoré by usmerňovali prechod pacientov z nesubstitučnej liečby na koncizumab. Pred začatím profylaxie koncizumabom by sa mal zvážiť interval vyplavenia približne 5 polčasov predchádzajúcej liečby na základe polčasu rozpadu uvedeného v príslušnom SPC. Počas prechodu z produktov bez faktorov môže byť potrebná hemostatická podpora produktmi s faktormi alebo bypassovými látkami.

Odporúčaná dávkovacia schéma je:

1. deň: jednorazová nasycovacia dávka 1 mg/kg;
2. deň a až do individuálneho stanovenia udržiavacej dávky (pozri nižšie): dávkovanie 0,20 mg/kg jedenkrát denne;
4 týždne po začatí liečby: meranie plazmatickej koncentrácie koncizumabu pred podaním ďalšej plánovanej dávky. Meranie sa musí vykonať pomocou schváleného diagnostického testu

in vitro;
Keď je k dispozícii výsledok plazmatickej koncentrácie koncizumabu: individuálna udržiavacia dávka sa nastaví na základe koncentrácie koncizumabu v plazme, ako je uvedené nižšie v Tabuľke č. 1.
Tabuľka č. 1 Individuálna udržiavacia dávka na základe plazmatickej koncentrácie koncizumabu

Plazmatická koncentrácia koncizumabu Dávka lieku Alhemo jedenkrát denne

< 200 ng/ml 0,25 mg/kg

200 − 4 000 ng/ml 0,20 mg/kg

> 4 000 ng/ml 0,15 mg/kg

Individuálne stanovenie udržiavacej dávky sa má vykonať čo najskôr (po zistení výsledku plazmatickej koncentrácie koncizumabu) a odporúča sa najneskôr do 8 týždňov od začatia liečby. Ďalšie merania plazmatickej koncentrácie koncizumabu sa môže vykonať po 8 týždňoch pri rovnakej udržiavacej dávke podľa zdravotného stavu pacienta. Meranie sa má napríklad zvážiť, ak sa u pacienta vyskytne zvýšená frekvencia krvácania, nastane významná zmena v telesnej hmotnosti, boli vynechané dávky pred stanovením udržiavacej dávky alebo ak sa u neho vyvinie komorbidita, ktorá by mohla viesť k zvýšeniu celkového tromboembolického rizika.

Keďže koncizumab sa dávkuje na telesnú hmotnosť (mg/kg), je dôležité prepočítať dávku (mg) pri zmene telesnej hmotnosti.

Výpočet dávky

Dávka (v mg) sa vypočíta nasledovne:

Telesná hmotnosť pacienta (kg) × dávka (1; 0,15; 0,20 alebo 0,25 mg/kg) = celkové množstvo (mg) koncizumabu, ktoré sa má podať.

Dávka sa nastavuje na stupnici s dielikmi po:
0,1 mg na naplnenom pere 15 mg/1,5 ml (modré),
0,4 mg na naplnenom pere 60 mg/1,5 ml (hnedé) a

1,0 mg na naplnených perách 150 mg/1,5 ml a 300 mg/3 ml (zlaté).

Vypočítaná dávka sa zaokrúhli na najbližšiu dávku na pere, ktorú možno podať. Lekár alebo zdravotná sestra musia pacientovi pomôcť pri zaokrúhlení a stanovení vhodnej dávky na pere. V ideálnom prípade sa má pacientom k používaniu predpísať pero, ktorým sa môže podať požadovaná denná udržiavacia dávka v jednej injekcii. Najbližšia injekčná dávka, ktorú možno podať, sa dá identifikovať otáčaním kolieska stupnice na pere alebo ju možno vypočítať nasledovne:

Vydeľte celkovú dávku v mg dávkou jedného dielika. Zaokrúhlite na najbližšie celé číslo.

Vynásobte dávkou jedného dielika. Príklady:

Telesná hmotnosť pacienta 42 kg s použitím udržiavacej dávky 0,15 mg/kg.

deň s použitím nasycovacej dávky 1 mg/kg:
- 42 kg × 1 mg/kg = 42 mg koncizumabu.
deň a do individuálneho nastavenia udržiavacej dávky s použitím dávky 0,20 mg/kg:
- 42 kg × 0,20 mg/kg = 8,4 mg koncizumabu.
  
  Udržiavacia dávka:
- 42 kg × 0,15 mg/kg = 6,3 mg koncizumabu.
  
  Pacient má dostať 6,3 mg koncizumabu naplneným perom s objemom 60 mg/1,5 ml, aby sa zabezpečila najdlhšia doba používania pera (dni) vzhľadom na telesnú hmotnosť tohto pacienta.
  
  Na identifikáciu najbližšej injekčnej dávky:
- 6,3 mg delené 0,4 mg/dielik = 15,75 dielikov
- 15,75 dielikov sa zaokrúhli na 16 dielikov
- 16 vynásobené 0,4 mg/dielik = 6,4 mg.

6,4 mg je dávka, ktorá sa dá nastaviť na naplnenom pere s objemom 60 mg/1,5 ml a je to injekčná dávka najbližšie k 6,3 mg.

Telesná hmotnosť pacienta 67 kg s použitím udržiavacej dávky 0,20 mg/kg.

deň s použitím nasycovacej dávky 1 mg/kg:
- 67 kg × 1 mg/kg = 67 mg koncizumabu.

deň a do individuálneho nastavenia udržiavacej dávky s použitím dávky 0,20 mg/kg:

67 kg × 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumabu

Udržiavacia dávka:
67 kg × 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumabu.

Pacient má dostať 13,4 mg koncizumabu naplneným perom s objemom 300 mg/3 ml, aby sa zabezpečila najdlhšia doba používania pera (dni) vzhľadom na telesnú hmotnosť tohto pacienta.

Na identifikáciu najbližšej injekčnej dávky:
13,4 mg delené 1,0 mg/dielik = 13,4 dielikov
13,4 dielikov sa zaokrúhli na 13 dielikov

13 dielikov vynásobených 1,0 mg/dielikov = 13,0 mg.

13,0 mg je dávka, ktorá sa dá nastaviť na naplnenom pere s objemom 300 mg/3 ml a je to injekčná dávka najbližšie k 13,4 mg.

