Ramipril/Amlodipine Vale 10 mg/10 mg Tvrdá kapsula

Ramipril/Amlodipine Vale je indikovaný na liečbu hypertenzie ako substitučná terapia u dospelých pacientov, ktorí sú dostatočne kontrolovaní jednotlivými liekmi podávanými súbežne v rovnakých dávkach ako v kombinácii, ale v samostatných liekoch.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná denná dávka je jedna kapsula v danej sile.

Kombinácia fixnej dávky nie je vhodná na začiatočnú liečbu.

Ak je potrebné prispôsobiť dávkovanie, dávka lieku Ramipril/Amlodipine Vale sa môže zmeniť alebo sa môže zvážiť individuálna titrácia zložiek voľnej kombinácie.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti liečení diuretikami

U pacientov liečených diuretikami sa odporúča opatrnosť, pretože u týchto pacientov sa môže vyskytnúť úbytok tekutín a/alebo solí. Má sa sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka v sére (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa liečba ramiprilom musí začať len pod starostlivým lekárskym dohľadom a maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu. Dávkovanie s 2,5 mg ramiprilu nie je možné s týmto liekom dosiahnuť.

V prípade poruchy funkcie pečene môže byť čas eliminácie amlodipínu predĺžený. Presné odporúčania pre dávkovanie amlodipínu neboli stanovené, a preto sa má liečivo u týchto pacientov podávať

s osobitnou opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Aby sa zistila optimálna začiatočná a udržiavacia dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek, dávka sa má individuálne prispôsobiť pacientovi oddelenou titráciou dávok zložiek ramiprilu

a amlodipínu (podrobné informácie pozri v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre jednozložkové lieky).

Ramipril/Amlodipine Vale sa odporúča len pacientom, ktorí boli nastavení na dávku do 5 mg ramiprilu ako optimálnu udržiavaciu dávku počas titrácie ramiprilu.

Denná dávka ramiprilu u pacientov s poškodenou funkciou obličiek má byť založená na klírense kreatinínu:

• ak je klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min, nie je potrebné upraviť začiatočnú dávku (2,5 mg/deň); maximálna denná dávka je 10 mg;

• ak je klírens kreatinínu medzi 30-60 ml/min, nie je potrebné upraviť začiatočnú dávku (2,5 mg/deň); maximálna denná dávka je 5 mg;

• ak je klírens kreatinínu medzi 10-30 ml/min, začiatočná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg;

• u hemodialyzovaných pacientov s hypertenziou: ramipril je slabo dialyzovateľný; úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg; liek sa má podávať niekoľko hodín po vykonaní hemodialýzy.

Amlodipín nie je dialyzovateľný. Preto sa má podávať s mimoriadnou opatrnosťou pacientom, ktorí podstupujú dialýzu (pozri časť 4.4).

Počas liečby liekom Ramipril/Amlodipine Vale sa má sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka

v sére. V prípade zhoršenia funkcie obličiek sa má podávanie lieku Ramipril/Amlodipine Vale ukončiť

a jeho zložky sa majú podať vo vhodne upravených dávkach.

Starší ľudia

Úvodné dávky majú byť nižšie a nasledujúca titrácia dávky sa má vykonať vo viacerých stupňoch z dôvodu vyššej možnosti nežiaducich účinkov. Podávanie lieku Ramipril/Amlodipine Vale sa neodporúča veľmi starým a telesne slabým pacientom.

Zvyčajné dávky amlodipínu sa môžu podávať starším ľuďom, avšak pri titrácii dávky sa odporúča opatrnosť (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Ramipril/Amlodipine Vale sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Súčasne dostupné údaje pre zložky ramipril a amlodipín sú popísané v častiach 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale

neboli stanové špecifické odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Ramipril/Amlodipine Vale je určený na perorálne použitie.

Ramipril/Amlodipine Vale sa má užívať každý deň jedenkrát v rovnakom čase s jedlom alebo bez

jedla. Kapsuly sa nesmú žuvať ani drviť.

V súvislosti s liekom Ramipril/Amlodipine Vale:

- precitlivenosť na liečivá, dihydropyridínové deriváty, ACE (Angiotensin-converting-enzyme)

inhibítory alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V súvislosti s ramiprilom:

• angioedém v anamnéze (vrodený, idiopatický alebo z dôvodu predchádzajúceho angioedému spôsobeného ACE inhibítormi alebo AIIRA (Angiotensin-II receptor antagonist))

• extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť

  4.5)

• významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej

  funkčnej obličke

• druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)

• ramipril nesmú používať pacienti s hypotenziou alebo v hemodynamicky nestabilnom stave

• súbežné používanie lieku Ramipril/Amlodipine Vale s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované pacientom s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR (Glomerular filtration rate) < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1)

• súbežné používanie so sakubitrilom/valsartanom. Liečba ramiprilom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po poslednej dávke sakubitrilu/valsartanu (pozri aj časti 4.4 a 4.5).

