Lojuxta 5 mg tvrdé kapsuly

Lojuxta je indikovaná ako doplnok k diéte s nízkym obsahom tukov a k iným liekom na zníženie hladiny lipidov s aferézou lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) alebo bez nej na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku 5 rokov a starších s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HoFH).

Ak je to možné, je potrebné geneticky potvrdiť HoFH. Musia sa vylúčiť iné formy primárnej hyperlipoproteinémie a sekundárne príčiny hypercholesterolémie (napr. nefrotický syndróm, hypotyreóza).

Liečbu Lojuxtou má začať a sledovať lekár so skúsenosťami v liečbe porúch metabolizmu lipidov.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná začiatočná dávka pre dospelých pacientov je 5 mg jedenkrát denne. Na základe odpovede hladiny cholesterolu lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C) a ak je bezpečnosť a znášanlivosť lieku prijateľná, po 2 týždňoch sa dávka môže zvýšiť na 10 mg, a potom v minimálne 4-týždňových intervaloch na 20 mg, 40 mg a na maximálnu odporúčanú dávku 60 mg (pozri časť 4.4).

Pediatrickí pacienti (vo veku 5 až 10 rokov)

Odporúčaná začiatočná dávka pre deti vo veku 5 až 10 rokov je 2 mg jedenkrát denne. Na základe odpovede hladiny LDL-C a ak je bezpečnosť a znášanlivosť lieku prijateľná, po 8 týždňoch sa dávka môže zvýšiť na 5 mg, a potom v minimálne 4-týždňových intervaloch na 10 mg a na maximálnu odporúčanú dávku 20 mg (pozri časť 4.4). Ak to bezpečnosť a znášanlivosť lieku povoľujú, dávka sa môže ďalej zvýšiť na 30 mg po minimálne 6 mesiacoch od začatia liečby (pozri časť 5.1).

Pediatrickí pacienti (vo veku 11 až 15 rokov)

Odporúčaná začiatočná dávka pre deti vo veku 11 až 15 rokov je 2 mg jedenkrát denne. Na základe odpovede hladiny LDL-C a ak je bezpečnosť a znášanlivosť lieku prijateľná, po 4 týždňoch sa dávka môže zvýšiť na 5 mg, a potom v minimálne 4-týždňových intervaloch na 10 mg, 20 mg a na maximálnu odporúčanú dávku 40 mg (pozri časť 4.4)

Pediatrickí pacienti (vo veku 16 až 17 rokov)

Odporúčaná začiatočná dávka pre deti vo veku 16 až 17 rokov je 5 mg jedenkrát denne. Na základe odpovede hladiny LDL-C a ak je bezpečnosť a znášanlivosť lieku prijateľná, po 4 týždňoch sa dávka

môže zvýšiť na 10 mg, a potom v minimálne 4-týždňových intervaloch na 20 mg a na maximálnu

odporúčanú dávku 40 mg (pozri časť 4.4)

Odporúčané začiatočné dávky, načasovania a zvýšenia dávky pre pediatrických pacientov sú zhrnuté v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Začiatočná dávka a zvyšovanie dávky lomitapidu podľa pediatrickej vekovej skupiny

*Ak sa po 6 mesiacoch nepozoruje dostatočná klinická odpoveď na liečbu, lekár môže zvážiť zvýšenie dávky na 30 mg/deň, ak to bezpečnosť a znášanlivosť lieku povoľujú.

Dospelí a pediatrickí pacienti (vo veku 5 až 17 rokov)

Dávka sa má zvyšovať postupne, aby sa minimalizoval výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií na gastrointestinálny trakt a zvýšenia aminotransferázy. V prípade pediatrických pacientov, keď pacient prechádza do ďalšej vekovej kategórie, dávka lomitapidu sa môže zvýšiť na maximálnu odporúčanú dávku aplikovateľnú pre novú vekovú kategóriu. U pediatrických pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou alebo výškou na ich vek (< 15 kg alebo index telesnej hmotnosti (BMI) a výška

< 10. percentil podľa rastových grafov pre chlapcov a dievčatá vo veku od 5 do 19 rokov Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO)) sa odporúča postupovať opatrne.

Výskyt a závažnosť gastrointestinálnych nežiaducich reakcií spojených s užívaním lomitapidu sa znižuje pri dodržiavaní diéty s nízkym obsahom tukov. Pacienti majú pred začiatkom užívania lieku dodržiavať diétu, ktorá dodáva menej ako 20 % energie z tukov a majú ju dodržiavať aj počas liečby. Pacienti majú dostať dietetické poradenstvo.

