Wainzua 45 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Wainzua 0,8 ml/45 mg
Wainzua je indikovaná na liečbu dedičnej amyloidózy sprostredkovanej transtyretínom (ATTRv) u dospelých pacientov s polyneuropatiou v 1. alebo 2. štádiu.
Liečbu má predpísať a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s dedičnou amyloidózou sprostredkovanou transtyretínom.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka eplontersenu je 45 mg podávaná jedenkrát mesačne.
U pacientov liečených Wainzuou sa odporúča suplementácia vitamínom A v dávke približne 2 500 IU až maximálne 3 000 IU vitamínu A denne (pozri časť 4.4).
Liečba sa má začať čo najskôr po nástupe symptómov (pozri časť 5.1).
O pokračovaní v liečbe u tých pacientov, ktorých ochorenie progreduje do 3. štádia polyneuropatie, má rozhodnúť lekár na základe celkového zhodnotenia prínosu a rizika.
Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka Wainzuy, ďalšia dávka sa má podať čo najskôr. Dávkovanie sa má obnoviť v intervaloch jedenkrát mesačne od dátumu poslednej dávky; nemá sa podať dvojnásobná dávka.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR] ≥ 45 až < 90 ml/min/1,73 m2) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Eplontersen sa neskúmal u pacientov s eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časť 5.2) a má sa u týchto pacientov používať len vtedy, ak predpokladaný klinický prínos preváži potenciálne riziko.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Eplontersen sa neskúmal u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene a má sa u týchto pacientov používať len vtedy, ak predpokladaný klinický prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť 5.2).
Pacienti podstupujúci transplantáciu pečene
Bezpečnosť a účinnosť Wainzuy sa nehodnotili u pacientov podstupujúcich transplantáciu pečene. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Wainzuy u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.1).
Spôsob podávania
Wainzua je určená na subkutánne použitie. Wainzua je naplnené pero určené len na jednorazové použitie.
Prvú injekciu má pacient alebo opatrovateľ podať pod vedením adekvátne kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka. Pacienti a/alebo opatrovatelia majú byť zaškolení v subkutánnom podávaní Wainzuy.
Naplnené pero sa má vybrať z chladničky najmenej 30 minút pred použitím a pred podaním injekcie sa má nechať dosiahnuť izbovú teplotu. Iné metódy zohrievania sa nemajú používať.
Pred použitím roztok vizuálne skontrolujte. Roztok má byť bezfarebný až žltý. Nepoužívajte, ak pred podaním spozorujete zákal, častice alebo zmenu farby.
Ak si Wainzuu podávate sami, má sa aplikovať do oblasti brucha alebo hornej časti stehna. Ak injekciu podáva opatrovateľ, môže sa použiť aj zadná časť ramena.
Wainzua sa nemá aplikovať do kože, ktorá je pomliaždená, citlivá, červená alebo tvrdá, do jaziev alebo poškodenej kože, treba sa vyhnúť oblasti okolo pupka.
Podrobné pokyny na podávanie s použitím naplneného pera sú uvedené v časti „Pokyny na použitie“.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Deficit vitamínu A
Na základe mechanizmu účinku sa predpokladá, že Wainzua znižuje sérový vitamín A (retinol) pod normálne hladiny (pozri časť 5.1). Pred začatím liečby Wainzuou sa majú upraviť sérové hladiny vitamínu A pod dolnou hranicou normy a vyšetriť akékoľvek očné symptómy alebo prejavy súvisiace s nedostatkom vitamínu A.
Pacienti liečení Wainzuou majú užívať perorálnu suplementáciu približne (a maximálne) 2 500 IU (ženy) až 3 000 IU (muži) vitamínu A denne, aby sa znížilo potenciálne riziko očných symptómov v dôsledku nedostatku vitamínu A. Ak sa u pacientov objavia očné symptómy zodpovedajúce nedostatku vitamínu A, vrátane zhoršeného nočného videnia alebo nočnej slepoty, pretrvávajúceho suchého oka, zápalu oka, zápalu alebo ulcerácie rohovky, zhrubnutia rohovky alebo perforácie rohovky, odporúča sa poslať pacienta na oftalmologické vyšetrenie.