Výber sily a objemu lieku

Na základe technických vlastností možno naplnené perá Alhemo použiť v nasledujúcich rozmedziach telesnej hmotnosti:

U pacientov s dennou dávkou 0,15 mg/kg telesnej hmotnosti

Sila lieku	Telesná hmotnosť	Prírastok dávky	Maximálna dávka v jednej injekcii
15 mg/1,5 ml	5 – 53 kg	0,1 mg	8 mg
60 mg/1,5 ml	19 – 213 kg	0,4 mg	32 mg
150 mg/1,5 ml	47 kg a viac	1,0 mg	80 mg
300 mg/3 ml	73 kg a viac	1,0 mg	80 mg

U pacientov s dennou dávkou 0,20 mg/kg telesnej hmotnosti

Sila lieku	Telesná hmotnosť	Prírastok dávky	Maximálna dávka v jednej injekcii
15 mg/1,5 ml	4 – 40 kg	0,1 mg	8 mg
60 mg/1,5 ml	14 – 160 kg	0,4 mg	32 mg
150 mg/1,5 ml	35 kg a viac	1,0 mg	80 mg
300 mg/3 ml	55 kg a viac	1,0 mg	80 mg

U pacientov s dennou dávkou 0,25 mg/kg telesnej hmotnosti

Sila lieku	Telesná hmotnosť	Prírastok dávky	Maximálna dávka v jednej injekcii
15 mg/1,5 ml	3 – 32 kg	0,1 mg	8 mg
60 mg/1,5 ml	11 – 128 kg	0,4 mg	32 mg
150 mg/1,5 ml	28 kg a viac	1,0 mg	80 mg
300 mg/3 ml	44 kg a viac	1,0 mg	80 mg

Ak je na základe rozsahu telesnej hmotnosti možné použiť viac pier Alhemo, malo by sa vybrať pero s najvyššou silou produktu. Pero s vyššou silou obsahuje viac dávok, ktoré možno podať, čo umožňuje používanie pera viac dní.

Trvanie liečby

Liek Alhemo je určený na dlhodobú profylaktickú liečbu.

Vynechaná dávka

Koncizumab sa môže podávať kedykoľvek počas dňa.

Je dôležité, aby každý pacient dodržiaval svoju dennú dávku. Dodržiavanie dávky je zvlášť dôležité počas prvých 4 týždňov, aby sa zabezpečilo správne stanovenie udržiavacej dávky na základe plazmatickej koncentrácie koncizumabu v 4. týždni (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Pacienti, ktorí vynechajú dávky pred stanovením udržiavacej dávky, majú čo najskôr obnoviť liečbu počiatočnou dávkou 0,2 mg/kg denne a informovať o tom svojho zdravotníckeho pracovníka.

Vynechané dávky po stanovení udržiavacej dávky

Nasledujúce pokyny na dávkovanie sa majú uplatňovať LEN vtedy, keď pacient zabudol alebo zanedbal podanie svojej udržiavacej dávky jedenkrát denne.

1 vynechaná denná dávka: pacient má pokračovať v dennej udržiavacej dávke bez pridania ďalšej dávky;
2 až 6 vynechaných, po sebe nasledujúcich, denných dávok: pacient si má podať dennú dávku dvakrát (ako dve samostatné injekcie, z ktorých každá zodpovedá jednej dennej dávke) a potom pokračovať v podávaní dennej udržiavacej dávky v nasledujúci deň;
7 alebo viac vynechaných, po sebe nasledujúcich, denných dávok: pacient má ihneď kontaktovať svojho zdravotníckeho pracovníka. Pacient môže potrebovať novú nasycovaciu dávku pred pokračovaním v dennej udržiavacej dávke v nasledujúci deň, a to po dôkladnom zvážení klinického obrazu.

V prípade pochybností sa pacient má obrátiť na svojho zdravotníckeho pracovníka.

Liečba prelomového krvácania

V prípade prelomového krvácania sa nemá vykonávať žiadna úprava dávky lieku Alhemo.

Lekári sa majú porozprávať s pacientom a/alebo opatrovateľom o dávke a harmonograme podávania bypassových látok, ak je to potrebné počas profylaxie koncizumabom.

V prípade prelomového krvácania sa môže použiť liečba FVIII, FIX alebo bypassovými látkami (napr. rFVIIa alebo aPCC), pričom dávka a trvanie budú závisieť od miesta a závažnosti krvácania.

Pri miernych a stredne závažných krvácaniach, ktoré si vyžadujú ďalšiu liečbu FVIII, FIX alebo bypassovými látkami (napr. rFVIIa alebo aPCC), sa odporúča najnižšia schválená dávka a interval dávkovania podľa schválenej príbalovej informácie. Okrem toho sa v prípade aPCC odporúča maximálna dávka 100 U/kg telesnej hmotnosti počas 24 hodín.

Pri závažných krvácaniach sa na základe klinického posúdenia odporúča dodržiavať dávkovaciu schému uvedenú v schválenej príbalovej informácii konkrétneho lieku.

Liečba v perioperačnom prostredí

V prípade menších chirurgických zákrokov nie je potrebná úprava dávky lieku Alhemo.

Pred veľkým chirurgickým zákrokom sa poraďte s lekárom, ktorý má skúsenosti s liečbou hemofílie a/alebo krvácavých porúch. Keďže sú obmedzené klinické skúsenosti s používaním koncizumabu počas veľkých chirurgických zákrokov, vo všeobecnosti sa odporúča prerušiť užívanie koncizumabu najmenej 4 dni pred plánovaným veľkým chirurgickým zákrokom. Liečba koncizumabom môže byť obnovená 10 − 14 dní po operácii s rovnakou udržiavacou dávkou bez novej nasycovacej dávky, berúc do úvahy celkový klinický obraz pacienta.

Kritériami pre väčší chirurgický zákrok sú všetky invazívne operačné zákroky, pri ktorých sa vyžadujú

≥ 3 dávky bypassovej liečby a/alebo výskyt najmenej jedného z nasledujúcich prípadov:

vstupuje sa do telesnej dutiny;
prekračuje sa mezenchýmová bariéra (napr. pleura, peritoneum alebo tvrdá plena);
otvára sa vrstva fascie;
odstraňuje sa orgán;
operatívne sa mení normálna anatómia.

Indukcia imunitnej tolerancie (ITI)

Bezpečnosť a účinnosť súbežného použitia s koncizumabom u pacientov podstupujúcich ITI, desenzibilizačnú stratégiu na eradikáciu inhibítorov, neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Ak sa zvažuje pokračovanie alebo začatie liečby koncizumabom počas ITI, je potrebné starostlivo posúdiť potenciálne prínosy a riziká.

Starší pacienti

Neodporúča sa žiadna úprava dávok (okrem individuálneho stanovenia udržiavacej dávky) u pacientov vo veku ≥ 65 rokov. U pacientov vo veku 65 rokov a starších sú k dispozícii obmedzené údaje.Viac informácií nájdete v časti 5.2.

Porucha funkcie obličiek

Neodporúča sa žiadna úprava dávok (okrem individuálneho stanovenia udržiavacej dávky) u pacientov s poruchou funkcie obličiek. U pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek sú dostupné obmedzené alebo žiadne údaje, pozri časť 5.2.

Porucha funkcie pečene

Neodporúča sa žiadna úprava dávok (okrem individuálneho stanovenia udržiavacej dávky) u pacientov s poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sú k dispozícii obmedzené alebo žiadne údaje, pozri časť 5.2.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Alhemo u detí vo veku < 12 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Alhemo je určený len na subkutánne použitie.

Koncizumab sa dodáva v naplnenom pere pripravenom na podanie. Ihly nie sú súčasťou balenia, pozri časť 6.5.

Koncizumab sa má podávať denne, kedykoľvek počas dňa, pričom nie je nevyhnutné podanie v rovnakom čase každý deň.

