Sunosi 75 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, centrálne pôsobiace sympatomimetiká, ATC kód: N06BA14

Mechanizmus účinku

Mechanizmus/mechanizmy účinku solriamfetolu na zlepšenie bdelosti u pacientov s nadmernou ospalosťou počas dňa spojenou s narkolepsiou alebo obštrukčným spánkovým apnoe nebol úplne

objasnený. Jeho účinnosť môže byť však mediovaná cez jeho aktivitu spätného vychytávania dopamínu a norepinefrínu (dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor, DNRI).

Farmakodynamické účinky

Údaje in vitro

V pokusoch s väzbou rádioligandu na bunky exprimujúce klonované ľudské receptory/transportéry vykazoval solriamfetol afinitu k dopamínovému transportéru (replikát Ki = 6,3 a 14,2 µM)

a k norepinefrínovému transportéru (replikát Ki = 3,7 a > 10 µM), ale žiadnu významnú afinitu k sérotonínovému transportéru. Solriamfetol v týchto bunkách inhiboval spätné vychytávanie ^{dopamínu (replikát IC}50 ^{= 2,9 a 6,4 µM) a norepinefrínu (IC50 = 4,4 µM), ale nie serotonínu.}

Údaje in vivo z pokusov na zvieratách

Pri parenterálnom podaní dávky, ktoré malo u potkanov jasný účinok v zlepšení bdelosti, solriamfetol u jednotlivcov zvyšoval hladiny dopamínu v striáte a hladiny norepinefrínu v prefrontálnom kortexe, a v autorádiografickom pokuse nevykazoval významnú väzbu na dopamínový a norepinefrínový transportéru potkanov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Narkolepsia

Štúdia 1, 12-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami hodnotila účinnosť solriamfetolu u dospelých pacientov s narkolepsiou (s kataplexiou alebo bez kataplexie).

Na zaradenie do tejto štúdie museli mať pacienti nadmernú ospalosť počas dňa (skóre Epworthovej škály ospalosti [Epworth Sleepiness Scale, ESS] väčšie alebo rovné 10) a ťažkosti s udržaním bdelosti (priemerná latencia spánku menej ako 25 minút), ako bolo zdokumentované na základe priemeru východiskových hodnôt prvých 4 skúšaní v 40-minútovom teste na udržanie bdelosti (Maintenance of Wakefulness Test, MWT).

Meradlom účinnosti bola zmena v 12. týždni od východiskovej hodnoty v: schopnosti zostať bdelý meranej pomocou priemernej latencie spánku v MWT, nadmernej ospalosti počas dňa meranej pomocou ESS a zlepšení celkového klinického stavu meraného pomocou škály Celkový dojem pacienta zo zmeny (Patient Global Impression of Change, PGIc). ESS je 8-položková škála, pri ktorej pacient hlási pravdepodobnosť zaspatia pri bežných denných aktivitách. PGIc je 7-bodová škála

s rozsahom od „veľmi zlepšený“ po „veľmi zhoršený“, v ktorej pacienti hodnotia zmenu v ich klinického stavu.

Pacienti s narkolepsiou boli charakterizovaní zhoršenou bdelosťou a nadmernou ospalosťou počas dňa, ako sa preukázalo podľa východiskovej priemernej latencie spánku v MWT a ESS skóre, v tomto poradí (tabuľka 1). Väčšina pacientov predtým užívala psychostimulanty. Kataplexia bola prítomná približne u polovice všetkých pacientov; demografické a východiskové charakteristiky boli podobné

u pacientov s kataplexiou a bez kataplexie.

Pacienti s narkolepsiou boli v tejto štúdii randomizovaní buď na užívanie solriamfetolu 75 mg, 150 mg alebo 300 mg (dvojnásobok maximálnej dennej odporúčanej dávky) alebo placeba jedenkrát denne.

V 12. týždni sa u pacientov randomizovaných na užívanie dávky 150 mg v porovnaní s placebom prejavili štatisticky významné zlepšenia v MWT a ESS (spoločných primárnych cieľových bodov), ako aj vPGIc (kľúčovom sekundárnom cieľovom bode). U pacientov randomizovaných na užívanie 75 mg sa prejavili štatisticky významné zlepšenie v ESS, ale nie v MWT ani PGIc (tabuľka 1). Tieto účinky boli závislé na dávke, čo sa pozorovalo v 1. týždni a pretrvávalo počas trvania štúdie (obrázok 1). Celkovo sa pri rovnakých dávkach pozoroval menší rozsah účinku u pacientov so závažnými hodnotami východiskových hodnôt ospalosti, ako u tých s menej závažnými hodnotami. V 12. týždni sa u pacientov randomizovaných na užívanie 150 mg solriamfetolu prejavovalo pretrvávajúce zlepšenie v bdelosti počas dňa, v trvaní približne 9 hodín po podaní dávky, ktoré bolo

štatisticky významné v porovnaní s placebom vo všetkých z 5 MWT skúšaní. V závislosti od dávky sa pozorovali zlepšenia v schopnosti vykonávať denné aktivity, merané pomocou krátkej verzie

dotazníka Funkčný výsledok spánku FOSQ-10 (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version). Dávky nad 150 mg neposkytujú dostatočné zvýšenie účinnosti na vyváženie nežiaducich reakcií súvisiacich s dávkou.

Nočný spánok meraný polysomnografiou nebol podaním solriamfetolu ovplyvnený.