Počas prvých 60 dní tehotenstva môžu byť príliš vysoké aj príliš nízke hladiny vitamínu A spojené so zvýšeným rizikom malformácií plodu. Pred začatím liečby sa má preto vylúčiť gravidita a ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Ak žena plánuje otehotnieť, Wainzua a suplementácia vitamínu A sa má prerušiť a hladiny vitamínu A v sére sa majú monitorovať a majú sa upraviť na normálnu hodnotu pred pokusom o počatie.
V prípade neplánovaného tehotenstva sa má Wainzua vysadiť. V dôsledku dlhého polčasu eplontersenu (pozri časť 5.2) sa po ukončení liečby môže dokonca vyvinúť deficit vitamínu A. Nie je možné odporučiť, či pokračovať alebo prerušiť suplementáciu vitamínom A počas prvého trimestra neplánovaného tehotenstva. Ak suplementácia vitamínom A pokračuje, denná dávka nemá prekročiť 3 000 IU denne z dôvodu chýbajúcich údajov podporujúcich užívanie vyšších dávok. Ak sa hladiny vitamínu A v sére nevrátili na normálnu hodnotu, v druhom a treťom trimestri sa má obnoviť suplementácia vitamínom A v dávke 2 500 IU až 3 000 IU denne kvôli zvýšenému riziku nedostatku vitamínu A v treťom trimestri.
Nie je známe, či suplementácia vitamínom A v tehotenstve bude dostatočná na zabránenie nedostatku vitamínu A, ak tehotná žena bude pokračovať v užívaní Wainzuy. Zvýšenie suplementácie vitamínom A na viac ako 3 000 IU denne počas tehotenstva však pravdepodobne neupraví hladiny retinolu v sére v dôsledku mechanizmu účinku eplontersenu a môže byť škodlivé pre matku a plod.
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 0,8 ml dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Štúdie in vitro naznačujú, že eplontersen nie je substrátom ani inhibítorom transportérov, neinteraguje s liekmi s vysokou väzbou na plazmatické proteíny a nie je inhibítorom ani induktorom enzýmov CYP.
Ženy vo fertilnom veku
Wainzua zníži plazmatické hladiny vitamínu A, ktoré sú rozhodujúce pre normálny vývoj plodu. Nie je známe, či suplementácia vitamínom A bude dostatočná na zníženie rizika pre plod (pozri časť 4.4).
Z tohto dôvodu sa má pred začatím liečby Wainzuou vylúčiť gravidita a ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu.
Ak žena plánuje otehotnieť, Wainzua a suplementácia vitamínom A sa má prerušiť a hladiny vitamínu A v sére sa majú monitorovať a pred pokusom o počatie sa majú upraviť na normálnu hodnotu (pozri časť 4.4). Hladiny vitamínu A v sére môžu zostať znížené aj viac ako 15 týždňov po poslednej dávke liečby.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití eplontersenu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné, pokiaľ ide o reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Vzhľadom na potenciálne teratogénne riziko vyplývajúce z nevyvážených hladín vitamínu A sa Wainzua nemá používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. V prípade gravidity sa má starostlivo sledovať plod a hladina vitamínu A, najmä počas prvého trimestra (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Nie je známe, či sa eplontersen alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Wainzuou, sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne informácie o účinkoch eplontersenu na ľudskú fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na mužskú alebo ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).
Eplontersen nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami počas liečby eplontersenom boli zníženie vitamínu A (97 % pacientov) a vracanie (9 % pacientov).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Údaje o bezpečnosti odrážajú expozíciu Wainzue u 144 pacientov s polyneuropatiou spôsobenou ATTRv (ATTRv-PN) randomizovaných na eplontersen a ktorí dostali aspoň jednu dávku eplontersenu. 130 pacientov dokončilo liečbu eplontersenom do 85. týždňa. Priemerná dĺžka liečby bola 541 dní (rozsah: 57 až 582 dní).