Koncizumab sa môže podávať svojpomocne alebo ho môže podávať ošetrovateľ po absolvovaní príslušného školenia zdravotníckym pracovníkom a po prečítaní si Pokynov na použitie.

Koncizumab sa má podávať subkutánnou injekciou do brucha alebo stehna, pričom miesto podania sa má každý deň striedať. Subkutánne injekcie sa nesmú podávať do miest, kde je koža citlivá,

s modrinami, červená alebo tvrdá, ani do miest, kde sú materské znamienka alebo jazvy. Na podanie injekcie má byť použitá vždy nová ihla.

Každé naplnené pero Alhemo je určené na použitie u jedného pacienta. Naplnené pero Alhemo sa nesmie dávať inému pacientovi, a to ani po výmene ihly.

Podrobné pokyny na podávanie lieku Alhemo nájdete v časti 6.6 a v písomnej informácii pre používateľa.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Zvláštne upozornenie

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, názov a číslo šarže podaného lieku sa má zrozumiteľne zaznamenať.

Reakcie z precitlivenosti

Pri koncizumabe sa vyskytli alergické reakcie z precitlivenosti v priebehu počiatočných týždňov liečby vrátane hospitalizácie a trvalého ukončenia liečby. Pacienti musia byť informovaní o prejavoch akútnych reakcií z precitlivenosti.

Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacienta treba poučiť, aby prestal používať liek Alhemo a kontaktoval lekára, ktorý má zabezpečiť vhodnú liečbu.

Imunogenicita

Tvorba neutralizujúcich protilátok proti koncizumabu, pozorovaný u niektorých pacientov, neviedol k strate účinnosti (pozri časť 5.1). Avšak pacienti s klinickými prejavmi straty účinnosti (napr. zvýšený výskyt epizód prelomového krvácania) však majú byť vyšetrení, aby sa posúdila etiológia, a v prípade podozrenia na neutralizujúce protilátky proti koncizumabu sa majú zvážiť iné terapeutické možnosti.

Tromboembolické príhody

V klinických skúšaniach s koncizumabom boli hlásené prípady nefatálnych arteriálnych a venóznych tromboembolických príhod. Tieto prípady sa vyskytli u pacientov s viacerými rizikovými faktormi vrátane vysokých alebo častých dávok liečby prelomového krvácania (pozri časť 4.8).

Pacienti liečení liekom Alhemo musia byť informovaní o prejavoch a príznakoch tromboembolických príhod a má sa u nich sledovať ich prípadný výskyt. V prípade podozrenia na tromboembolické príhody sa má koncizumab vysadiť a majú sa zahájiť ďalšie vyšetrenia a vhodná medikamentózna liečba. U pacientov s vysokým rizikom tromboembolických príhod sa má zvážiť, či potenciálny prínos liečby koncizumabom preváži potenciálne riziko. Tento prístup má byť pravidelne prehodnotený.

Pri stavoch, keď je tkanivový faktor nadmerne exprimovaný (napr. pokročilé aterosklerotické ochorenie, pomliaždenie, rakovina alebo septikémia), môže existovať riziko výskytu tromboembolických príhod alebo diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC). V takýchto prípadoch sa má zvážiť potenciálny prínos liečby koncizumabom oproti riziku výskytu týchto komplikácií.

Účinky koncizumabu na koagulačné testy

Liečba koncizumabom nevyvoláva klinicky významné zmeny v štandardných meraniach koagulácie vrátane aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT) a protrombínového času (PT).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Tento liek obsahuje 0,25 mg polysorbátu 80 v jednom ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania liekových interakcií. Uskutočnila sa štúdia toxicity liekových interakcií s rFVIIa u makakov dlhochvostých liečených koncizumabom. U normo- koagulantných opíc sa nepozorovali žiadne prejavy trombózy ani iné nežiaduce nálezy pri pridaní troch po sebe nasledujúcich dávok až 1 mg/kg rFVIIa ku koncizumabu v ustálenom stave, pozri časť 5.3.

Vykonali sa in vitro a ex vivo štúdie liekových interakcií s rFVIIa, aPCC, rFVIII alebo rFIX v krvi u pacientov s hemofíliou, ktorí dostávajú profylaktickú liečbu koncizumabom. Tieto štúdie nenaznačovali klinicky relevantné liekové interakcie.

U pacientov s hemofíliou, ktorí boli na profylaktickej liečbe koncizumabom so súbežnou prítomnosťou rFVIII, rFIX alebo bypassových látok vrátane rFVIIa a aPCC, sa v plazme pozoroval aditívny a niekedy synergický nárast trombínového vrcholu, kvantifikovaný v teste tvorby trombínu. V závislosti od koncentrácií koncizumabu a hemostatík sa vplyv na trombínový vrchol pohyboval od aditívneho účinku so všetkými hemostatickými látkami až po extra 40 % účinok s rFVIIa, extra 33 % účinok s aPCC, extra 22 % s rFVIII a menej ako 13 % s rFIX.

Pridanie koncizumabu do plazmy obsahujúcej sekvenčne identický analóg (SIA) emicizumabu viedlo k 33 % synergickému účinku bez zosilnenia známej pozitívnej interakcie medzi emicizumabom-SIA a aPCC alebo negatívnej interakcie medzi emicizumabom-SIA a rFVIII. Lieková interakcia medzi koncizumabom a rFVIIa pretrvávala aj pri kombinácii s emicizumabom-SIA.

Pokyny na používanie bypassových látok na liečbu epizód prelomového krvácania u pacientov dostávajúcich profylaxiu koncizumabom, pozri časť 4.2.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku, ktoré dostávajú koncizumab, musia počas liečby koncizumabom a až

do 7 týždňov po ukončení liečby používať vysokoúčinnú antikoncepciu. Prínosy a tromboembolické riziká používaného druhu antikoncepcie musí posúdiť ošetrujúci lekár.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití koncizumabu u gravidných žien. Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné štúdie koncizumabu na zvieratách. Nie je známe, či koncizumab môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní gravidnej žene alebo či môže ovplyvniť reprodukčnú schopnosť.

Koncizumab sa má používať počas gravidity len v prípade, ak potenciálny prínos pre matku prevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa koncizumab vylučuje do ľudského mlieka. Je známe, že ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka počas niekoľkých prvých dní od pôrodu, pričom ich koncentrácia následne rýchlo klesá, a preto počas tohto krátkeho obdobia nemožno vylúčiť riziko pre dojčatá. Následne sa môže koncizumab používať počas dojčenia, ak si to klinický stav vyžaduje.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility, pozri časť 5.3. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa fertility u ľudí. Preto účinok koncizumabu na fertilitu mužov a žien nie je známy.