  V súvislosti s amlodipínom:

• závažná hypotenzia

• šok (vrátane kardiogénneho šoku)

• obštrukcia výtokovej časti ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy)

• hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhávanie po akútnom infarkte myokardu.

V súvislosti s ramiprilom:

Osobitné populácie

• Gravidita

  Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako je ramipril. Ak sa zváži, že pokračovanie liečby ACE inhibítormi je nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, pre ktorú bol preukázaný bezpečnostný profil na použitie počas gravidity.

  Ak sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

• Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

  - Pacienti s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón

  U pacientov s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia funkcie obličiek v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežne podané diuretikum podáva prvýkrát, alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

  Predpokladať významnú aktiváciu systému renín-angiotenzín-aldosterón a počítať s lekárskym

  dohľadom, vrátane sledovania krvného tlaku, je potrebné napríklad u týchto pacientov:

  • pacienti so závažnou hypertenziou

  • pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhávaním srdca

  • pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

  • pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná

  • pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)

  • pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom

  • pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi

    hypotenziu

    Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhávaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preťaženia).

  • Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu

  • Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie

  Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

• Starší pacienti

  Pozri časť 4.2.

  Operácia

  Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, ak je to možné, jeden deň pred operáciou.

  Sledovanie renálnej funkcie

  Pred začatím liečby a počas liečby sa má sledovať renálna funkcia a v prípade potreby sa má upraviť dávkovanie, najmä v začiatočných týždňoch liečby. Dôkladné sledovanie je potrebné najmä u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia funkcie obličiek je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca alebo po transplantácii obličky.

  Precitlivenosť/Angioedém

  U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

  V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom ukončiť.

  Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až

  24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.

  U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). U pacientov sa prejavil abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

  Súbežné užívanie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky ramiprilu. Liečba ramiprilom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.5).

  Súbežné užívanie inhibítorov ACE s racekadotrilom, inhibítormi mTOR (mammalian target of rapamycin, cicavčia cieľová kináza rapamycínu) (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5). Pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE, je potrebná opatrnosť.

  Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

  Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ramiprilom.

  Hyperkaliémia

  Inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Avšak hyperkaliémia sa môže vyskytnúť u pacientov s poruchou funkcie obličiek, starších ako 70 rokov, s nekontrolovaným diabetom mellitus, stavmi ako dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza alebo u pacientov užívajúcich doplnky draslíka (vrátane náhrad solí), draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (napr. heparín, trimetoprim, kotrimoxazol známy tiež ako trimetoprim/sulfametoxazol a predovšetkým antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu. Ak sa považuje súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka. Draslík šetriace diuretiká a blokátory receptorov angiotenzínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a u týchto pacientov sa má sledovať hladina draslíka v sére a funkcia obličiek (pozri časť 4.5).

  Hyponatriémia

  U niektorých pacientov liečených ramiprilom sa pozoroval syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH) a následná hyponatriémia. U starších ľudí a u iných pacientov s rizikom hyponatriémie sa odporúča pravidelné monitorovanie hladiny sodíka v sére.

  Neutropénia/agranulocytóza

  Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémia a taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča počas začiatočnej fázy liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

  Etnické rozdiely

  ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi

  inej rasy.

  Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

  Kašeľ

  Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľa sa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

  Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

  Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

  Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

  V súvislosti s amlodipínom:

  Hypertenzná kríza

  Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

  Zlyhávanie srdca

  Vo všeobecnosti sa blokátory kalciového kanálu majú podávať s opatrnosťou u pacientov so zlyhávaním srdca. V dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so závažným zlyhávaním srdca (NYHA (The New York Heart Association) trieda III a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine dostávajúcej placebo (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanálu, vrátane amlodipínu, sa musia podávať s opatrnosťou pacientom s kongestívnym zlyhávaním srdca, keďže sa môže zvýšiť riziko budúcich kadiovaskulárnych príhod a mortality.

  Porucha funkcie pečene

  Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC (Area under the curve) sú vyššie u pacientov

  s poruchou funkcie pečene; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Preto sa má amlodipín u týchto pacientov podávať v najnižšej možnej dávke dávkovacieho intervalu a s opatrnosťou, na začiatku liečby, ako aj pri zvyšovaní dávky. Pomalá titrácia a starostlivé sledovanie sa môžu vyžadovať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

  Starší ľudia

  U starších pacientov sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

  Porucha funkcie obličiek

  Amlodipín sa u takýchto pacientov môže používať v normálnych dávkach. Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nekorelujú so stupňom poškodenia obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

V súvislosti s ramiprilom

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysoko prietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak je táto liečba potrebná, vyžaduje sa, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Súbežné užívanie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože sa zvyšuje riziko angioedému (pozri časť 4.3 a 4.4).

