Puregon 300 IU/0,36 ml Injekčný roztok

U dospelých žien:

Puregon je indikovaný na liečbu ženskej neplodnosti v nasledujúcich klinických stavoch:

• Anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárií, PCOS) u žien, ktoré nereagovali na liečbu klomiféncitrátom.

• Riadená ovariálna hyperstimulácia na indukciu vývoja viacpočetných folikulov v liečebných programoch asistovanej reprodukcie [napr. in vitro fertilizácia/transfer embrya (IVF/ET), intratubárny transfer gamét (GIFT) a intracytoplazmatická injekcia spermií (ICSI)].

  U dospelých mužov:

• Nedostatočná spermatogenéza v dôsledku hypogonadotropného hypogonadizmu.

Liečba Puregonom sa má začať pod dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou problémov neplodnosti.

Prvá injekcia Puregonu sa má podať pod priamym dohľadom lekára. Dávkovanie

Dávkovanie u žien

V odpovedi ovárií na exogénne gonadotropíny sú veľké inter- a intraindividuálne rozdiely. Preto nemožno stanoviť jednotnú dávkovaciu schému. Dávka sa má preto prispôsobiť individuálne,

v závislosti od odpovede ovárií. To si vyžaduje ultrazvukové vyšetrenie vývoja folikulov. Užitočné môže byť aj súbežné stanovenie hladín estradiolu v sére.

Pri používaní injekčného pera sa musí zohľadniť, že pero je presné zariadenie, ktoré dodá presnú dávku, ktorá je nastavená. Ukázalo sa, že perom sa podá v priemere o 18 % väčšie množstvo FSH v porovnaní s bežnou injekčnou striekačkou. Toto môže mať osobitný význam pri zmene medzi

používaním injekčného pera a bežnej injekčnej striekačke počas jedného liečebného cyklu. Hlavne ak sa prechádza z injekčnej striekačky na pero, je potrebná malá úprava dávky na prevenciu podávania príliš vysokej dávky.

Na základe výsledkov komparatívnych klinických štúdií sa považuje za vhodné podať nižšiu celkovú dávku Puregonu počas kratšej doby liečby, ako sa bežne používa pre močový FSH, nielen aby sa optimalizoval vývoj folikulov, ale tiež na zníženie rizika nežiaducej ovariálnej hyperstimulácie (pozri časť 5.1).

Klinická skúsenosť s Puregonom je založená na najviac troch liečebných cykloch v oboch indikáciách. Celková skúsenosť s IVF poukazuje na to, že miera liečebného úspechu zostáva stabilná počas prvých štyroch pokusov a neskôr sa postupne znižuje.

• Anovulácia

  Odporúča sa sekvenčná liečebná schéma s počiatočnou dennou dávkou 50 IU Puregonu. Počiatočná dávka sa udržiava minimálne sedem dní. Ak nie je žiadna odpoveď ovárií, denná dávka sa potom postupne zvyšuje, až kým nárast folikulu a/alebo plazmatických hladín estradiolu nevykazujú adekvátnu farmakodynamickú odpoveď. Za optimálny sa považuje denný nárast hladín estradiolu o 40-100 %. Denná dávka sa potom udržiava až do dosiahnutia predovulačných stavov. Predovulačné stavy sa dosiahnu, keď je ultrasonograficky dokázaný dominantný folikul s priemerom minimálne 18 mm a/alebo plazmatické hladiny estradiolu dosiahnu 300–900 pikogramov/ml (1 000-3 000 pmol/l). Zvyčajne je na dosiahnutie tohto štádia dostatočná 7 až 14 dňová liečba. Potom sa podávanie Puregonu preruší a ovuláciu možno indukovať podaním ľudského choriogonadotropínu (hCG).

  Ak je počet reagujúcich folikulov priveľký alebo hladiny estradiolu stúpajú veľmi rýchlo, t.j. viac ako denné zdvojnásobenie estradiolu počas dvoch alebo troch nasledujúcich dní, denná dávka sa má znížiť.