Schopnosť

Alhemo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Celkový profil bezpečnosti koncizumabu vychádza z údajov z klinických skúšaní. Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami v klinických skúšaniach s koncizumabom boli tromboembolické príhody (0,9 %) a precitlivenosť (0,3 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie vychádzajú z údajov z postmarketingového sledovania a zo súhrnných údajov z klinických skúšaní NN7415-4159 (fáza 1b), NN7415-4310 (fáza 2), NN7415-4255 (fáza 2), NN7415-4311 (fáza 3) a NN7415-4307 (fáza 3), v ktorých celkovo 320 mužov s hemofíliou A s inhibítormi a bez nich a s hemofíliou B s inhibítormi a bez nich dostalo najmenej jednu dávku koncizumabu ako rutinnú profylaxiu. Pacienti v klinických skúšaniach boli vystavení počas

celkovo 475 expozičných rokov.

Nižšie uvedená Tabuľka 2 zodpovedá klasifikácii podľa tried orgánových systémov MedDRA (SOC a úroveň preferovaného termínu). Frekvencie boli hodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka č. 2 Nežiaduce reakcie zo súhrnných údajov z klinických skúšaní s koncizumabom

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť	Časté
Poruchy ciev	Tromboembolické príhody	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Reakcie v mieste podania injekcie	Veľmi časté

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste podania injekcie

V klinických skúšaniach s viacerými dávkami boli hlásené reakcie v mieste podania injekcie.

Najčastejšie hlásenými príznakmi boli erytém v mieste podania injekcie (5,9 %), tvorba modrín

v mieste podania injekcie (4,4 %) a hematóm v mieste podania injekcie (4,1 %). Väčšina z nich bola hlásená ako mierna.

Pediatrická populácia

78 účastníkov klinických skúšaní bolo dospievajúcich (vo veku ≥ 12 až < 18 rokov). Profil bezpečnosti bol u dospievajúcich podobný ako u dospelých pacientov a podľa očakávania u danej vekovej skupiny.

Bezpečnosť a účinnosť koncizumabu u detí vo veku do 12 rokov neboli doteraz stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním koncizumabu sú obmedzené. Boli hlásené prípady až 5-násobku určenej dávky bez klinických následkov. Náhodné predávkovanie môže mať za následok hyperkoagulabilitu a pacienti majú kontaktovať svojho lekára kvôli monitorovaniu.

Farmakologické vlastnosti - Alhemo 1,5 ml/150 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX10. Mechanizmus účinku

Koncizumab je protilátka proti inhibítoru dráhy tkanivového faktora (anti-TFPI). TFPI je inhibítorom faktora Xa (FXa). Väzba koncizumabu na TFPI zabraňuje inhibícii FXa prostredníctvom TFPI. Zvýšená aktivita FXa predlžuje počiatočnú fázu koagulácie a umožňuje dostatočnú tvorbu trombínu na účinnú hemostázu. Koncizumab pôsobí nezávisle od FVIII a FIX.

Farmakodynamické účinky

V skúšaniach NN7415-4311 a NN7415-4307 sa stredná hodnota voľného TFPI (TFPI v plazme nenaviazaný na koncizumab) u pacientov s profylaxiou koncizumabom znížila o 87 % a 86%

v uvedenom poradí, do 24 hodín od podania nasycovacej dávky koncizumabu a v priebehu času zostala stabilná. Obnovená schopnosť tvorby trombínu pomocou koncizumabu sa odzrkadlila vo vrchole strednej hodnoty trombínu v rozmedzí normálnej plazmy (26 – 147 nM) a u 94 % pacientov s vrcholom strednej hodnoty trombínu v rozmedzí normálnej plazmy pri uzávierke v 56. týždni v oboch skúšaniach. U 37,6 % pacientov v skúšaní NN7415-4311 a u 22,1% pacientov v skúšaní NN7415- 4307 boli hlásené prechodne mierne zvýšené maximálne hladiny trombínu bez súvisiacich bezpečnostných obáv.

V štúdiách s viacnásobnými dávkami boli hlásené zvýšené hladiny fibrínového D-diméru a fragmentu

1.2. Plazmatická koncentrácia koncizumabu pozitívne koreluje s fibrínovým D-dimérom a protrombínovými fragmentmi 1.2, čo naznačuje hemostatický účinok koncizumabu. Neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny fibrinogénu, antitrombínu a krvných doštičiek.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Hemofília A a B s inhibítormi (HAwI a HBwI) u ľudí vo veku od 12 rokov (NN7415-4311)

Skúšanie NN7415-4311 bolo medzinárodné, multicentrické, nezaslepené skúšanie 3. fázy zamerané na preskúmanie účinnosti a bezpečnosti koncizumabu na profylaxiu epizód krvácania u 91 dospelých

(58 HAwI a 33 HBwI) a 42 dospievajúcich (22 HAwI a 20 HBwI) pacientov mužského pohlavia s hemofíliou A alebo B a inhibítormi.

Skúšanie pozostávalo zo 4 ramien vrátane dvoch nerandomizovaných ramien:

Ramená 1 a 2: 52 pacientov predtým liečených v prípade potreby bolo randomizovaných na neužívanie profylaxie (liečba bypassovými látka v prípade potreby; rameno 1) alebo na užívanie profylaxie koncizumabom (rameno 2) s ≥ 6 liečenými krvácaniami za posledných 24 týždňov

alebo ≥ 12 liečenými krvácaniami za posledných 52 týždňov pred skríningom, alebo ktorí boli preradení z NN7415-4322;

Ramená 3 a 4: ďalších 81 pacientov (53 HAwI a 28 HBwI) liečených profylaxiou koncizumabom.

Pacienti vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou > 25 kg s kongenitálnou hemofíliou A alebo B akejkoľvek závažnosti so zdokumentovanou anamnézou inhibítora (≥ 0,6 BU), ktorým bola

v priebehu 24 týždňov pred skríningom predpísaná liečba bypassovými látkami alebo ktorí ju v tomto období potrebovali.

Pacienti používali dávkovaciu schému v súlade s odporúčaniami uvedenými v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnať účinok profylaxie koncizumabu s neužívaním profylaxie (liečba bypassovými látkami v prípade potreby) na zníženie počtu epizód krvácania u dospelých a dospievajúcich pacientov s hemofíliou A alebo B a inhibítormi (pozri Tabuľku č. 3). Na základe negatívneho binomického modelu bol pomer ročnej miery krvácania (ABR) odhadnutý

na 0,14 (p < 0,001), čo zodpovedá zníženiu ABR o 86 % u účastníkov užívajúcich profylaxiu koncizumabu v porovnaní s neužívaním profylaxie. Dodatočná analýza vrátane všetkých dostupných údajov podľa princípu ITT ukázala odhadovaný pomer ABR 0,20 (95 % IS [0,09; 0,45], p < 0,001).

Okrem toho bol vypočítaný počet pacientov s nulovým počtom krvácaní.

Medián ABR a počet pacientov s nulovým počtom krvácaní sú uvedené v Tabuľke č. 3.

Účinnosť sa hodnotila aj vtedy, keď všetci pacienti v ramenách 2, 3 a 4 dokončili najmenej 56 týždňov liečby a výsledky boli konzistentné s výsledkami uvedenými v Tabuľke č. 3.

