Kengrexal 50 mg Prášok na injekčný/infúzny koncentrát

Kengrexal, podávaný spolu s kyselinou acetylsalicylovou (acetylsalicylic acid, ASA), je indikovaný na zníženie výskytu trombotických kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov s ischemickou chorobou srdca podstupujúcich perkutánny koronárny zákrok (percutaneous coronary intervention, PCI), ktorým pred zákrokom PCI nebol podaný perorálny inhibítor P2Y12 a u ktorých perorálna liečba inhibítormi P2Y12 nie je možná alebo žiadaná.

Kengrexal má podávať lekár so skúsenosťami buď v oblasti akútnej koronárnej starostlivosti, alebo intervenčných koronárnych zákrokov, a liek je určený na špecializované použitie v prostredí akútnej starostlivosti a v nemocnici.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Kengrexalu pre pacientov podstupujúcich PCI je 30 mikrogramov/kg podávaných intravenóznou bolusovou injekciou, po ktorej bezprostredne nasleduje intravenózna infúzia podávaná rýchlosťou 4 mikrogramy/kg/min. S bolusovou injekciou a infúziou sa má začať pred zákrokom

a pokračovať v jej podávaní najmenej dve hodiny alebo po celý čas trvania zákroku, podľa toho, čo je

dlhšie. Podľa uváženia lekára možno v infúzii pokračovať celkovo štyri hodiny (pozri časť 5.1).

Pri dlhodobej liečbe pacienti majú prejsť na perorálnu liečbu inhibítormi P2Y12. Pri prechode na túto liečbu sa má podať začiatočná dávka perorálnych inhibítorov P2Y12 (klopidogrel, prasugrel alebo tikagrelor), ako je opísané nižšie, pozri aj časť 4.5:

• Klopidogrel: bezprostredne po prerušení infúzie kangreloru.

• Prasugrel: bezprostredne po prerušení infúzie kangreloru. Prípadne možno do 30 minút pred

  skončením infúzie podať začiatočnú dávku prasugrelu.

• Tikagrelor: kedykoľvek počas infúzie kangreloru alebo bezprostredne po jej prerušení.

Použitie s inými antikoagulanciami

U pacientov podstupujúcich PCI sa má zaviesť štandardná zákroková doplnková liečba (pozri časť 5.1).

Staršie osoby

U starších (≥ 75 rokov) pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kangreloru u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Kengrexal je určený na intravenózne použitie len po rekonštitúcii a zriedení.

Kengrexal sa má podávať cez intravenóznu kanylu. Obsah bolusovej injekcie sa má rýchlo

(< 1 minúta) podať zo zriedeného vaku pomocou manuálnej intravenóznej injekcie alebo pumpy. Pred začatím PCI musí byť bolusová injekcia úplne podaná. S infúziou začnite bezprostredne po podaní bolusovej injekcie.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

• aktívne krvácanie alebo zvýšené riziko krvácania v dôsledku porúch hemostázy a/alebo ireverzibilných porúch koagulácie, alebo v dôsledku nedávneho väčšieho zákroku/traumy alebo ťažkej nekontrolovanej hypertenzie;

• akákoľvek cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak (transient ischaemic attack, TIA) v anamnéze;

• precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Riziko krvácania

Liečba Kengrexalom môže zvýšiť riziko krvácania.

V kľúčových štúdiách vykonávaných u pacientov podstupujúcich PCI pod názvom GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries [globálne využitie stratégií na otvorenie uzavretých tepien]) boli stredne ťažké a mierne krvácavé príhody častejšie u pacientov liečených kangrelorom ako u pacientov liečených klopidogrelom (pozri časť 4.8).