Pacienti sa majú vyhnúť konzumácii grapefruitovej šťavy a alkoholu (pozri časti 4.4 a 4.5). U pacientov užívajúcich stabilnú udržiavaciu dávku lomitapidu, ktorí dostávajú atorvastatín:

• sa má dávka liekov podať buď s odstupom 12 hodín ALEBO

• sa má dávka lomitapidu znížiť o polovicu. Dospelí pacienti užívajúci 5 mg majú zostať na 5 mg. Pediatrickí pacienti užívajúci 2 mg majú zostať na 2 mg.

Na základe odpovede hladiny LDL-C a bezpečnosti/znášanlivosti možno potom zvážiť opatrnú

titráciu. Po vysadení atorvastatínu sa má na základe odpovede hladiny LDL-C a bezpečnosti/znášanlivosti dávka lomitapidu titrovať smerom nahor.

U pacientov užívajúcich stabilnú udržiavaciu dávku lomitapidu, ktorí dostávajú akýkoľvek iný slabý inhibítor cytochrómu P450 (CYP) 3A4, sa má dávka liekov (lomitapid a slabý inhibítor CYP3A4) podať s odstupom 12 hodín. Pri podávaní viac ako jedného slabého inhibítora CYP3A4 s lomitapidom sa vyžaduje zvýšená obozretnosť. Je potrebné zvážiť obmedzenie maximálnej dávky lomitapidu podľa želanej odpovede hladiny LDL-C.

Na základe pozorovaní znížených hladín esenciálnych mastných kyselín a vitamínu E v klinických štúdiách majú pacienti denne užívať potravinové doplnky, ktoré poskytujú 400 medzinárodných jednotiek (IU) vitamínu E pre dospelých a deti vo veku 9 rokov a staršie alebo 200 IU vitamínu E pre deti vo veku 5 až 8 rokov, a približne 200 mg kyseliny linolovej, 110 mg kyseliny eikozapentaénovej (EPA), 210 mg kyseliny alfa-linolénovej (ALA) a 80 mg kyseliny dokozahexaénovej (DHA) denne počas liečby Lojuxtou (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Skúsenosti s používaním lomitapidu u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších sú obmedzené. U týchto pacientov je preto potrebná osobitná opatrnosť.

Keďže odporúčaný dávkovací režim začína na nízkych hodnotách rozsahu dávkovania a dávka sa opatrne zvyšuje na základe individuálnej znášanlivosti, u starších pacientov sa neodporúča úprava dávkovacieho režimu.

Porucha funkcie pečene

Lomitapid je kontraindikovaný u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene vrátane pacientov s nevysvetlenými pretrvávajúcimi výsledkami vyšetrení funkcie pečene mimo normy (pozri časti 4.3 a 5.2).

Dospelí pacienti s miernou poruchou funkcie pečene (trieda podľa Childa-Pugha A) nemajú prekročiť

dávku 40 mg denne. Pediatrickí pacienti s miernou poruchou funkcie pečene (trieda podľa

Childa-Pugha A) nemajú prekročiť nasledujúce dávky lomitapidu: deti vo veku 5 až 10 rokov nemajú

prekročiť 10 mg denne, deti vo veku 11 až 17 rokov nemajú prekročiť 20 mg denne.

Porucha funkcie obličiek

Dospelí pacienti na dialýze v konečnom štádiu renálneho ochorenia nemajú prekročiť 40 mg denne (pozri časť 5.2). Pediatrickí pacienti na dialýze v konečnom štádiu renálneho ochorenia nemajú prekročiť nasledujúce denné dávky lomitapidu: deti vo veku 5 až 10 rokov nemajú prekročiť 10 mg denne, deti vo veku 11 až 17 rokov nemajú prekročiť 20 mg denne.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lomitapidu u detí vo veku menej ako 5 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Podávanie s jedlom môže zvýšiť expozíciu lomitapidu. Má sa užívať na prázdny žalúdok s pohárom vody, minimálne 2 hodiny po večernom jedle, pretože obsah tuku v poslednom jedle môže nepriaznivo ovplyvniť znášanlivosť v gastrointestinálnom trakte (pozri časť 4.4). Ak pacient nie je schopný prehltnúť celú(celé) kapsulu(kapsuly), kapsula(kapsuly) sa môže(môžu) otvoriť a obsah nasypať na malé množstvo (1 polievková lyžica) jablkového pretlaku alebo banánového pyré, ktoré sú v podstate bez tukov.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Pacienti so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene a pacienti

  s nevysvetlenými pretrvávajúcimi výsledkami vyšetrení funkcie pečene mimo normy (pozri časť 4.2).