Tabuľka č. 3 Ročná miera krvácania pri profylaxii koncizumabom v porovnaní s neužívaním profylaxie u pacientov s hemofíliou A a inhibítormi a s hemofíliou B a inhibítormi vo veku ≥ 12 rokov (NN7415-4311, ramená 1 a 2)

	HAwI a HBwI profylaxia koncizumabomN = 33	HAwI a HBwI bez profylaxie N = 19	Pomer ABR[95 % IS]
Liečené spontánne a traumatické krvácania
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	2,1[1,32; 3,46]	14,8[8,96; 24,35]	0,14[0,07; 0,29]
Medián (min; max) ABR	0,00(0,0; 66,4)	9,76(0,0; 94,7)
# Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorídokončili 24 týždňov liečby (%)	17(51,5 %)	1(5,3 %)
# Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorí nedokončili 24 týždňov liečby(%)	4(12,1 %)	1(5,3 %)
Liečené krvácania kĺbov
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	1,7[1,00; 2,97]	11,4[6,6; 19,68]	0,15[0,07; 0,32]
Liečené krvácania cieľovýchkĺbov
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	1,4[0,40; 4,80]	6,8[2,00; 22,87]	0,21[0,04; 1,17]

	HAwI a HBwI profylaxia koncizumabomN = 33	HAwI a HBwI bez profylaxie N = 19	Pomer ABR[95 % IS]
Liečené a neliečené krvácania
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	5,2[3,43; 8,02]	15,8[9,59; 26,10]	0,33[0,17; 0,64]

# – počet HAwI – hemofília A s inhibítormi; HBwI – hemofília B s inhibítormi; ABR – ročná miera krvácania. Definície krvácania zodpovedali kritériám Svetovej federácie pre hemofíliu.

Účinnosť sa hodnotila u pacientov s hemofíliou A a B s inhibítormi, keď všetci pacienti v ramenách 1 a 2 dokončili hlavnú časť skúšania (najmenej 24 alebo najmenej 32 týždňov, v príslušnom poradí), a to porovnaním počtu liečených epizód krvácania s profylaxiou koncizumabom (rameno 2) a neužívaním profylaxie (rameno 1).

Odhadované stredné hodnoty ABR a súvisiace pomery ABR vychádzajú z negatívnej binomickej regresie, pričom počet krvácaní u pacienta sa analyzoval ako funkcia randomizovanej liečebnej schémy, druhu hemofílie (HAwI alebo HBwI) a frekvencie krvácania (< 9 alebo ≥ 9 epizód krvácania v priebehu 24 týždňov pred skríningom) a logaritmus dĺžky obdobia pozorovania sa zahrnul ako kompenzácia v modeli. Model vychádza zo všetkých randomizovaných pacientov a zohľadňuje použitie doplnkovej liečby. Štatistický model pre liečené krvácania cieľových kĺbov je nastavený len pre pacientov s cieľovými kĺbmi vo východiskovom stave.

Hemofília A a B (HA a HB) vo veku 12 rokov a viac (NN7415-4307)

Skúšanie NN7415-4307 bolo multinárodné, multicentrické, otvorené skúšanie fázy 3, ktoré skúmalo účinnosť a bezpečnosť koncizumabu pri profylaktickej liečbe krvácavých epizód u 118 dospelých (67 HA a 51 HB) a 38 dospievajúcich (23 HA a 15 HB) mužských pacientov s hemofíliou A alebo B bez inhibítorov.

Skúšanie pozostávalo zo 4 skupín vrátane dvoch nerandomizovaných ramien:

Ramená 1 a 2: 63 pacientov (27 HA a 36 HB) predtým liečených v prípade potreby, bolo randomizovaných na žiadnu profylaxiu (FVIII/FIX v prípade potreby, rameno 1) alebo na profylaxiu koncizumabom (rameno 2), so stratifikáciou podľa typu hemofílie (HA, HB) a predchádzajúcej 24-týždňovej miery krvácania (< 9 alebo ≥ 9)
Ramená 3 a 4: 93 ďalších pacientov (63 HA a 30 HB) liečených profylaxiou koncizumabom, z ktorých
- 29 pacientov s HA a 22 pacientov s HB predtým dostávalo profylaxiu faktorovým produktom v skúšaní NN7415-4322 (neintervenčná liečba, liečená podľa bežnej klinickej praxe), použité na porovnanie v rámci pacienta
- 34 pacientov s HA a 8 pacientov s HB priradených na liečbu profylaxiou koncizumabom.

Pacienti boli vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou > 25 kg, s vrodenou ťažkou hemofíliou A (FVIII < 1 %) alebo stredne ťažkou/ťažkou hemofíliou B (FIX ≤ 2 %), ktorým bola predpísaná alebo potrebovali liečbu liekom obsahujúcim koagulačné faktory v posledných 24 týždňoch pred skríningom.

Pacienti dostávali dávkovací režim v súlade s odporúčaniami súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Primárnym cieľom skúšania bolo porovnať účinok profylaxie koncizumabom so žiadnou profylaxiou (liečba v prípade potreby produktmi FVIII/FIX) pri znižovaní počtu krvácavých epizód u dospelých a dospievajúcich pacientov s ťažkou hemofíliou A alebo stredne ťažkou/ťažkou hemofíliou B (pozri Tabuľka 4 a 5). Účinnosť bola hodnotená samostatne u pacientov s HA a HB bez inhibítorov, keď všetci pacienti v ramenách 1, 2 a 4 ukončili hlavnú časť skúšania (24 týždňov v ramene 1, najmenej 32

týždňov v ramenách 2 a 4).

Superiorita profylaxie koncizumabom oproti žiadnej profylaxii bola potvrdená pri porovnaní zníženia počtu krvácavých epizód v ramene 1 a ramene 2 u dospelých a dospievajúcich pacientov s HA alebo HB. Pomocou negatívneho binomického modelu bol pomer ročných mier krvácania (ABR) odhadnutý na 0,14 (p < 0,001) u pacientov s HA, čo zodpovedá zníženiu ABR o 86 % u subjektov s profylaxiou koncizumabom v porovnaní so žiadnou profylaxiou. Použitím rovnakého modelu pre pacientov s HB bol pomer odhadnutý na 0,21 (p < 0,001), čo zodpovedá zníženiu ABR o 79 % u subjektov s profylaxiou koncizumabom v porovnaní so žiadnou profylaxiou.