Aj keď vo väčšine prípadov dochádza ku krvácaniu súvisiacemu s použitím kangreloru v mieste arteriálneho vpichu, k hemorágiám môže dôjsť kdekoľvek. Akýkoľvek nevysvetliteľný pokles krvného tlaku alebo hematokritu má viesť k vážnemu zváženiu hemoragickej príhody a ukončeniu podávania kangreloru. U pacientov s chorobnými stavmi spojenými so zvýšeným rizikom krvácania sa má kangrelor používať opatrne. Kangrelor sa má používať opatrne aj u pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania.

Kangrelor má polčas rozpadu tri až šesť minút. Funkcia krvných doštičiek sa obnoví do 60 minút od zastavenia infúzie.

Intrakraniálne krvácanie

Liečba Kengrexalom môže zvýšiť riziko intrakraniálneho krvácania. V kľúčových štúdiách vykonávaných u pacientov podstupujúcich PCI bolo do 30. dňa viac prípadov intrakraniálneho krvácania pri použití kangreloru (0,07 %) ako klopidogrelu (0,02 %), z ktorých 4 prípady krvácania s kangrelorom a 1 prípad krvácania s klopidogrelom boli smrteľné. U pacientov s cievnou mozgovou príhodou/TIA v anamnéze je kangrelor kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 4.8).

Tamponáda srdca

Liečba Kengrexalom môže zvýšiť riziko tamponády srdca. V kľúčových štúdiách vykonávaných

u pacientov podstupujúcich PCI bolo do 30. dňa viac prípadov tamponády srdca pri použití kangreloru

(0,12 %) ako klopidogrelu (0,02 %) (pozri časť 4.8).

Účinky na funkciu obličiek

V kľúčových štúdiách vykonávaných u pacientov podstupujúcich PCI boli hlásené prípady akútneho zlyhania obličiek (0,1 %), zlyhania obličiek (0,1 %) a zvýšenej hladiny kreatinínu v sére (0,2 %), ktoré sa vyskytli v klinických skúšaniach po podaní kangreloru (pozri časť 4.8). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 - 30 ml/min) bola hlásená vyššia miera zhoršenia funkcie obličiek (3,2 %) v skupine s kangrelorom v porovnaní s klopidogrelom (1,4 %). Okrem toho bola v skupine s kangrelorom (6,7 %) v porovnaní s klopidogrelom (1,4 %) hlásená aj vyššia miera stredne ťažkého krvácania podľa kritérií GUSTO. Kangrelor sa má u týchto pacientov používať opatrne.

Precitlivenosť

Po liečbe Kengrexalom sa môžu vyskytnúť reakcie precitlivenosti. Vyššia miera výskytu závažných prípadov precitlivenosti bola zaznamenaná s kangrelorom (0,05 %) ako kontrolným prípravkom (0,007 %). Patrili sem prípady anafylaktických reakcií/anafylaktického šoku a angioedém (pozri časť 4.8).

Riziko výskytu dyspnoe

Liečba Kengrexalom môže zvýšiť riziko dyspnoe. V kľúčových štúdiách vykonávaných u pacientov podstupujúcich PCI sa dyspnoe (vrátane dyspnoe pri námahe) vyskytlo častejšie u pacientov liečených kangrelorom (1,3 %) ako klopidogrelom (0,4 %). U pacientov dostávajúcich kangrelor bola väčšina prípadov dyspnoe mierna alebo stredne závažná a medián trvania dyspnoe bol dve hodiny (pozri

časť 4.8). Intolerancia fruktózy

Tento liek obsahuje 52,2 mg sorbitolu v každej injekčnej liekovke. Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (hereditary fructose intolerance, HFI) nesmú užiť tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, t. j. v podstate

zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Perorálne inhibítory P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)

Pri podávaní klopidogrelu počas infúzie kangreloru sa očakávaný inhibičný účinok klopidogrelu na krvné doštičky nedosahuje. Podanie 600 mg klopidogrelu bezprostredne po zastavení infúzie kangreloru vedie k očakávanému plnému farmakodynamickému účinku. V štúdiách fázy III nebolo pri podaní 600 mg klopidogrelu bezprostredne po prerušení infúzie kangreloru pozorované žiadne klinicky významné prerušenie inhibície P2Y12.