• Pacienti so známym závažným alebo chronickým ochorením čriev, ako je napr. zápalové ochorenie čriev alebo malabsorpcia.

• Súbežné podávanie > 40 mg simvastatínu (pozri časť 4.5).

• Súbežné užívanie Lojuxty so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. azolovými antimykotikami, ako je napr. itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol; makrolidovými antibiotikami, ako je napr. erytromycín alebo klaritromycín; ketolidovými antibiotikami, ako je napr. telitromycín; inhibítormi proteázy vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV); blokátormi kalciového kanála diltiazemom a verapamilom

  a antiarytmikom dronedarónom [pozri časť 4.5]).

• Gravidita (pozri časť 4.6).

Abnormality pečeňových enzýmov

Lomitapid môže spôsobiť zvýšenie hladín pečeňových enzýmov alanínaminotransferázy [ALT]

a aspartátaminotransferázy [AST] a steatózu pečene (pozri časť 5.1). Nedošlo k žiadnemu súbežnému ani následnému klinicky významnému zvýšeniu hladiny sérového bilirubínu, medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) ani alkalickej fosfatázy. Nie je známa miera, do akej steatóza pečene spôsobená lomitapidom podporuje zvyšovanie hladiny aminotransferázy. Zmeny pečeňových enzýmov sa môžu objaviť kedykoľvek počas liečby.

Hoci neboli hlásené prípady dysfunkcie pečene (zvýšená hladina aminotransferázy so zvýšenou hladinou bilirubínu alebo INR) alebo zlyhania pečene), existuje obava, že lomitapid môže vyvolať steatohepatitídu, ktorá sa môže po niekoľkých rokoch vyvinúť do cirhózy. Vzhľadom na veľkosť a trvanie klinických štúdií na podporu bezpečnosti a účinnosti lomitapidu pri HoFH sa zistenie nežiaduceho výsledku nepredpokladalo.

Sledovanie vyšetrení funkcie pečene

Pred začatím liečby Lojuxtou je potrebné určiť hladinu ALT, AST, alkalickej fosfatázy, celkového

bilirubínu, gamaglutamyltransferázy (gama-GT) a sérového albumínu. Liek je kontraindikovaný u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene a u pacientov

s nevysvetlenými pretrvávajúcimi výsledkami vyšetrení funkcie pečene mimo normy. Ak sú východiskové hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene mimo normy, je potrebné zvážiť začatie podávania lieku až po náležitom vyšetrení hepatológom a vysvetlení alebo ústupe východiskových odchýlok.

Počas prvého roka sa má vyšetrovať funkcia pečene (aspoň hladina ALT a AST) pred každým zvýšením dávky alebo raz mesačne podľa toho, čo nastane skôr. Po prvom roku sa tieto vyšetrenia robia minimálne každé 3 mesiace a pred každým zvýšením dávky. Ak sa spozorujú zvýšenia hladín aminotransferázy, dávku lomitapidu znížte a pri pretrvávaní týchto hladín alebo ich klinicky významných zvýšeniach liečbu prerušte (pozri tabuľku 2).

Úprava dávky na základe zvýšených hladín pečeňových aminotransferáz

Tabuľka 2 zahŕňa odporúčania na úpravu dávky a sledovanie pacientov, u ktorých sa objavili zvýšené

hladiny aminotransferázy počas liečby Lojuxtou.

Tabuľka 2: Úprava dávky a sledovanie pacientov so zvýšenými hladinami aminotransferáz

• Potvrďte zvýšenie opakovaným meraním v rámci jedného týždňa.

• V prípade, že sa potvrdí, znížte dávku a urobte ďalšie vyšetrenia pečene, ak ešte neboli urobené (ako je napr. hladina alkalickej fosfatázy, celkový bilirubín a INR).