Tabuľka 4 Ročná miera krvácania s profylaxiou koncizumabom oproti žiadnej profylaxii u pacientov s hemofíliou A bez inhibítorov vo veku ≥ 12 rokov (NN7415-4307, ramená 1 a 2)

	Profylaxia HA koncizumabom N=18	HA bez profylaxieN=9	Pomer ABR[95% IS]
Liečené spontánne a traumatické krvácania
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	3,5[2,18; 5,54]	24,5[14,50; 41,48]	0,14[0,07; 0,29]
Medián (min; max) ABR	2,92(0,0; 29,5)	19,57(3,3; 71,7)
# Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorídokončili 24 týždňov liečby (%)	6(33,3%)	0(0,0%)
# Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorí nedokončili 24 týždňov liečby(%)	0(0,0%)	0(0,0%)
Liečené krvácania kĺbov
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	2,8[1,71; 4,56]	17,6[10,19; 30,39]	0,16[0,08; 0,33]
Liečené krvácania cieľových kĺbov
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	2,0[1,19; 3,47]	8,8[4,84; 15,91]	0,23[0,11; 0,48]
Liečené a neliečené krvácania
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	6,2[4,03; 9,48]	26,8[15,37; 46,72]	0,23[0,11; 0,47]

# – počet; HA – hemofília A; ABR – ročná miera krvácania ; Definície krvácania zodpovedali kritériám Svetovej federácie pre hemofíliu.

Účinnosť sa hodnotila u pacientov s hemofíliou A, keď všetci pacienti v ramenách 1 a 2 dokončili hlavnú časť skúšania (najmenej 24 alebo najmenej 32 týždňov, v príslušnom poradí), a to porovnaním počtu liečených epizód krvácania s profylaxiou koncizumabom (rameno 2) a neužívaním profylaxie (rameno 1).

Odhadované stredné hodnoty ABR a súvisiace pomery ABR vychádzajú z negatívnej binomickej regresie, pričom počet krvácaní u pacienta sa analyzoval ako funkcia randomizovanej liečebnej schémy a frekvencie krvácania (< 9 alebo ≥ 9 epizód krvácania v priebehu 24 týždňov pred skríningom) a logaritmus dĺžky obdobia pozorovania sa zahrnul ako kompenzácia v modeli. Odhadované priemerné ABR sú marginálne odhady založené na kovariančnom rozdelení prítomnom v skúšanej populácii. Model vychádza zo všetkých randomizovaných pacientov a zohľadňuje použitie doplnkovej liečby. Štatistický model pre liečené krvácania cieľových kĺbov je nastavený len pre pacientov s cieľovými kĺbmi vo východiskovom stave.

Tabuľka 5 Ročná miera krvácania s profylaxiou koncizumabom oproti žiadnej profylaxii u pacientov s hemofíliou B bez inhibítorov vo veku ≥ 12 rokov (NN7415-4307, ramená 1 a 2)

	Profylaxia HB koncizumabom N=24	HA bez profylaxieN=12	Pomer ABR[95% IS]
Liečené spontánne a traumatické krvácania
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	3,2[2,00; 5,22]	15,4[8,55; 27,78]	0,21[0,10; 0,45]
Medián (min; max) ABR	1,62(0,0; 11,9)	14,92(0,0; 50,9)
# Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorídokončili 24 týždňov liečby (%)	10(41,7%)	1(8,3%)
# Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorí	1(4,2%)	0(0,0%)

	Profylaxia HB koncizumabom N=24	HA bez profylaxieN=12	Pomer ABR[95% IS]
nedokončili 24 týždňov liečby (%)
Liečené krvácania kĺbov
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	2,7[1,58; 4,72]	13,1[6,63; 26,01]	0,21[0,09; 0,50]
Liečené krvácania cieľových kĺbov
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	1,9[0,95; 3,67]	5,4[2,22; 13,21]	0,34[0,11; 1,06]
Liečené a neliečené krvácania
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	4,2[2,71; 6,37]	20,2[11,90; 34,17]	0,21[0,10; 0,41]

# – počet; HB – hemofília B; ABR – ročná miera krvácania ; Definície krvácania zodpovedali kritériám Svetovej federácie pre hemofíliu.

Účinnosť sa hodnotila u pacientov s hemofíliou B, keď všetci pacienti v ramenách 1 a 2 dokončili hlavnú časť skúšania (najmenej 24 alebo najmenej 32 týždňov, v príslušnom poradí), a to porovnaním počtu liečených epizód krvácania s profylaxiou koncizumabom (rameno 2) a neužívaním profylaxie (rameno 1).

Odhadované stredné hodnoty ABR a súvisiace pomery ABR vychádzajú z negatívnej binomickej regresie, pričom počet krvácaní u pacienta sa analyzoval ako funkcia randomizovanej liečebnej schémy a frekvencie krvácania (< 9 alebo ≥ 9 epizód krvácania v priebehu 24 týždňov pred skríningom) a logaritmus dĺžky obdobia pozorovania sa zahrnul ako kompenzácia v modeli. Odhadované priemerné ABR sú marginálne odhady založené na kovariančnom rozdelení prítomnom v skúšanej populácii. Model vychádza zo všetkých randomizovaných pacientov a zohľadňuje použitie doplnkovej liečby. Štatistický model pre liečené krvácania cieľových kĺbov je nastavený len pre pacientov s cieľovými kĺbmi vo východiskovom stave.

Sekundárnym cieľom skúšania bolo porovnať účinok profylaxie koncizumabom s predchádzajúcou profylaktickou liečbou pacientov produktmi FVIII a FIX so štandardným polčasom rozpadu alebo predĺženým polčasom rozpadu pri znižovaní počtu krvácavých epizód u dospelých a dospievajúcich pacientov s HA alebo HB bez inhibítorov (pozri Tabuľku 6 a 7). Odhadovaný pomer výskytu (95 % IS) pre ABR bol 1,39 (0,73; 2,63) pre HA a 1,75 (0,81; 3,78) pre HB.

Tabuľka 6 Intraindividuálne porovnanie ročnej miery krvácania s profylaxiou koncizumabom oproti predchádzajúcej profylaxii FVIII u pacientov s hemofíliou A bez inhibítorov vo veku ≥ 12 rokov (NN7415-4307, rameno 4 oproti NN7415-4322)

	Profylaxia HA koncizumabom N=29	HApredchádzajúca profylaxia FVIIIN=29	Pomer ABR[95% IS]
Liečené spontánne a traumatické krvácania
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	5,1[2,71; 9,65]	3,7[2,51; 5,42]	1,39[0,73; 2,63]
Medián (min; max) ABR	2,33(0,0; 46,7)	2,17(0,0; 13,5)
# Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorídokončili 24 týždňov liečby (%)	11(37,9%)	10(34,5%)
# Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorí nedokončili 24 týždňov liečby (%)	0(0,0%)
Liečené krvácania kĺbov
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	3,9[1,35; 7,58]	2,6[1,80; 3,72]	1,50[0,69; 3,28]
Liečené a neliečené krvácania

	Profylaxia HA koncizumabom N=29	HApredchádzajúca profylaxia FVIIIN=29	Pomer ABR[95% IS]
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	5,5[3,13; 9,79]	3,9[2,68; 5,57]	1,43[0,80; 2,55]

# – počet; HA – hemofília A; ABR – ročná miera krvácania ; Definície krvácania zodpovedali kritériám Svetovej federácie pre hemofíliu.