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov (TOS) MedDRA. V rámci každej TOS sú preferované názvy uvedené v poradí klesajúcej frekvencie a potom v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené pre Wainzuu
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | vracanie | časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | erytém v mieste injekcie | časté |
| bolesť v mieste injekcie | časté | |
| pruritus v mieste injekcie | časté | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | znížená hladina vitamínu A | veľmi časté* |
* Na základe laboratórnych výsledkov vitamínu A pod dolnou hranicou normy počas štúdie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Wainzua 0,8 ml/45 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX21 Mechanizmus účinku
Eplontersen je N-acetylgalaktozamínom (GalNAc) konjugovaný 2'-O-2-metoxyetyl-modifikovaný chimérický gapmer antimediátorový oligonukleotid (antisense oligonucleotide, ASO) so zmiešanou kostrou fosforotioátových a fosfát-diesterových internukleotidových väzieb. Konjugát GalNAc umožňuje cielené dodávanie ASO do hepatocytov. Selektívna väzba eplontersenu na transtyretínovú (TTR) mediátorovú RNA (mRNA) v hepatocytoch spôsobuje degradáciu mutantnej aj „wild type“ (normálnej) TTR mRNA. To bráni syntéze TTR proteínu v pečeni, čo vedie k významnému zníženiu hladín mutovaného a „wild type“ TTR proteínu vylučovaného pečeňou do obehu.
Farmakodynamické účinky
V klinickej štúdii u pacientov s ATTRv-PN, ktorí dostávali eplontersen, sa pozoroval pokles koncentrácií TTR v sére pri prvom hodnotení (5. týždeň), pričom koncentrácie TTR naďalej klesali do
35. týždňa. Trvalé znižovanie koncentrácie TTR sa pozorovalo počas celého trvania liečby
(85 týždňov). Priemer (SD) percentuálneho zníženia TTR v sére oproti východiskovej hodnote bol 82,1 % (11,7) v 35. týždni, 83,0 % (10,4) v 65. týždni a 81,8 % (13,4) v 85. týždni pri liečbe eplontersenom. Podobné zníženie koncentrácií TTR v sére oproti východiskovej hodnote sa pozorovalo bez ohľadu na pohlavie, rasu, vek, oblasť, telesnú hmotnosť, stav kardiomyopatie, predchádzajúcu liečbu, stav mutácie Val30Met, štádium ochorenia a klinickú diagnózu familiárnej amyloidnej kardiomyopatie na začiatku liečby.
TTR je transportný proteín pre proteín 4 viažuci retinol, ktorý je hlavným transportérom vitamínu A (retinolu). Preto sa predpokladá, že zníženie plazmatického TTR povedie k zníženiu plazmatických hladín retinolu pod dolnú hranicu normy.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť eplontersenu sa hodnotila v randomizovanom, multicentrickom, otvorenom skúšaní (NEURO-TTRansform), ktoré zahŕňalo celkovo 168 dospelých pacientov s ATTRv-PN. Pacienti boli randomizovaní v pomere 6:1, aby dostávali subkutánnu injekciu eplontersenu 45 mg každé 4 týždne (N=144) alebo 284 mg inotersenu týždenne (N=24) (referenčná skupina). Zo
144 pacientov randomizovaných na eplontersen 140 (97,2 %) pacientov absolvovalo liečbu do
35. týždňa, 135 (93,8 %) do 65. týždňa.
Externá placebová kontrola pozostávala zo skupiny pacientov s placebom z inotersenovej pivotnej štúdie (NEURO-TTR): randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, multicentrické klinické skúšanie u dospelých pacientov s ATTRv-PN. Táto skupina dostávala subkutánne injekcie placeba jedenkrát týždenne. Obidve štúdie používali rovnaké kritériá vhodnosti.