• Vyšetrenia opakujte raz za týždeň a dávkovanie vysaďte, ak sa objavia prejavy funkcie pečene mimo normy (zvýšená hladina bilirubínu alebo INR), ak hladiny aminotransferázy stúpnu nad 5-násobok HHN alebo ak hladiny aminotransferázy neklesnú pod 3-násobok HHN v priebehu asi 4 týždňov. Pacientov s hladinami aminotransferázy trvalo zvýšenými > 3-násobok HHN odošlite k hepatológovi na ďalšie vyšetrenie.

• Ak sa Lojuxta začína opätovne podávať po klesnutí hladín aminotransferázy na < 3-násobok HHN, zvážte zníženie dávky a vyšetrenia súvisiace s pečeňou sledujte častejšie.

• Dávkovanie vysaďte a urobte ďalšie vyšetrenia pečene, ak ešte neboli

• Ak sa Lojuxta začína opätovne podávať po klesnutí hladín

*Odporúčania na základe veku a hodnoty HHN zodpovedajúcej pohlaviu približne 30 – 40 IU/l.

Ak sú zvýšenia hladín aminotransferázy sprevádzané klinickými príznakmi poškodenia pečene (ako napr. nauzeou, vracaním, bolesťou brucha, horúčkou, žltačkou, letargiou, príznakmi podobnými chrípke), zvýšeniami hladiny bilirubínu na ≥ 2-násobok HHN alebo aktívnym ochorením pečene, liečbu Lojuxtou vysaďte a pacienta odošlite k hepatológovi na ďalšie vyšetrenie.

Ak budú prínosy prevažovať nad rizikami spojenými s možným ochorením pečene, môže sa zvážiť opätovné začatie liečby.

Steatóza pečene a riziko progresívneho ochorenia pečene

V súlade s mechanizmom účinku lomitapidu väčšina pacientov vykazovala zvýšený obsah tuku v pečeni. V otvorenej štúdii fázy 3 u dospelých sa u 18 z 23 pacientov s HoFH vyvinula steatóza pečene (tuk v pečeni > 5,56 %) na základe meraní pomocou nukleárnej magnetickej rezonančnej (NMR) spektroskopie (pozri časť 5.1). Medián absolútneho zvýšenia tuku v pečeni meraného

pomocou NMR spektroskopie bol 6 % po 26 týždňoch aj po 78 týždňoch liečby v porovnaní s 1 % na začiatku. V otvorenej štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov bol medián absolútneho zvýšenia tuku v pečeni meraného pomocou zobrazovania NMR/zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) bol 4,4 % po 24. týždoch a 3,6 % po 104 týždňoch v porovnaní s 3,3 % na začiatku. Steatóza pečene je rizikovým faktorom progresívneho ochorenia pečene vrátane steatohepatitídy a cirhózy. Dlhodobé

následky steatózy pečene súvisiace s liečbou lomitapidom nie sú známe. Klinické údaje naznačujú, že akumulácia tuku v pečeni je po ukončení liečby Lojuxtou reverzibilná, ale nie je známe, či histologické následky pretrvávajú, najmä po dlhodobom užívaní.

Sledovanie na zistenie progresívneho ochorenia pečene

Na začiatku liečby a pravidelne každý rok je potrebné vykonať vyšetrenie na zistenie steatohepatitídy/fibrózy pomocou týchto zobrazovacích hodnotení a hodnotení biologických markerov:

• Pre pediatrických pacientov:

  • Zobrazovanie obsahu tuku v pečeni ultrazvukom alebo zobrazovaním NMR/MRI

  • stanovenie gama-GT a sérového albumínu na zistenie možného poškodenia pečene

• Pre dospelých pacientov:

  • zobrazovanie na účely stanovenia elastickosti tkaniva, napr. Fibroscan, zobrazovanie pomocou akustického impulzu ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) alebo elastografia pomocou magnetickej rezonancie (MR)

  • stanovenie gama-GT a sérového albumínu na zistenie možného poškodenia pečene

  • vyhodnotenie minimálne jedného markera z každej z týchto kategórií:

    • vysoko citlivý C-reaktívny proteín (hs-CRP), rýchlosť sedimentácie erytrocytov

      (ESR), fragment CK-18, NashTest (zápal pečene)

    • panel markerov pokročilej fibrózy pečene (ELF), Fibrometer, pomer AST/ALT,

      skóre fibrózy 4 (Fib-4), Fibrotest (fibróza pečene)

      Pri vykonávaní týchto vyšetrení a pri ich interpretácii majú spolupracovať ošetrujúci lekár a hepatológ. U pacientov, ktorých výsledky poukazujú na výskyt steatohepatitídy alebo fibrózy, je potrebné zvážiť biopsiu pečene.