S kangrelorom a prasugrelom sa vykonala farmakodynamická interakčná štúdia, ktorá preukázala, že kangrelor a prasugrel možno podávať súbežne. Aby sa obmedzila obnova reaktivity krvných doštičiek, pacienti môžu prejsť z kangreloru na prasugrel, ak sa prasugrel podáva bezprostredne po prerušení infúzie kangreloru alebo do jednej hodiny predtým, najlepšie 30 minút pred skončením infúzie kangreloru.

Farmakodynamická interakčná štúdia sa vykonávala aj s kangrelorom a tikagrelorom. Nebola pozorovaná žiadna interakcia na kangrelor. Pacienti môžu prejsť z kangreloru na tikagrelor bez prerušenia protidoštičkového účinku, pozri časť 4.2.

Farmakodynamické účinky

Kangrelor vykazuje inhibíciu aktivácie a agregácie krvných doštičiek, ako bolo preukázané pomocou

agregometrie (svetelná transmisia a impedancia), testov vykonávaných v mieste starostlivosti o pacienta (point-of-care assays), napríklad testu VerifyNow P2Y12, VASP-P a prietokovej cytometrie.

Po podaní 30 mikrogramov/kg bolusovej injekcie s následnou infúziou podávanou rýchlosťou

4 mikrogramy/kg/min (dávka pri PCI) sa inhibícia krvných doštičiek pozoruje do dvoch minút. Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) účinok kangreloru sa udržiava konzistentne počas celého trvania infúzie.

Po zastavení infúzie sa bez ohľadu na dávku hladina kangreloru v krvi rýchlo zníži a funkcia krvných

doštičiek sa do jednej hodiny vráti do normálu.

Kyselina acetylsalicylová, heparín, nitroglycerín

V interakčnej štúdii s aspirínom, heparínom a nitroglycerínom nebola pozorovaná žiadna farmakokinetická ani farmakodynamická interakcia s kangrelorom.

Bivalirudín, nízkomolekulárny heparín, fondaparinux a inhibítory GP IIb/IIIa

V klinických štúdiách sa kangrelor podával spolu s bivalirudínom, nízkomolekulárnym heparínom, fondaparinxom a inhibítormi GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatid, tirofiban) so žiadnym zjavným účinkom na farmakokinetické alebo farmakodynamické vlastnosti kangreloru.

Cytochróm P450 (CYP)

Metabolizmus kangreloru nie je závislý od cytochrómov P450 a izoenzýmy CYP nie sú inhibované terapeutickými koncentráciami kangreloru ani jeho hlavnými metabolitmi.

Proteín rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP)

In vitro sa pri klinicky významných koncentráciách pozorovala inhibícia BCRP metabolitom ARC-69712XX. Možné dôsledky pre situáciu in vivo neboli skúmané, avšak pri kombinovaní kangreloru so substrátom BCRP sa odporúča opatrnosť.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití Kengrexalu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Kengrexal sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Kengrexal vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže

byť vylúčené.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách s Kengrexalom nebol pozorovaný žiaden účinok na parametre samičej fertility. U samcov potkanov liečených Kengrexalom bol pozorovaný reverzibilný účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).

Kengrexal nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie na kangrelor patrí mierne a stredne ťažké krvácanie a dyspnoe. Závažné nežiaduce reakcie súvisiace s kangrelorom u pacientov s ischemickou chorobou srdca zahŕňajú ťažké/život ohrozujúce krvácanie a precitlivenosť.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 znázorňuje nežiaduce reakcie, ktoré boli zistené na základe zhromaždenia kombinovaných údajov zo všetkých štúdií CHAMPION. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie pre kangrelor pozorované v združených štúdiách CHAMPION v priebehu 48 hodín

V tabuľke je zoskupených niekoľko príbuzných pojmov opisujúcich nežiaduce reakcie, ktoré zahŕňajú

lekárske termíny opísané nižšie:

1. Krvácanie z horného gastrointestinálneho traktu, krvácanie z úst, krvácanie z ďasien, krvácanie z pažeráka, krvácanie z dvanástnikového vredu, hemateméza, krvácanie z dolného gastrointestinálneho traktu, rektálne krvácanie, hemoroidálne krvácanie, hematochézia.