Charakteristiky skupín s eplontersenom a externým placebom boli vo všeobecnosti podobné a potenciálne nerovnováhy v kľúčových základných charakteristikách (stav mutácie Val30Met, štádium ochorenia a predchádzajúca liečba) boli zohľadnené vo vopred špecifikovanej štatistickej analýze.
Zo 144 pacientov randomizovaných na eplontersen bol stredný vek pacienta na začiatku liečby 51,5 roka (rozsah 24 až 82), 30,6 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 69,4 % pacientov boli muži.
Zastúpených bolo dvadsať (20) rôznych variantov TTR: Val30Met (59,0 %), Phe64Leu (3,5 %), Leu58His (2,8 %), Thr60Ala (2,8 %), Val122Ile (2,8 %), Ser77Tyr (2,1 %), Ser50Arg (1,4 %),
Thr49Ala (0,7 %), Glu89Gln (0,7 %) a iné (24,3 %, vrátane Ala97Ser (15 %)). Na začiatku malo 79,9 % pacientov ochorenie v 1. štádiu (neporušená chôdza; mierna senzorická, motorická a autonómna neuropatia dolných končatín), 20,1 % malo ochorenie v 2. štádiu (potrebná asistencia pri chôdzi; stredne ťažké postihnutie dolných končatín, horných končatín a trupu) a ochorenie v 3. štádiu nemal žiadny pacient. 69,4 % pacientov bolo predtým liečených tafamidisom alebo diflunisalom.
V analýze v 66. týždni zahŕňali koprimárne koncové ukazovatele percentuálnu zmenu koncentrácie TTR v sére v 65. týždni oproti východiskovej koncentrácii, zmenu v skóre mNIS+7 oproti východiskovej hodnote a zmenu v celkovom skóre Norfolk QoL-DN v 66. týždni oproti východiskovej hodnote, pričom eplontersen sa porovnával s placebom.
mNIS+7 je objektívne hodnotenie neuropatie a zahŕňa zložené skóre NIS a modifikované +7 skóre. Vo verzii mNIS+7 použitej v skúšaní NIS objektívne meria deficit funkcie kraniálnych nervov, sily svalov, reflexov a vnemov a modifikované +7 skóre hodnotí odozvu srdcovej frekvencie na hlboké dýchanie, kvantitatívny senzorický test (dotyk - tlak a teplo - bolesť) a elektrofyziológiu periférnych nervov. Validovaná verzia mNIS+7 skóre použitá v skúšaní mala rozsah 22,3 až 346,3 bodov, pričom vyššie skóre predstavovalo väčšiu závažnosť ochorenia.
Norfolkská škála QoL-DN je hodnotenie hlásené pacientom, ktoré hodnotí subjektívne skúsenosti s neuropatiou v nasledujúcich doménach: fyzické fungovanie/neuropatia veľkých vlákien, aktivity každodenného života, symptómy, neuropatia malých vlákien a autonómna neuropatia. Verzia
Norfolkskej škály QoL-DN, ktorá bola použitá v skúšaní, mala rozsah -4 až 136 bodov, pričom vyššie skóre predstavovalo väčšie poškodenie.
Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele boli formálne testované hierarchicky v analýze v 66. týždni a zahŕňali zmenu oproti východiskovej hodnote v symptómoch neuropatie a skóre zmeny, v súhrnnom skóre fyzickej zložky krátkeho prieskumu zdravia s 36 položkami (verzia 2), v skóre postihnutia polyneuropatie a v nutričnom stave (modifikovaný index telesnej hmotnosti).
Liečba eplontersenom v štúdii NEURO-TTRansform preukázala štatisticky významné zlepšenia vo všetkých koncových ukazovateľoch v 35. aj v 66. týždni (pozri tabuľku 2) v porovnaní s externou placebovou skupinou (všetky p < 0,0001).