  Keďže folikuly väčšie ako 14 mm môžu viesť ku graviditám, viacpočetné predovulačné folikuly väčšie ako 14 mm prinášajú riziko viacpočetných gravidít. V takomto prípade sa hCG nemá podať a gravidite sa má vyhnúť, aby sa zabránilo viacpočetným graviditám.

• Riadená ovariálna hyperstimulácia v liečebných programoch asistovanej reprodukcie Používajú sa viaceré stimulačné protokoly. Odporúča sa počiatočná dávka 100-225 IU minimálne prvé štyri dni. Potom možno dávku individuálne prispôsobiť na základe odpovede

  ovárií. V klinických štúdiách sa potvrdilo, že udržiavacie dávky v rozmedzí od 75-375 IU počas šiestich až dvanástich dní sú dostačujúce, hoci môže byť potrebná dlhšia liečba.

  Puregon sa môže podávať buď samostatne alebo v kombinácii s GnRH agonistmi alebo antagonistmi, aby sa zabránilo predčasnej luteinizácii. Pri použití GnRH agonistu môže byť na dosiahnutie adekvátnej odpovede folikulov potrebná vyššia celková terapeutická dávka Puregonu.

  Ovariálna odpoveď sa monitoruje ultrazvukovým vyšetrením. Užitočné môže byť aj súbežné stanovenie hladín estradiolu v sére. Keď sú pri ultrazvukovom vyšetrení prítomné aspoň tri 16-20 mm folikuly a je dokázaná dobrá estradiolová odpoveď (plazmatické hladiny približne 300-

  400 pikogramov/ml (1 000-1 300 pmol/l) pre každý folikul s priemerom väčším ako 18 mm), záverečná fáza dozrievania folikulov sa indukuje podaním hCG. Odber oocytu sa vykoná neskôr o 34-35 hodín.

  Dávkovanie u mužov

  Puregon sa má podávať v dávke 450 IU/týždeň, prednostne rozdelený do 3 dávok po 150 IU, súbežne s hCG. Liečba Puregonom a hCG má pokračovať najmenej 3 až 4 mesiace, kým možno očakávať zlepšenie spermatogenézy. Na posúdenie odpovede sa 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby odporúča analýza spermií. Ak pacient neodpovedá po tomto období, je možné pokračovať v kombinovanej liečbe; súčasná klinická skúsenosť ukazuje, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť nevyhnutná liečba až do 18 mesiacov alebo dlhšia.

  Pediatrická populácia

  Používanie Puregonu sa netýka pediatrickej populácie v rámci schválenej indikácie. Spôsob podávania

  Puregon injekčný roztok v náplniach bol vyvinutý na používanie s Puregon Pen a má sa podávať subkutánne. Miesto podania injekcie sa má meniť, aby sa zabránilo lipoatrofii.

  Injekciu Puregonu použitím pera si môže podať aj pacient, za predpokladu, že dostal od lekára náležité pokyny. Pred použitím pera sa musia starostlivo prečítať pokyny na použitie.

Pre mužov a ženy

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Nádory ovária, prsníka, maternice, testes, hypofýzy alebo hypotalamu.

• Primárne gonadálne zlyhanie.

  Ďalšie pre ženy

• Nediagnostikované krvácanie z pošvy.

• Ovariálne cysty alebo zväčšené ovária, nesúvisiace so syndrómom polycystických ovárií (PCOS).

• Malformácie pohlavných orgánov nezlučiteľné s graviditou.

• Myómy maternice nezlučiteľné s graviditou.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Antibiotické reakcie z precitlivenosti

• Puregon môže obsahovať stopy streptomycínu a/alebo neomycínu. Tieto antibiotiká môžu u citlivých osôb spôsobovať reakcie z precitlivenosti.