Opatrenia pri používaní

Duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia

obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo náhrady soli obsahujúce draslík:

Hoci hladiny draslíka v sére zvyčajne zostávajú v rámci normálnych hodnôt, u niektorých pacientov liečených ramiprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k významnému zvýšeniu hladín draslíka v sére. Opatrnosť je tiež potrebná pri súbežnom podávaní ramiprilu s inými liekmi, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v sére, napríklad trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), keďže trimetoprim pôsobí ako draslík šetriace diuretikum, rovnako ako amilorid. Preto sa užívanie ramiprilu v kombinácii s vyššie uvedenými liekmi neodporúča. Ak je indikované ich súbežné užívanie, majú sa užívať s opatrnosťou a majú sa často sledovať hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Cyklosporín: Pri súbežnom užívaní inhibítorov ACE s cyklosporínom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Odporúča sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Heparín:. Pri súbežnom užívaní inhibítorov ACE s heparínom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Odporúča sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, takrolimu):

Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje starostlivé sledovanie hladiny sérového draslíka.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie liečivá, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty,

tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofén, alfuzosín, doxazosín, prazosín,

tamsulozín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie liečivá (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín,

epinefrín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: Odporúča sa sledovať krvný tlak.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie liečivá, ktoré môžu ovplyvniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: Vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť, a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia.

Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa sledovanie

hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku ramiprilu. Naviac môže súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

mTOR (Mammalian target of rapamycin) inhibítory, racekadotril, vildagliptín: Súbežné užívanie ACE inhibítorov s racekadotrilom, mTOR inhibítormi (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom môže hroziť vyššie riziko angioedému (pozri časť 4.4).

V súvislosti s amlodipínom:

Účinky iných liekov na amlodipín

Inhibítory CYP3A4: Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidy ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazém) môže viesť k významnému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický

preklad týchto zmien vo fakmakokinetike (PK) môže byť výraznejší u starších pacientov. Preto môže byť potrebné klinické sledovanie a úprava dávky.

Klaritromycín je inhibítor CYP3A4. Existuje zvýšené riziko hypotenzie u pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom. Pri súbežnom podávaní amlodipínu s klaritromycínom sa odporúča starostlivé sledovanie pacientov.

Induktory CYP3A4: Pri súbežnom podávaní známych induktorov CYP3A4 sa môže meniť plazmatická koncentrácia amlodipínu. Preto sa má v prípade súbežného podávania najmä so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným - Hypericum perforatum) monitorovať krvný tlak a zvážiť regulácia dávkovania počas takejto súbežnej liečby aj po nej.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože biologická dostupnosť môže byť zvýšená u niektorých pacientov, čo má za následok zosilnený účinok na zníženie zvýšeného krvného tlaku.

Dantrolén (infúzia): U zvierat sa pozorovali letálna ventrikulárna fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa vyhlo súčasnému podávaniu blokátorov vápnikových kanálov ako je amlodipín u pacientov náchylných na malígnu hypertermiu a v riadení malígnej hypertermie.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Amlodipín s účinkom na zníženie krvného tlaku môže zosilniť antihypertenzný účinok iných liekov, ktoré znižujú krvný tlak.

Takrolimus: Pri súbežnom podávaní amlodipínu s takrolimom existuje riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi. Na zabránenie toxicity takrolimu pri podávaní amlodipínu pacientom, ktorí sa liečia takrolimom, je potrebné pravidelné sledovanie hladín takrolimu v krvi a úprava dávky takrolimu, ak je to potrebné.

Cyklosporín: Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s cyklosporínom a amlodipínom u zdravých dobrovoľníkov alebo u inej populácie, okrem pacientov s transplantovanou obličkou, kde sa pozoroval nárast v najnižšej koncentrácii cyklosporínu v tele (priemerne 0% - 40%). U pacientov

s transplantovanou obličkou, ktorí sa liečia amlodipínom, sa má zvážiť sledovanie hladín cyklosporínu

a ak je to nevyhnutné, je potrebné znížiť dávku cyklosporínu.

Simvastatín: Súbežné podanie viacnásobných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyústilo do nárastu expozície simvastatínu o 77%, v porovnaní so samotným simvastatínom. U pacientov užívajúcich amlodipín obmedzte dávku simvastatínu na 20 mg denne.

V štúdiách klinických interakcií amlodipín neovplyvnil farmakokinetické vlastnosti atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

mTOR inhibítory: Inhibítory mTOR ako sú sirolimus, temsirolimus a everolimus predstavujú substráty CYP3A. Amlodipín je slabý inhibítor CYP3A. Pri súbežnom používaní s inhibítormi mTOR, môže amlodipín zvýšiť expozíciu inhibítorov mTOR.