Tabuľka 2: Súhrn výsledkov klinickej účinnosti zo štúdie NEURO-TTRansform
| Analýza/ Koncový ukazovateľ | Priemer (SD) | LSM zmena/Percentuálna zmena od východiskovej hodnoty, (odhad SE) [95 % IS] | Eplontersen-placebo* Rozdiel v LSM[95 % IS] | p-hodnota | ||
| Placebo* | Eplontersen | Placebo* | Eplontersen | |||
| Súbor analýzy bezpečnosti | N = 60 | N = 144 | N = 60 | N = 144 | ||
| Sérový TTR, g/l 1 | ||||||
| Východisková hodnota | 0,15 (0,04) | 0,23 (0,08) | ||||
| 35. týždeň | -14,7 % (2,2)[-18,96; -10,44] | -81,3 % (1,8)[-84,83; -77,71] | -66,6 %[-71,61; -61,53] | p < 0,0001 | ||
| 65. týždeň | 0,14 (0,04) | 0,04 (0,02) | -10,2 % (2,2)[-14,43; -5,87] | -80,2 % (1,8)[-83,75; -76,72] | -70,1 %[-75,02; -65,15] | p < 0,0001 |
| Zložené skóre mNIS+7 1 | ||||||
| Východisková hodnota | 74,1 (39,0) | 79,8 (42,3) | ||||
| 35. týždeň | 9,9 (1,9)[6,29; 13,56] | 1,1 (1,8)[-2,47; 4,77] | -8,8[-13,21; -4,34] | p = 0,0001 | ||
| 66. týždeň | 96,6 (50,2) | 79,7 (44,9) | 26,3 (2,6)[21,32; 31,38] | 3,2 (2,5)[-1,75; 8,18] | -23,1[-29,26; -17,01] | p < 0,0001 |
| Norfolkské celkové skóre QOL-DN 1 | ||||||
| Východisková hodnota | 48,6 (27,0) | 43,3 (26,2) | ||||
| 35. týždeň | 8,4 (2,1)[4,30; 12,58] | -2,8 (2,1)[-6,87; 1,19] | -11,3[-16,26; -6,30] | p < 0,0001 | ||
| 66. týždeň | 58,9 (32,0) | 35,6 (26,3) | 13,7 (2,4)[8,92; 18,50] | -5,5 (2,4)[-10,19; -0,91] | -19,3[-24,99; -13,53] | p < 0,0001 |
| Kompletný súbor analýzy | N = 59 | N = 141 | N = 59 | N = 141 | ||
| Skóre symptómov neuropatie a zmeny,66. týždeň 2 | 8,2[6,24; 10,12] | -0,0[-1,92; 1,86] | -8,2[-10,65; -5,76] | p < 0,0001 | ||
| Skóre fyzickej zložky krátkeho prieskumu zdravia s 36 položkami,65. týždeň 2 | -4,46[-6,139; -2,770] | 0,85[-0,711; 2,412] | 5,31[3,195; 7,416] | p < 0,0001 | ||
| Modifikovaný index telesnej hmotnosti,65. týždeň 2 | -90,8[-112,84; -68,69] | -8,1[-28,55; 12,42] | 82,7[54,64; 110,76] | p < 0,0001 | ||
* Externá placebová skupina z iného randomizovaného kontrolovaného skúšania (NEURO-TTR).
1 Na základe ANCOVA s prístupom viacnásobnej imputácie založenom na referenčných údajoch pre chýbajúce údaje, upravených váhami skóre sklonu s pevnými kategorickými účinkami na liečbu, čas, interakciu liečba podľa času, štádium ochorenia, mutáciu Val30M, predchádzajúcu liečbu, pevné kovariáty pre východiskovú hodnotu a interakciu východiskovej hodnoty podľa času. V prístupe založenom na referencii sa chýbajúce údaje v skupine s placebom a chýbajúce údaje v skupine liečenej eplontersenom počas liečby pripočítajú v rámci liečebného ramena, ktoré chýba náhodne. Pre pacienta v skupine liečenej eplontersenom, ktorý prerušil liečbu, sa chýbajúce údaje pripočítali na základe skupiny s placebom.