  Vyšetrenie neplodnosti pred začatím liečby

• Pred začatím liečby sa má primerane vyhodnotiť neplodnosť páru. U pacientov sa má vyšetriť predovšetkým hypotyreóza, adrenokortikálna insuficiencia, hyperprolaktinémia a nádory hypofýzy alebo hypotalamu a podať príslušná špecifická liečba.

  U žien

  Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)

  OHSS je medicínsky stav odlišný od nekomplikovaného zväčšenia ovárií. Klinické prejavy a príznaky mierneho a stredne ťažkého OHSS sú bolesť brucha, nauzea, hnačka, mierne až stredne ťažké zväčšenie ovárií a ovariálne cysty. Ťažký OHSS môže byť život ohrozujúci. Klinické prejavy

  a príznaky ťažkého OHSS sú veľké ovariálne cysty, akútna bolesť brucha, ascites, pleurálny výpotok, hydrotorax, dyspnoe, oligúria, hematologické abnormality a prírastok telesnej hmotnosti.

  V zriedkavých prípadoch sa v súvislosti s OHSS môže vyskytnúť venózna alebo arteriálna tromboembólia. V súvislosti s OHSS sa hlásili prechodné abnormality pečeňových funkčných testov svedčiace o hepatálnej dysfunkcii, ktoré môžu byť pri pečeňovej biopsii sprevádzané morfologickými zmenami alebo sú bez nich.

  OHSS môže byť spôsobený podaním humánneho choriogonadotropínu (hCG) a graviditou (endogénny hCG). K ranému OHSS obvykle dochádza počas 10 dní po podaní hCG a môže súvisieť s nadmernou odpoveďou ovárií na stimuláciu gonadotropínom. Neskorý OHSS sa vyskytuje po viac ako 10 dňoch od podania hCG, a to v dôsledku hormonálnych zmien súvisiacich s graviditou.

  Pacientky musia byť kvôli riziku rozvoja OHSS sledované minimálne dva týždne po podaní hCG.

  Ženy so známymi rizikovými faktormi vysokej odpovede ovárií môžu byť osobitne náchylné na rozvoj OHSS počas alebo po liečbe Puregonom. U žien, ktoré majú prvý cyklus ovariálnej stimulácie,

  a u ktorých sú rizikové faktory známe len čiastočne, sa odporúča dôkladné sledovanie skorých prejavov a príznakov OHSS.

  Počas programu asistovanej reprodukcie (Assisted Reproductive Technology, ART) dodržiavajte súčasnú klinickú prax na zníženie rizika OHSS. Na zníženie rizika OHSS je dôležité dodržiavať odporúčanú dávku Puregonu a liečebný režim a dôkladné sledovanie odpovede ovárií. Pred liečbou a v pravidelných intervaloch počas liečby sa majú kvôli sledovaniu rizika OHSS vykonať ultrasonografické vyšetrenia vývoja folikulov; súbežné stanovenie hladín estradiolu v sére môže byť tiež užitočné. V prípade ART je zvýšené riziko OHSS s 18 alebo viacerými folikulmi s priemerom 11 mm alebo viac.

  V prípade rozvoja OHSS je treba zaviesť a dodržiavať štandardný a vhodný manažment OHSS.

  Viacpočetná gravidita

  Pri každej liečbe gonadotropínom, vrátane liečby Puregonom, sa hlásili viacpočetné gravidity a pôrody. Viacpočetná gravidita, osobitne vysoký stupeň, prináša zvýšené riziko vedľajších

  materských (komplikácie spojené s graviditou a pôrodom) a perinatálnych dôsledkov (nízka pôrodná hmotnosť). Na zníženie rizika viacpočetných gravidít u anovulujúcich žien podstupujúcich indukciu ovulácie, môže pomôcť transvaginálne ultrasonografické vyšetrenie pri rozhodovaní, či pokračovať alebo nepokračovať v cykle. Užitočné môže byť aj súbežné stanovenie hladín estradiolu v sére.

  Pacientky majú byť poučené o možných rizikách viacpočetných pôrodov pred začiatkom liečby.