      Ak sa u pacienta biopsiou potvrdí steatohepatitída alebo fibróza, treba nanovo posúdiť pomer prínosu

      a rizika a v prípade potreby ukončiť liečbu.

      Dehydratácia

      Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených lomitapidom hlásili prípady dehydratácie

      a hospitalizácie. Pacienti liečení lomitapidom majú byť upozornení na možné riziko dehydratácie v súvislosti s gastrointestinálnymi nežiaducicmi reakciami a na to, aby vykonali opatrenia na zabránenie deplécie tekutín.

      Súbežné užívanie inhibítorov CYP3A4

      Predpokladá sa, že lomitapid je citlivým metabolickým substrátom CYP3A4. Inhibítory CYP3A4

      zvyšujú expozíciu lomitapidu, pričom silné inhibítory zvyšujú expozíciu približne 27-násobne. Súbežné užívanie stredne silných až silných inhibítorov CYP3A4 s Lojuxtou je kontraindikované (pozri časť 4.3). V klinických štúdiách s lomitapidom došlo u jedného dospelého pacienta s HoFH k výraznému zvýšeniu hladiny aminotransferázy (ALT 24-násobok HHN, AST 13-násobok HHN)

      počas dní, kedy sa začal užívať silný inhibítor CYP3A4 klaritromycín. Ak je liečba stredne silnými až silnými inhibítormi nevyhnutná, má sa Lojuxta počas nej vysadiť.

      Očakáva sa, že slabé inhibítory CYP3A4 pri súbežnom podávaní zvyšujú expozíciu lomitapidu. Pri

      podávaní s atorvastatínom sa má dávka Lojuxty buď užiť s odstupom 12 hodín, alebo znížiť

      o polovicu (pozri časť 4.2). Dávka Lojuxty sa má podávať s odstupom 12 hodín od užitia akéhokoľvek

      iného slabého inhibítora CYP3A4. Súbežné užívanie induktorov CYP3A4

      Očakáva sa, že lieky, ktoré indukujú CYP3A4, zvýšia mieru a rozsah metabolizmu lomitapidu. Induktory CYP3A4 účinkujú v závislosti od času a môže trvať minimálne 2 týždne, kým po nasadení dosiahnu maximálny účinok. Naopak, pri vysadení môže trvať minimálne 2 týždne, kým indukcia CYP3A4 poklesne.

      Očakáva sa, že súbežné podávanie induktora enzýmu CYP3A4 zníži účinok lomitapidu. Pravdepodobne bude vplyv na účinnosť kolísať. Pri súbežnom podávaní induktorov CYP3A4

      (t. j. aminoglutetimid, nafcilín, inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy, fenobarbital, rifampicín, karbamazepín, pioglitazón, glukokortikoidy, modafinil a fenytoín) s Lojuxtou je potrebné zvážiť možnú interakciu medzi liekmi, ktorá ovplyvňuje účinnosť. Pri užívaní Lojuxty je potrebné predísť užívaniu ľubovníka bodkovaného.

      Počas súbežného užívania týchto liekov sa odporúča zvýšiť frekvenciu hodnotenia hladiny LDL-C a zvážiť zvýšenie dávky lomitapidu na zaistenie udržania želanej úrovne účinnosti, ak je induktor

      CYP3A4 určený na dlhodobé užívanie. Pri vysadení induktora CYP3A4 je potrebné zvážiť možnosť

      zvýšenej expozície a možnosť potreby znížiť dávku lomitapidu. Súbežné užívanie inhibítorov HMG CoA-reduktázy (statínov)

      Lomitapid zvyšuje plazmatickú koncentráciu statínov. U pacientov, ktorí ho dostávajú ako doplnkovú liečbu k statínu, treba sledovať nežiaduce udalosti, ktoré súvisia s užívaním vysokých dávok statínu. Statíny môžu niekedy spôsobovať myopatiu. V zriedkavých prípadoch môže myopatia nadobudnúť formu rabdomyolýzy s akútnym zlyhaním obličiek alebo bez neho ako následok myoglobinúrie

      a môže viesť k smrti. Všetci pacienti, ktorí dostávajú okrem statínu lomitapid, majú byť upozornení na potenciálne zvýšené riziko vzniku myopatie a majú dostať pokyn, aby okamžite nahlásili nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť. Pri užívaní Lojuxty sa nemá užívať dávka simvastatínu nad > 40 mg (pozri časť 4.3).