2 Na základe MMRM upraveného podľa váhy skóre s pevnými kategorickými účinkami na liečbu, čas, interakciu liečba podľa času, štádium ochorenia, mutáciu Val30M, predchádzajúcu liečbu, fixné kovariáty pre východiskovú hodnotu a interakciu východiskový stav podľa času.
ANCOVA = analýza kovariancie; IS = interval spoľahlivosti; LSM = priemer najmenších štvorcov; MMRM = model zmiešaných účinkov s opakovanými meraniami; mNIS+7 = modifikované skóre poškodenia pri neuropatii
+7; N = počet osôb v skupine; Norfolkské QoL-DN = Norfolk quality of life – dotazník diabetickej neuropatie; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; TTR = transtyretín.
Sekundárny koncový ukazovateľ zmeny oproti východiskovej hodnote v PND skóre v 65. týždni bol štatisticky významný v prospech eplontersenu (p=0,02). Viac pacientov v skupine s eplontersenom zaznamenalo zlepšenie PND skóre oproti východiskovej hodnote ako v externej skupine s placebom (5,7 % oproti 3,4 %) a menej pacientov v skupine s eplontersenom zaznamenalo zhoršenie oproti východiskovej hodnote ako v externej skupine s placebom (12,8 % oproti 22,0 %).
U pacientov užívajúcich eplontersen sa zaznamenali podobné zlepšenia v porovnaní s placebom v znížení sérovej koncentrácie TTR, zloženého skóre mNIS+7 a celkového Norfolkského skóre
QoL-DN vo všetkých podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, rasu, región, stav mutácie Val30Met, stav kardiomyopatie, klinickú diagnostiku familiárnej amyloidnej kardiomyopatie na začiatku
a v štádiu ochorenia.
Zníženie koncentrácie TTR a pozorovaný účinok v zloženom skóre mNIS+7 sa udržalo až do konca liečby eplontersenom v 85. týždni a priemerné celkové Norfolkské skóre QoL-DN zostalo stabilné.
Imunogenicita
V klinickej štúdii u pacientov s ATTRv-PN sa po 84-týždňovom období liečby (medián trvania liečby 561 dní (80 týždňov), rozsah: 57 až 582 dní) u 58 pacientov (40,3 %) vyvinula protilátková odpoveď na liečivo vyvolaná liečbou (treatment-emergent anti-drug antibodies, ADA). ADA na eplontersen mala tendenciu byť perzistentná s neskorým nástupom (medián nástupu 223 dní) a nízkym titrom (medián maximálneho titra 200). U pacientov s pozitívnym testom na protilátky proti eplontersenu sa nezistil žiadny klinicky významný vplyv na účinnosť, bezpečnosť, farmakokinetiku alebo farmakodynamiku eplontersenu.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s eplontersenom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe transtyretínovej amyloidózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti Wainzuy sa hodnotili meraním plazmatických koncentrácií eplontersenu po subkutánnom podaní jednorazovej dávky a viacnásobných dávok (raz za 4 týždne) zdravým jedincom a viacnásobných dávok (raz za 4 týždne) u pacientov s ATTRv-PN.
Absorpcia
Po subkutánnom podaní sa eplontersen rýchlo absorbuje do systémového obehu, pričom na základe populačných odhadov maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje približne po 2 hodinách. Po podaní 45 mg raz za 4 týždne pacientom s ATTRv-PN boli populačné odhady maximálnych koncentrácií (Cmax) 0,218 μg/ml, minimálnych koncentrácií (Ctrough) 0,0002 μg/ml a plochy pod krivkou (AUCτ) 1,95 μg h/ml v rovnovážnom stave. Po opakovanom podávaní (raz za 4 týždne) sa v plazme nepozorovala žiadna kumulácia Cmax a AUC eplontersenu. Kumulácia sa pozorovala pre Ctrough a rovnovážny stav sa dosiahol približne po 17 týždňoch.