  U žien, ktoré podstupujú metódy asistovanej reprodukcie (ART), je riziko viacpočetnej gravidity spojené najmä s počtom prenesených embryí. Vhodná úprava (úpravy) dávky FSH má pri použití v cykle indukcie ovulácie, zabrániť vývoju viacpočetných folikov.

  Ektopická gravidita

  Neplodné ženy podstupujúce ART majú zvýšený výskyt ektopických gravidít. Preto je dôležité včasné ultrazvukové potvrdenie, že je gravidita intrauterinná.

  Spontánny potrat

  Počet reprodukčných strát je u žien podstupujúcich metódy asistovanej reprodukcie vyšší ako v normálnej populácii.

  Vaskulárne komplikácie

  Po liečbe gonadotropínmi, vrátane liečby Puregonom, boli hlásené tromboembolické príhody či už

  v spojení s OHSS alebo bez neho. Intravaskulárna trombóza, ktorá môže vzniknúť vo venóznych alebo arteriálnych cievach, môže viesť k zníženému prietoku krvi do životne dôležitých orgánov alebo končatín. U žien so všeobecnými zistenými rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, akými sú osobná alebo rodinná anamnéza, veľká obezita alebo trombofília, môže liečba gonadotropínmi, vrátane liečby Puregonom, spôsobiť ďalšie zvýšenie rizika. U týchto žien sa musí prínos podávania

  gonadotropínu, vrátane liečby Puregonom, zvážiť oproti rizikám. Musí sa však poukázať na to, že gravidita samotná tiež prináša zvýšené riziko trombózy.

  Kongenitálne malformácie

  Výskyt kongenitálnych malformácií po ART môže byť mierne vyšší ako po spontánnych oplodneniach. Môže to byť v dôsledku rozdielov charakteristiky rodičov (napr. vek matky, charakteristika spermií) a viacpočetných gravidít.

  Torzia ovária

  Po liečbe gonadotropínmi, vrátane liečby Puregonom, bola hlásená torzia ovária. Torzia ovária môže byť spojená s ďalšími rizikovými faktormi, ako sú OHSS, gravidita, predchádzajúca operácia brucha, torzia ovária v anamnéze, predchádzajúce alebo súčasné ovariálne cysty a polycystické ováriá.

  Poškodeniu ovária v dôsledku zníženého prekrvenia sa dá zamedziť včasnou diagnózou a okamžitou detorziou.

  Nádory ovárií a ďalších reprodukčných orgánov

  Hlásili sa oba, benígne aj malígne nádory ovárií a ostatného reprodukčného systému u žien, ktoré viackrát podstúpili liečebné režimy na liečbu neplodnosti. Nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje alebo nezvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

  Iné zdravotné stavy

  Pred začatím liečby Puregonom sa majú tiež zhodnotiť zdravotné stavy, ktoré kontraindikujú graviditu.

  U mužov

  Primárne testikulárne zlyhanie

  Zvýšené hladiny endogénneho FSH u mužov naznačujú primárne testikulárne zlyhanie. Títo pacienti nereagujú na liečbu Puregon/hCG.

  Benzylalkohol

  Benzylalkohol môže spôsobiť anafylaktoidné reakcie.

  Veľké množstvá benzylalkoholu môžu spôsobiť metabolickú acidózu. Pri predpisovaní Puregonu gravidným alebo dojčiacim ženám a pacientom s ochorením pečene alebo obličiek sa majú prijať osobitné opatrenia.

  Sodík

  Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekcii, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Súbežné podávanie Puregonu a klomiféncitrátu môže zosilniť folikulárnu odpoveď. Po desenzibilizácii hypofýzy indukovanej GnRH agonistmi môže byť na dosiahnutie adekvátnej folikulárnej odpovede potrebná vyššia dávka Puregonu.