      Grapefruitová šťava

      Pri liečbe Lojuxtou musia pacienti zo stravy vylúčiť grapefruitovú šťavu.

      Riziko supraterapeutickej alebo subterapeutickej antikoagulácie kumarínovými antikoagulanciami

      Lomitapid zvyšuje plazmatickú koncentráciu warfarínu. Zvýšenie dávky lomitapidu môže viesť

      k supraterapeutickej antikoagulácii a zníženie dávky môže viesť k subterapeutickej antikoagulácii. Ťažkosti so sledovaním INR viedli k predčasnému vyradeniu jedného z piatich dospelých pacientov zo štúdie fázy 3, ktorí súbežne užívali warfarín. U pacientov užívajúcich warfarín sa má pravidelne sledovať INR, najmä po zmene dávky lomitapidu. Dávka warfarínu sa má upraviť podľa klinickej indikácie.

      Konzumácia alkoholu

      Alkohol môže zvýšiť hladiny tuku v pečeni a viesť k poškodeniu pečene alebo k jeho zhoršeniu.

      V klinickej štúdii fázy 3, 3 zo 4 dospelých pacientov s hladinami ALT zvýšenými na > 5-násobok HHN hlásili konzumáciu alkoholu nad limity odporúčané v protokole. Konzumácia alkoholu sa počas liečby lomitapidom neodporúča.

      Hepatotoxické liečivá

      Pri užívaní Lojuxty s inými liečivami, ktoré sú známe ako potenciálne hepatotoxické, ako je izotretinoín, amiodarón, paracetamol (> 4 g/deň počas ≥ 3 dni/týždeň), metotrexát, tetracyklíny a tamoxifén, je potrebná zvýšená opatrnosť. Účinok súbežného podávania lomitapidu s inými

      hepatotoxickými liekmi nie je známy. Častejšie sledovanie vyšetrení pečene môže byť opodstatnené.

      Znížená absorpcia vitamínov rozpustných v tukoch a mastných kyselín v sére

      Vzhľadom na mechanizmus účinku v tenkom čreve môže lomitapid znižovať absorpciu živín rozpustných v tukoch. V štúdiách fázy 3 dostávali dospelí aj pediatrickí pacienti denné potravinové doplnky vitamínu E, kyseliny linolovej, ALA, EPA a DHA. V štúdii fázy 3 u dospelých priemerné hodnoty vitamínu E, ALA, kyseliny linolovej, EPA, DHA a kyseliny arachidónovej poklesli

      v porovnaní s východiskovou hodnotou do 26 týždňa, no zostali nad spodným limitom referenčného rozsahu. Nežiaduce klinické následky takýchto poklesov neboli pri liečbe lomitapidom 78 týždňov pozorované. Pacienti liečení Lojuxtou majú denne užívať doplnky, ktoré obsahujú

      400 medzinárodných jednotiek vitamínu E pre dospelých a deti vo veku 9 rokov a staršie alebo 200 IU vitamínu pre deti vo veku 5 až 8 rokov, a približne 200 mg kyseliny linolovej, 210 mg ALA, 110 mg EPA a 80 mg DHA.

      Antikoncepčné opatrenia u žien a dospievajúcich dievčat vo fertilnom veku

      Pred začatím liečby u žien a dospievajúcich dievčat vo fertilnom veku je potrebné poskytnúť rady o účinných metódach antikoncepcie a začať používať účinnú antikoncepciu. Pacientky užívajúce perorálne kontraceptíva na báze estrogénu je potrebné poučiť o možnej strate účinnosti z dôvodu hnačky a/alebo vracania (pozri časť 4.5). Perorálne kontraceptíva s obsahom estrogénu sú slabými inhibítormi CYP34 (pozri časť 4.2).

      Pacientky treba poučiť, aby sa v prípade otehotnenia bezodkladne obrátili na svojho lekára a prestali

      užívať Lojuxtu (pozri časť 4.6). Pomocná látka so známym účinkom

      Laktóza

      Lojuxta obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,

      celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

      Sodík

      Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné

      množstvo sodíka.