Odhadované stredné hodnoty ABR a súvisiace pomery ABR vychádzajú z negatívnej binomickej regresie, pričom počet krvácaní u pacienta sa analyzoval ako funkcia randomizovanej liečebnej schémy a logaritmus dĺžky obdobia pozorovania sa zahrnul ako kompenzácia v modeli a opakovanými meraniami u pacienta začlenenými pomocou neštruktúrovanej kovariančnej matice.. Non-inferiorita bola potvrdená, ak horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) pomeru ABR bola nižšia ako 2,0.

Tabuľka 7 Intraindividuálne porovnanie ročnej miery krvácania s profylaxiou koncizumabom oproti predchádzajúcej profylaxii FIX u pacientov s hemofíliou B bez inhibítorov vo veku ≥ 12 rokov (NN7415-4307, rameno 4 oproti NN7415-4322)

	Profylaxia HB koncizumabom N=22	HBpredchádzajúca profylaxia FIXN=22	Pomer ABR[95% IS]
Liečené spontánne a traumatické krvácania
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	5,4[2,27; 12,91]	3,1[2,07; 4,62]	1,75[0,81; 3,78]
Medián (min; max) ABR	1,44(0,0; 50,6)	2,07(0,0; 10,6)
# Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorídokončili 24 týždňov liečby (%)	9(40,9%)	7(31,8%)
# Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorí nedokončili 24 týždňov liečby (%)	1(4,5%)
Liečené krvácania kĺbov
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	4,2[1,94; 8,95]	2,6[1,69; 4,13]	1,58[0,80; 3,11]
Liečené a neliečené krvácania
Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS]	6,4[2,94; 13,68]	3,4[2,22; 5,10]	1,89[0,90; 3,95]

# – počet; HB – hemofília B; ABR – ročná miera krvácania ; Definície krvácania zodpovedali kritériám Svetovej federácie pre hemofíliu.

Odhadované stredné hodnoty ABR a súvisiace pomery ABR vychádzajú z negatívnej binomickej regresie, pričom počet krvácaní u pacienta sa analyzoval ako funkcia randomizovanej liečebnej schémy a logaritmus dĺžky obdobia pozorovania sa zahrnul ako kompenzácia v modeli a opakovanými meraniami u pacienta začlenenými pomocou neštruktúrovanej kovariančnej matice. Non-inferiorita bola potvrdená, ak horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) pomeru ABR bola nižšia ako 2,0.

V skúšaní sa tiež hodnotila účinnosť profylaxie koncizumabom u pacientov s HA a HB bez inhibítorov pri znižovaní počtu liečených spontánnych krvácaní, liečených krvácaní do kĺbov, liečených krvácaní do cieľových kĺbov a všetkých krvácaní (liečených a neliečených). Mediány ABR a počet pacientov s

nulovým krvácaním sú uvedené v Tabuľke 4 a 5 (randomizované ramená 1 a 2) a v Tabuľke 6 a 7 (porovnanie medzi pacientmi v ramene 4).

Účinnosť sa tiež hodnotila, keď všetci pacienti v ramene 2, 3 a 4 dokončili aspoň 56 týždňov liečby a výsledky boli v súlade s výsledkami uvedenými v Tabuľke 4 a 5.

Liečba prelomových krvácaní v klinických skúšaniach

S použitím dávkovacej schémy koncizumabu a pokynov týkajúcich sa prelomového krvácania v časti 4.2 boli krvácania účinne a bezpečne liečené bez pozorovania tromboembolických príhod.

Bezpečnosť a účinnosť pri súbežnom používaní dávkovacej schémy profylaxie koncizumabom a liečby prelomového krvácania sa potvrdili v skúšaniach NN7415-4311 a NN7415-4307 (≥ 56 týždňov pre skupiny liečené koncizumabom). Celkovo 408 krvácaní v NN7415-4311 bolo liečených rFVIIa (väčšina) a FEIBA, zatiaľ čo celkovo 662 epizód krvácania v skúšaní NN7415-4307 bolo liečených FVIII a FIX.

Imunogenicita

Počas období liečby v skúšaniach NN7415-4159 (11 týždňov), NN7415-4310 a NN7415-

4255 (≥ 76 týždňov), NN7415-4311 (≥ 56 týždňov v ramenách s liečbou koncizumabom) a NN7415- 4307 (≥ 56 týždňov v ramenách s liečbou koncizumabom) malo 71 z 320 pacientov liečených koncizumabom (22,2 %) pozitívny výsledok testu na protilátky proti koncizumabu a z

toho 18 pacientov (5,6 %) malo pozitívny výsledok testu na in vitro neutralizujúce protilátky.

U 2 (2,8 %) zo 71 pacientov s pozitívnym výsledkom testu na protilátky proti koncizumabu sa vyskytli in vitro neutralizujúce protilátky spolu s obnovením hladiny voľného TFPI. U zvyšných 69 pacientov (97,2 %) sa nezistil klinicky významný účinok protilátok na farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnosť ani účinnosť koncizumabu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s koncizumabom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe vrodenej hemofílie A s inhibítormi alebo bez inhibítorov v liečbe vrodenej hemofílie B s inhibítormi alebo bez inhibítorov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetické skúšania preukázali, že systémová expozícia koncizumabu meraná na základe hodnôt AUC a cmax sa zvyšovala so zvyšovaním dávky viac než úmerne k dávke. Toto nelineárne farmakokinetické správanie je spôsobené dispozíciou lieku podľa cieľa (target-mediated drug disposition,TMDD), ku ktorej dochádza, keď sa koncizumab naviaže na TFPI ukotvený v endoteliálnych bunkách s následnou elimináciou komplexu liek-cieľ. Toto je saturovateľný proces a rozsah eliminácie koncizumabu prostredníctvom TMDD je určený množstvom TFPI ukotveného

v endoteliálnych bunkách. To vedie k rýchlej eliminácii/vysokému klírensu pri nízkych koncentráciách koncizumabu (kde je dominantná nelineárna dráha) a k pomalšej eliminácii/nízkemu klírensu pri vyšších koncentráciách koncizumabu (kde je dominantná lineárna dráha).

Expozícia koncizumabu bola podobná medzi hemofíliou A a hemofíliou B s inhibítormi alebo bez inhibítorov.

Geometrické stredné hodnoty koncentrácie koncizumabu v ustálenom stave v 24. týždni sú uvedené v

Tabuľke č. 8. Plazmatické koncentrácie pred podaním dávky (minimálne) zostali stabilné počas 56 týždňov liečby.

Tabuľka č. 8 Plazmatické koncentrácie koncizumabu v ustálenom stave počas 24-hodinového intervalu podávania dávok v 24. týždni

Parametre	HA N=73*	HBN=54*	HAwI N=62*	HBwIN=37*
cmax,us (ng/ml), geometrická strednáhodnota (CV%)	1028,7 (129%)	721,8 (164%)	1165,9 (147%)	1168,9 (103%)
cmin,us (ng/ml), geometrická strednáhodnota (CV%)	724,4 (153%)	554,9 (216%)	652,1 (256%)	689,6 (172%)
Pomer cmax/cmin, stredná hodnota (SD)	1,4 (0,4)	1,6 (0,6)	2,6 (6,6)	1,5 (0,5)

cmax,us = maximálna koncentrácia v plazme v ustálenom stave.

cmin,us ^{= koncentrácia v plazme pred podaním dávky (minimálna) v ustálenom stave.}

*pri použití dávkovacej schémy koncizumabu.