Distribúcia
Eplontersen sa v značnej miere viaže na plazmatické proteíny (> 98 %) u ľudí. Populačný odhad zdanlivého centrálneho distribučného objemu je 12,9 l a zdanlivého periférneho distribučného objemu je 11 100 l. Predpokladá sa, že eplontersen sa po subkutánnom podaní distribuuje primárne do pečene a kôry obličiek.
Biotransformácia
Eplontersen je metabolizovaný hlavne v pečeni endo- a exonukleázami na krátke oligonukleotidové fragmenty rôznych veľkostí. U ľudí sa nezistili žiadne hlavné cirkulujúce metabolity.
Oligonukleotidové terapeutiká, vrátane eplontersenu, nie sú metabolizované enzýmami CYP. Eliminácia
Eplontersen sa primárne eliminuje metabolizmom, po ktorom nasleduje renálna exkrécia krátkych oligonukleotidových metabolitov. Priemerná frakcia nezmeneného ASO eliminovaného močom bola menej ako 1 % podanej dávky v priebehu 24 hodín. Terminálny eliminačný polčas je približne
3 týždne na základe populačných odhadov. Linearita/nelinearita
U zdravých dobrovoľníkov Cmax a AUC eplontersenu po jednorazových subkutánnych dávkach v rozmedzí od 45 do 120 mg (t.j. 1 až 2,7-násobok odporúčanej dávky) vykazovali mierne väčšie zvýšenie ako je úmerné dávke.
Osobitné skupiny pacientov
Na základe farmakokinetiky populácie telesná hmotnosť, pohlavie, rasa a stav mutácie Val30Met pravdepodobne nemajú žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu eplontersenu. Definitívne hodnotenia boli v niektorých prípadoch obmedzené, pretože kovariáty boli obmedzené celkovo nízkymi číslami.
Starší pacienti
Medzi dospelými pacientami a staršími pacientami (vo veku ≥ 65 rokov) sa nepozoroval žiadny celkový rozdiel vo farmakokinetike.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne klinické štúdie, ktoré skúmali vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku eplontersenu. Populačná farmakokinetická a farmakodynamická analýza nepreukázala žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike alebo farmakodynamike eplontersenu pri miernej a stredne ťažkej poruche funkcie obličiek (eGFR ≥ 45 až < 90 ml/min).
Eplontersen sa neskúmal u pacientov s eGFR < 45 ml/min ani u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne klinické štúdie, ktoré skúmali vplyv poruchy funkcie pečene na eplontersen. Populačná farmakokinetická a farmakodynamická analýza nepreukázala žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike alebo farmakodynamike eplontersenu pri miernej poruche funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ 1 × ULN a AST > 1 × ULN alebo celkový bilirubín > 1,0 až
1,5 × ULN a akékoľvek AST). Eplontersen sa neskúmal u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5 až 3 × ULN a akákoľvek AST) alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 3 až 10 × ULN a akákoľvek AST) alebo u pacientov s predchádzajúcou transplantáciou pečene.
Farmaceutické informácie - Wainzua 0,8 ml/45 mg
dihydrogenfosforečnan sodný, dihydrát hydrogenfosforečnan disodný, bezvodý chlorid sodný
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
4 roky
Wainzua sa môže uchovávať v pôvodnej škatuľke mimo chladničky maximálne 6 týždňov pri teplote do 30 °C. Ak sa nepoužije v priebehu 6 týždňov, je potrebné ju zlikvidovať.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale.
0,8 ml sterilného injekčného roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu I na jedno použitie
s injekčnou ihlou z nehrdzavejúcej ocele (27G, 12,7 mm), pevný kryt ihly a silikonizovaná zátka z chlórbutylového elastoméru v naplnenom pere.
Balenie obsahujúce 1 naplnené pero na jedno použitie.