Účinky iných liekov na lomitapid a iné interakcie

Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie s lomitapidom

Účinky lomitapidu na iné lieky

Inhibítory HMG CoA-reduktázy („statíny“)

Lomitapid zvyšuje plazmatickú koncentráciu statínov. Pri podávaní lomitapidu 60 mg do dosiahnutia rovnovážneho stavu pred podávaním simvastatínu 40 mg sa zvýšila hodnota AUC kyseliny simvastatínovej o 68 % a hodnota Cmax o 57 %. Pri podávaní lomitapidu 60 mg do dosiahnutia rovnovážneho stavu pred podávaním atorvastatínu 20 mg sa zvýšila hodnota AUC kyseliny atorvastatínovej o 52 % a hodnota Cmax o 63 %. Pri podávaní lomitapidu 60 mg do dosiahnutia rovnovážneho stavu pred podávaním rosuvastatínu 20 mg sa čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (Tmax) rosuvastatínu predĺžil z 1 na 4 hodiny, hodnota AUC sa zvýšila o 32 % a jeho hodnota Cmax sa nezmenila. Riziko myopatie pri simvastatíne závisí od dávky. Užívanie Lojuxty je kontraindikované u pacientov liečených vysokými dávkami simvastatínu (> 40 mg) (pozri časti 4.3

a 4.4).

Kumarínové antikoagulanciá

Pri podávaní lomitapidu 60 mg do dosiahnutia rovnovážneho stavu a 6 dní po warfaríne 10 mg sa zvýšila hodnota INR 1,26-násobne. Hodnota AUC pre R(+)-warfarín sa zvýšila o 25 % a pre

S(-)-warfarín o 30 %. Hodnota Cmax pre R(+)-warfarín sa zvýšila o 14 % a pre S(-)-warfarín o 15 %. U pacientov užívajúcich kumaríny (ako napríklad warfarín) s Lojuxtou sa má hodnota INR stanoviť pred začatím užívania Lojuxty a pravidelne monitorovať pri úpravách dávky kumarínov podľa klinických indikácií (pozri časť 4.4).

Fenofibrát, niacín a ezetimib

Pri podávaní lomitapidu do dosiahnutia rovnovážneho stavu pred mikronizovaným fenofibrátom 145 mg, niacínom 1 000 mg s predĺženým uvoľňovaním alebo ezetimibom 10 mg sa nepozorovali

žiadne klinicky významné účinky na expozíciu ktoréhokoľvek z týchto liekov. Pri súbežnom podávaní s Lojuxtou sa nevyžadujú žiadne úpravy dávky.

Perorálne kontraceptíva

Pri podávaní lomitapidu 50 mg na dosiahnutie rovnovážneho stavu spolu s perorálnymi kontraceptívami na báze estrogénu sa nepozoroval žiaden klinicky významný alebo štatisticky významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti zložiek perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol a 17-deacetylnorgestimát, metabolit norgestimátu). Nepredpokladá sa priamy vplyv lomitapidu na účinnosť perorálnych kontraceptív na báze estrogénu, no hnačka a/alebo vracanie môžu ovplyvniť absorpciu hormónov. V prípadoch dlhodobej alebo závažnej hnačky a/alebo vracania, ktoré trvajú

dlhšie ako 2 dni, je potrebné používať ďalšie antikoncepčné prostriedky 7 dní po ústupe príznakov.

Substráty glykoproteínu P (P-gp)

Lomitapid inhibuje P-gp in vitro a môže zvýšiť absorpciu substrátov P-gp. Súbežné podávanie Lojuxty so substrátmi P-gp (ako napríklad aliskirénom, ambrisentánom, kolchicínom, dabigatránetexilátom, digoxínom, everolimom, fexofenadínom, imatinibom, lapatinibom, maravirokom, nilotinibom, posakonazolom, ranolazínom, saxagliptínom, sirolimom, sitagliptínom, talinololom, tolvaptánom, topotekánom) môže zvýšiť absorpciu substrátov P-gp. Pri súbežnom podávaní s Lojuxtou je potrebné zvážiť dávku substrátu P-gp.

Hodnotenie liekových interakcií in vitro

Lomitapid inhibuje CYP3A4. Lomitapid neindukuje CYP 1A2, 3A4 ani 2B6 a neinhibuje CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Lomitapid nie je substrátom P-gp, ale inhibuje P-gp. Lomitapid neinhibuje proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP).