Absorpcia

Po podaní jednorazovej subkutánnej dávky 0,05 – 3 mg/kg koncizumabu zdravým účastníkom a účastníkom s hemofíliou bol čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie koncizumabu (tmax) v rozmedzí od 8 hodín do 99 hodín (4,1 dňa).

Biotransformácia

Koncizumab je protilátka a podobne ako iné veľké bielkoviny je katabolizovaný hlavne lyzozomálnou proteolýzou na aminokyseliny, ktoré sa následne vylúčia alebo sa opätovne využijú v tele. Očakáva sa, že koncizumab bude dodržiavať túto katabolickú dráhu v prípade nelineárnej eliminačnej dráhy prostredníctvom TMDD, ako aj v prípade lineárnej eliminačnej dráhy prostredníctvom väzby Fc receptora, čo je bežné pre protilátky.

Eliminácia

Na eliminácii koncizumabu sa podieľa lineárna aj nelineárna dráha. Konečný polčas u zdravých účastníkov a účastníkov s hemofíliou, ktorým bola podaná jednorazová subkutánna

dávka 0,25 – 3 mg/kg, sa nameral v rozmedzí od 39 hodín (1,6 dňa) do 195 hodín (8,1 dňa). Pri hladinách v ustálenom stave, kedy sa lineárna eliminácia stáva dominantnou, môže byť celkový polčas dlhší.

Osobitné skupiny pacientov

Vek

Vek nemal žiadny vplyv na expozíciu koncizumabu u pacientov s hemofíliou A alebo B s inhibítormi alebo bez inhibítorov. Študovaná populácia bola vo vekovom rozmedzí 12 – 68 rokov.

Porucha funkcie obličiek

K dispozícii sú obmedzené údaje o poruche funkcie obličiek. Z 256 pacientov liečených dávkovacou schémou concizumabu v NN7415-4311 a NN7415-4307, malo 19 pacientov miernu poruchu funkcie obličiek (eGFR medzi 60 a 90 ml/min/1,73 m²) a 1 pacient mal stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (eGFR medzi 30 a 60 ml/min/ 1,73 m²) v čase podania nasycovacej dávky. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na expozíciu koncizumabu. Nie sú dostupné žiadne údaje o závažnej poruche funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

K dispozícii sú obmedzené alebo žiadne údaje o poruche funkcie pečene. Z 256 pacientov liečených dávkovacou schémou koncizumabu v NN7415-4311 a NN7415-4307, malo 9 pacientovzvýšené hladiny pečeňových enzýmov (ALT alebo AST ≥ 1,5 × ULN) v čase podania nasycovacej dávky.

Nepozoroval sa žiadny vplyv na expozíciu koncizumabu.

Farmaceutické informácie - Alhemo 1,5 ml/150 mg

Zoznam pomocných látok

L-arginínium-chlorid L-histidín

chlorid sodný sacharóza

polysorbát 80 (E 433) fenol

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E 507) hydroxid sodný (na úpravu pH) (E 524)

voda na injekcie

Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Čas použiteľnosti

Pred prvým použitím

3 roky.

Po prvom použítí

Uchovávajte maximálne 4 týždne pri teplote do 30 °C alebo v chladničke.

Bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita počas používania počas 28 dní pri teplote 30 °C alebo v chladničke. Z mikrobiologického hľadiska sa liek môže po otvorení uchovávať maximálne 28 dní pri teplote 30 °C alebo v chladničke. Za čas a podmienky uchovávania počas používania zodpovedá používateľ.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred prvým použitím

Uchovávajte v chladničke (2 °C − 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte mimo dosahu chladiacej jednotky v chladničke. Po prvom použítí

Naplnené pero uchovávajte s nasadeným krytom na ochranu roztoku pred svetlom.

Naplenené pero uchovávajte bez nasadenej ihly. Tým sa zabezpečí presnosť dávok a zabráni sa kontaminácii, infekcii a úniku.

Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte mimo dosahu chladiacej jednotky v chladničke.

Liek Alhemo je potrebné chrániť pred teplom a svetlom a nesmie sa uchovávať na priamom slnečnom svetle.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

Druh obalu a obsah balenia

Alhemo sa dodáva v prenosnom viacdávkovom jednorazovom naplnenom pere, ktoré pozostáva z 1,5 ml alebo 3 ml sklenenej náplne v injekčnom pere, vyrobenom z plastových komponentov a

kovových pružín. Náplň je v spodnej časti uzavretá gumovým krúžkom a v hornej časti laminátovým gumovým krúžkom utesneným hliníkovým viečkom. Gumové krúžky nie sú vyrobené z prírodného gumového latexu.

Naplnené pero je zabalené v škatuli. Alhemo je dostupný v nasledujúcich veľkostiach balenia a dávkovacie tlačidlo a držiak náplne na injekčnom pere sú farebne označené podľa sily:

15 mg/1,5 ml (modré): jednotlivé balenia obsahujúce 1 naplnené pero a viacnásobné balenie obsahujúce 5 (5 balení po 1) naplnených pier;
60 mg/1,5 ml (hnedé): jednotlivé balenia obsahujúce 1 naplnené pero a viacnásobné balenie obsahujúce 5 (5 balení po 1) naplnených pier;
150 mg/1,5 ml (zlaté): jednotlivé balenia obsahujúce 1 naplnené pero a viacnásobné balenie obsahujúce 5 (5 balení po 1) naplnených pier;
300 mg/3 ml (zlaté): jednotlivé balenia obsahujúce 1 naplnené pero.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Injekčné ihly nie sú súčasťou balenia. Liek Alhemo je určený na použitie s ihlami NovoFine Plus alebo NovoFine s veľkosťou 32 a dĺžkou 4 mm. Ak sa používajú ihly dlhšie ako 4 mm, majú sa použiť injekčné techniky, ktoré minimalizujú riziko intramuskulárneho injekčného podania, napr. injekčné podanie do voľne držaného kožného záhybu.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

a iné zaobchádzanie s liekom

Pre pohodlnejšie podanie injekcie nechajte liek zohriať na izbovú teplotu, ak bol uchovávaný v chladničke. Nepoužívajte umelé zdroje tepla.

Pred použitím roztok vizuálne skontrolujte. Alhemo v okienku pera je číra až mierne opaleskujúca, bezfarebná až slabo žltá kvapalina a prakticky bez viditeľných častíc. Prijateľné sú priesvitné až biele častice bielkovín.

Nepoužívajte, ak liek zmenil farbu.

Podrobné pokyny na prípravu a podávanie lieku sú uvedené v „Pokyny na použitie“.

Dospievajúci a chudí pacienti majú byť poučení, aby používali injekčné techniky, ktoré minimalizujú riziko intramuskulárneho injekčného podania, napr. injekčné podanie do voľne držaného kožného záhybu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.