Gravidita:

V súvislosti s ramiprilom:

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého

trimestra gravidity nie je presvedčivý; hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na používanie počas gravidity. Ak je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu). (Pozri tiež časť 5.3). Ak dôjde

k expozícii ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledované pre možnú hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

V súvislosti s amlodipínom:

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach amlodipínu (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa odporúča, len ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Dojčenie:

V súvislosti s ramiprilom:

Pretože nie sú k dispozícii dostatočné informácie o používaní ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2), používanie ramiprilu sa neodporúča a uprednostňujú sa alternatívne liečby s lepšími preukázanými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia, a to najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

V súvislosti s amlodipínom:

Amlodipín sa vylučuje do ľudského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorý dostane dieťa, sa odhadol s interkvartilovým rozsahom 3 až 7 %, s maximom 15 %. Účinok amlodipínu na deti nie je známy. Rozhodnutie, či pokračovať v dojčení/prerušiť dojčenie alebo pokračovať v liečbe/prerušiť liečbu amlodipínom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita:

V súvislosti s amlodipínom:

Reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermie boli hlásené u niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov. Klinické údaje nie sú dostatočné, ak ide o potenciálny účinok amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli preukázané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

Ramipril/Amlodipine Vale má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa vyskytnú závraty, bolesť hlavy, únava alebo nevoľnosť, môžu mať zníženú reakčnú schopnosť. Opatrnosť sa odporúča najmä na začiatku liečby.

Nežiaduce reakcie pozorované počas liečby ramiprilom alebo amlodipínom samostatne možno zaradiť ako potenciálne nežiaduce účinky s liekom Ramipril/Amlodipine Vale.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledovnej konvencie: časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé

(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené počas liečby ramiprilom a amlodipínu samostatne:

Pediatrická populácia

Bezpečnosť ramiprilu sa monitorovala u 325 detí a dospievajúcich vo veku 2-16 rokov v 2 klinických skúšaniach. Zatiaľ čo druh a závažnosť nežiaducich príhod boli podobné ako u dospelých, frekvencia nasledovných je vyššia u detí:

• Tachykardia, nazálna kongescia a rinitída, „časté“ (t.j. ≥1/100 až <1/10) u pediatrickej

  populácie, a „menej časté“ (t.j. ≥1/1 000 až <1/100) u dospelej populácie.

• Konjuktivitída „časté“ (t.j. ≥1/100 až <1/10) u pediatrickej populácie, zatiaľ čo „zriedkavé“ (t.j.

  ≥ 1/10 000 až <1/1 000) u dospelej populácie.

• Tremor a žihľavka „menej časté“ (t.j. ≥1/1 000 až <1/100) u pediatrickej populácie, zatiaľ čo

„zriedkavé“ (t.j. ≥1/10 000 až <1/1 000) u dospelej populácie.

Celkový bezpečnostný profil ramiprilu u pediatrických pacientov nebol významne rozdielny

v porovnaní s bezpečnostných profilom u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V súvislosti s ramiprilom:

Príznaky:

Symptómy spojené s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahŕňať nadmernú periférnu vazodilatáciu (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardiu, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek.

Liečba:

Pacient má byť dôkladne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxikáciu (gastrická laváž, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1-adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa z celkového obehu

ťažko odstraňuje hemodialýzou.

V súvislosti s amlodipínom:

U ľudí sú obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním amlodipínom.

Príznaky:

Dostupné údaje pre amlodipín naznačujú, že závažné predávkovanie môže viesť k výraznej periférnej vazodilatácii a pravdepodobne k reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhotrvajúca systémová hypotenzia vedúca až k šoku s následkom úmrtia.

Nekardiogénny pľúcny edém bol zriedkavo hlásený ako dôsledok predávkovania amlodipínom, ktorý sa môže prejaviť oneskoreným nástupom (24 – 48 hodín po užití) a vyžaduje podpornú ventiláciu.

Včasné resuscitačné opatrenia na udržanie perfúzie a srdcového výdaja (vrátane objemového preťaženia tekutinami) môžu byť spúšťacími faktormi.

Liečba:

Klinicky významná hypotenzia, ktorá je následkom predávkovania amlodipínom, vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu zahŕňajúcu časté monitorovanie funkcie srdca a pľúc, vyvýšenie rúk a nôh a monitorovanie objemu cirkulujúcich tekutín a výdaja moču.

Vazokonstrikčná látka môže byť užitočná pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku, za predpokladu, že jej použitie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie glukonátu vápenatého môže byť užitočné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť užitočná gastrická laváž. U zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že podanie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu. Keďže amlodipín sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny, dialýza pravdepodobne nebude prospešná.