Použitie u žien a dospievajúcich dievčat vo fertilnom veku

Pred začatím liečby u žien a dospievajúcich dievčat vo fertilnom veku je potrebné overiť, či žena nie je tehotná, poskytnúť rady o účinných metódach antikoncepcie a začať používať účinnú antikoncepciu. Pacientky užívajúce perorálne kontraceptíva na báze estrogénu je potrebné poučiť o možnej strate účinnosti z dôvodu hnačky a/alebo vracania. Kým príznaky neustúpia, je potrebné používať ďalšie antikoncepčné prostriedky (pozri časť 4.5).

Gravidita

Lojuxta je kontraindikovaná počas tehotenstva. Nie sú k dispozícii žiadne spoľahlivé údaje o jeho použití u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali vývinovú toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lomitapid vylučuje do ľudského mlieka. Z dôvodu možných nežiaducich účinkov založených na zisteniach v rámci štúdií na zvieratách s lomitapidom (pozri časť 5.3) je potrebné sa po zohľadnení významu pre matku rozhodnúť, či sa má prerušiť dojčenie alebo vysadiť liek.

Fertilita

U samcov a samíc potkanov, ktorým bol podávaný lomitapid pri systémovej expozícii (AUC) odhadovanej na 4- až 5-násobok v porovnaní s ľuďmi pri maximálnej odporúčanej dávke pre ľudí, neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

Lojuxta má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje z dôvodu potenciálnych

účinkov na nervový systém, ako je závrat (pozri časť 4.8).

Prehľad bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie nežiaduce reakcie počas liečby boli abnormality pečeňových aminotransferáz (pozri časť 4.4).

Najčastejšie nežiaduce reakcie u dospelých sú účinky na gastrointestinálny trakt (93 %), t. j. hnačka (79 %), nevoľnosť (65 %), dyspepsia (38 %) a vracanie (34 %). Medzi ďalšie reakcie, ktoré hlásilo minimálne 20 % pacientov, patrila bolesť brucha, brušný diskomfort, roztiahnutie brucha, zápcha

a flatulencia. Nežiaduce reakcie ovplyvňujúce gastrointestinálny trakt sa vyskytovali častejšie počas fázy zvyšovania dávky v rámci štúdie a ustúpili, keď pacienti užívali maximálnu tolerovanú dávku lomitapidu.

Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie boli hnačka (14 %), vracanie (10 %), roztiahnutie brucha (7 %) a zvýšená ALT (7 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie, najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov).

Tabuľka 4 uvádza všetky nežiaduce reakcie hlásené u dospelých a pediatrických pacientov s HoFH

liečených v klinických štúdiách a zo skúseností po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 4: Frekvencia nežiaducich reakcií u pacientov s HoFH

* Nežiaduca reakcia sa vyskytla u pediatrických a dospelých pacientov. Všetky ostatné nežiaduce reakcie sa vyskytli len u dospelých pacientov.

Tabuľka 5 uvádza všetky nežiaduce reakcie zo štúdií fázy 2, ktoré hodnotili pacientov so zvýšenou hladinou LDL-C (nie HoFH), ktorí boli liečení monoterapiou lomitapidu (N = 291).

Tabuľka 5: Frekvencia nežiaducich reakcií u pacientov so zvýšenou hladinou LDL-C

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lomitapidu boli stanované u pediatrických pacientov s HoFH vo veku 5 až

17 rokov. 43 pacientov bolo liečených lomitapidom v štúdii fázy 3 (pozri časť 5.1). Neidentifikovali sa žiadne nové bezpečnostné riziká. Gastrointestinálne udalosti boli u pediatrických pacientov menej časté a menej závažné. Nehlásili sa žiadne klinicky významné zmeny sérového estradiolu ani testosterónu a zvýšenia boli v rámci očakávaných vývojových rozsahov (pozri časť 5.3).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania nie je k dispozícii žiadna špecifická liečba. V prípade predávkovania sa má pacient liečiť symptomaticky a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Majú sa sledovať výsledky pečeňových testov. Nepredpokladá sa prospešnosť hemodialýzy, keďže lomitapid sa vo veľkej miere viaže na proteíny.

U potkanov boli jednorazové perorálne dávky lomitapidu ≥ 600-násobne vyššie ako maximálna

odporúčaná dávka u ľudí (1 mg/kg) dobre znášané. Maximálna dávka podávaná účastníkom v klinických štúdiách bola 200 mg vo forme jednorazovej dávky, pričom sa neobjavili žiadne nežiaduce reakcie.