Fertilita

Puregon sa používa na liečbu žien, ktoré podstupujú ovariálnu indukciu alebo riadenú ovariálnu hyperstimuláciu v programoch asistovanej reprodukcie. U mužov sa Puregon používa na liečbu nedostatočnej spermatogenézy v dôsledku hypogonadotropného hypogonadizmu. Dávkovanie

a spôsob podávania, pozri časť 4.2.

Gravidita

Puregon nie je indikovaný na použitie počas gravidity. V prípade neúmyselnej expozície počas gravidity nie sú dostatočné klinické údaje, ktoré by vylúčili teratogénny účinok rekombinantného

FSH. Avšak dosiaľ nebol zaznamenaný žiaden osobitný malformatívny účinok. Na štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne informácie z klinických štúdií alebo zo štúdií na zvieratách o vylučovaní folitropínu beta do mlieka. Je nepravdepodobné, že folitropín beta sa vylučuje do ľudského mlieka vzhľadom na jeho vysokú molekulovú hmotnosť. Ak by sa folitropín beta vylučoval do ľudského mlieka, bol by rozložený v gastrointestinálnom trakte dieťaťa. Folitropín beta môže ovplyvniť tvorbu mlieka.

Puregon nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Klinické užívanie Puregonu intramuskulárnou alebo subkutánnou cestou môže viesť k lokálnym reakciám v mieste vpichu (3 % všetkých liečených pacientov). Väčšina týchto lokálnych reakcií je

v podstate mierna a prechodná. Generalizované hypersenzitívne reakcie boli pozorované menej často (približne 0,2 % všetkých pacientov liečených folitropínom beta). Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady anafylaktických reakcií (vrátane tých, ktoré si vyžadovali hospitalizáciu).

Liečba u žien:

Prejavy a príznaky vzťahujúce sa ku ovariálnemu hyperstimulačnému symdrómu (OHSS) boli hlásené u približne 4 % žien liečených folitropínom beta v klinických skúšaniach (pozri časť 4.4). Nežiaduce reakcie vzťahujúce sa k tomuto syndrómu zahŕňajú bolesti v oblasti malej panvy a/alebo zápchu, bolesti brucha a/alebo nadúvanie, ťažkosti s prsníkmi a zväčšenie ovárií.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie hlásené pri folitropíne beta v klinických skúšaniach

a sledovaní po uvedení lieku na trh u žien, podľa triedy orgánových systémov a frekvencie; časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov).

1. Ťažkosti s prsníkmi zahŕňajú citlivosť, bolesť a/alebo naliatie pŕs a bolesť bradaviek.

2. Lokálne reakcie v mieste vpichu zahŕňajú: modrinu, bolesť, začervenanie, opuch a svrbenie.

3. Generalizovaná hypersenzitívna reakcia zahŕňa erytém, urtikáriu, vyrážku a pruritus.

Okrem toho bola hlásená mimomaternicová gravidita, potrat a viacpočetná gravidita. Považujú sa za súvisiace s ART alebo následnou graviditou.

V zriedkavých prípadoch sa v súvislosti s liečbou folitropínom beta/hCG pozoroval tromboembolizmus, ako pri iných gonadotropínoch.

Liečba u mužov:

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie hlásené pri folitropíne beta v klinickom skúšaní u mužov (dávkované 30 pacientom) a sledovaní po uvedení lieku na trh, podľa triedy orgánových systémov a frekvencie; časté (≥ 1/100 až < 1/10) a neznáme (z dostupných údajov).

1. Nežiaduce reakcie, ktoré sú hlásené iba raz, sú uvedené ako časté, pretože jedno hlásenie zvyšuje frekvenciu nad 1 %.

2. Lokálne reakcie v mieste vpichu vrátane indurácie a bolesti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Nie sú dostupné žiadne údaje o akútnej toxicite Puregonu u ľudí, ale akútna toxicita Puregonu

a gonadotropínových preparátov z moču v štúdiách so zvieratami sa ukázala ako veľmi nízka. Príliš vysoké dávky FSH môžu viesť k hyperstimulácii ovárií (pozri časť 4.4).