2. Krvácanie v mieste podania, krvácanie alebo hematóm v mieste zavedenia katétra, krvácanie alebo hematóm v mieste podania infúzie.

3. Abnormálny čas koagulácie, predĺžený protrombínový čas.

4. Krvácanie do mozgu, cievna mozgová príhoda.

5. Hematúria, prítomná krv v moči, krvácanie z močovej rúry.

6. Erytém, erytematózna vyrážka, svrbivá vyrážka.

* Vrátane príhod s fatálnymi následkami.

** Menej častá bola aj transfúzia 101/12 565 (0,8 %). Popis vybraných nežiaducich reakcií

V klinických skúšaniach CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM a PCI) bola meraná škála krvácania podľa kritérií GUSTO. Analýza krvácania nesúvisiaca s koronárnym arteriálnym bypassom (Coronary Artery Bypass Grafting, CABG) je uvedená v tabuľke 2.

Keď sa kangrelor podával v prostredí PCI, spájal sa s väčším výskytom mierneho krvácania podľa kritérií GUSTO ako klopidogrel. Ďalšou analýzou mierneho krvácania podľa kritérií GUSTO sa zistilo, že veľká časť miernych krvácavých príhod boli ekchymóza, vytekanie a <5 cm hematóm. Miery výskytu transfúzie a ťažkého/život ohrozujúceho krvácania podľa kritérií GUSTO boli podobné. U združenej populácie z klinických skúšaní CHAMPION, u ktorej sa sledovala bezpečnosť, bola incidencia fatálneho krvácania do 30 dní od podania dávky nízka a podobná u pacientov, ktorí dostávali kangrelor v porovnaní s klopidogrelom (8 [0,1 %] oproti 9 [0,1 %]).

Žiaden východiskový demografický faktor nezmenil relatívne riziko krvácania v prípade kangreloru.

Tabuľka 2: Krvácanie nesúvisiace s CABG

CABG: aorto-koronárne premostenie (Coronary Artery Bypass Graft Surgery); GUSTO: globálne využitie stratégií na otvorenie uzavretých tepien (Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries).

a V združenej analýze CHAMPION bolo „mierne“ krvácanie podľa kritérií GUSTO definované ako iné krvácanie, ktoré si nevyžadovalo transfúziu krvi a ktoré nespôsobilo hemodynamický kompromis. b V CHAMPION PHOENIX bolo „mierne“ krvácanie podľa kritérií GUSTO definované ako iné krvácanie, ktoré si vyžadovalo intervenciu, ale nevyžadovalo si transfúziu krvi ani nespôsobilo hemodynamický kompromis.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V klinických štúdiách dostávali zdraví dobrovoľníci až do dvojnásobku navrhovanej dennej dávky.

V klinických skúšaniach bola maximálna náhodne podaná nadmerná dávka 10-násobne (bolusová injekcia) alebo 3,5-násobne vyššia ako normálne podávaná infúzna dávka a krvácanie bolo najčastejšie pozorovanou nežiaducou príhodou.

Krvácanie je najpravdepodobnejší farmakologický účinok predávkovania. Ak dôjde ku krvácaniu, je potrebné prijať náležité podporné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať zastavenie lieku, aby sa mohla obnoviť funkcia krvných doštičiek.

Pre Kengrexal neexistuje žiadne antidotum, avšak farmakokinetický polčas Kengrexalu je tri až šesť minút. Funkcia krvných doštičiek sa obnoví do 60 minút od zastavenia infúzie.