Tabuľka 1. Prehľad výsledkov účinnosti v štúdii 1v 12. týždni u pacientov s narkolepsiou

SD = smerodajná odchýlka; SE = štandardná chyba; Priemer LS = priemer meraný metódou najmenších štvorcov; rozdiel od placeba = rozdiel priemerov LS medzi zmenou od východiskovej hodnoty liečiva a placeba. Výsledky MWT boli odvodené od prvých 4 skúšaní MWT a pozitívna zmena od východiskovej hodnoty reprezentuje zlepšenie v čase spánkovej latencie. V ESS znamená negatívna zmena od východiskovej hodnoty zlepšenie nadmernej ospalosti počas dňa. *Percento pacientov so zlepšením v PGIc zahŕňa tých pacientov, ktorí hlásili veľmi veľké, veľké a najmenšie zlepšenie;

†nominálna p-hodnota.

Východisko 1 vá hodnota

4

12

Východisk ová hodnota

1

4

8

12

Týždeň

Týždeň

Priemer LS (SE) Zmena od východiskvoej hodnoty

Priemer LS (SE) Zmena od východiskvoej hodnoty

Obrázok 1: Spoločné primárne cieľové ukazovatele účinnosti u pacientov s narkolepsiou v Štúdii 1

OSA

12-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia 2 s paralelnými skupinami hodnotila účinnosť solriamfetolu u dospelých pacientov s OSA. Spoločný primárny

a kľúčový sekundárny cieľový bod v tejto štúdii boli rovnaké ako v štúdii 1. Štúdia 3 bola 6-týždňová štúdia s randomizovaným vyradením liečby, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, ktorá skúmala účinnosť solriamfetolu u dospelých pacientov s OSA. Za ukazovatele účinnosti počas obdobia randomizovaného vyraďovania sa považujú zmena MWT a ESS od začiatku po koniec daného obdobia a zhoršenie celkového klinického stavu podľa PGIc.

Na zaradenie do oboch štúdií museli mať pacienti nadmernú ospalosť počas dňa (skóre ESS ≥ 10) a ťažkosti s udržaním bdelosti (priemerná latencia spánku < 30 minút dokumentovaná priemerom

z prvých 4 skúšaní MWT). Pacienti boli vhodnými kandidátmi, ak: 1) v danom čase užívali primárnu liečbu OSA (akejkoľvek úrovne dodržiavania); 2) primárnu liečbu užívali najmenej jeden mesiac,

s najmenej jednou zdokumentovanou úpravou liečby; alebo 3) podstúpili chirurgickú intervenciu

s pokusom vyliečiť základnú obštrukciu. Pacientom sa odporučilo zotrvať počas štúdie na aktuálnej primárnej OSA liečbe v rovnakom režime dávkovania. Pacienti boli vylúčení na základe primárnej liečby len vtedy, ak odmietli skúsiť primárnu liečbu ako CPAP, perorálne prostriedky alebo chirurgickú intervenciu s pokusom vyliečiť základnú obštrukciu.

V štúdii 2 boli pacienti s OSA charakterizovaní zhoršenou bdelosťou a nadmernou ospalosťou počas dňa (EDS), čo sa preukázalo východiskovými hodnotami z MWT priemernou latenciou spánku a skóre ESS, v tomto poradí (tabuľka 2). Približne 71 % pacientov vyhovovalo (napr. ≥ 4 hodiny za noc vo

≥ 70 % nocí); demografické a východiskové charakteristiky boli podobné u pacientov bez ohľadu na dodržiavanie primárnej OSA liečby. Pri vstupe užívalo OSA liečbu približne 73 % pacientov, 92 % z týchto pacientov používalo pozitívny tlak v dýchacích cestách (PAP).

Pacienti boli randomizovaní na užívanie solriamfetolu 37,5 mg; 75 mg, 150 mg, 300 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dennej dávky) alebo placeba jedenkrát denne. V12. týždni sa u pacientov, ktorí boli randomizovaní na dávku 75 mg alebo 150 mg, preukázalo v porovnaní s placebom štatisticky významné zlepšenie v MWT a ESS (spoločných primárnych cieľových bodoch), ako aj

v PGIc (kľúčovom sekundárnom cieľovom bode) (tabuľka 2). U pacientov randomizovaných na užívanie 37,5 mg solriamfetolu sa prejavili štatisticky významné zlepšenia podľa MWT a ESS. Tieto účinky sa pozorovali v 1. týždni, udržiavali sa počas trvania štúdie a boli závislé na dávke (obrázok 2). V 12. týždni sa u pacientov, ktorí boli randomizovaní na užívanie 75 mg a 150 mg lieku Sunosi, preukázalo ustálené zlepšenie v bdelosti počas dňa, čo bolo štatisticky významné v porovnaní

s placebom v každom z 5 MWT skúšaní, v trvaní približne 9 hodín po podaní dávky. V závislosti od dávky sa pozorovalo zlepšenie v schopnosti vykonávať denné aktivity, čo sa hodnotilo pomocou FOSQ-10. Dávky nad 150 mg neposkytujú dostatočné zvýšenie účinnosti na vyváženie nežiaducich reakcií súvisiacich s dávkou.

Nočný spánok hodnotený pomocou polysomnografie nebol užívaním solriamfetolu v štúdii 2 ovplyvnený. V žiadnej z liečebných skupín počas 12-týždňovej štúdie sa nepozorovali klinicky významné zmeny u pacientov, ktorí používali primárnu liečbu OSA. Dodržiavanie/nedodržiavanie primárnej liečby OSA nenaznačilo dôkaz pre rozdiely v účinnosti.

V štúdii 3 boli východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia podobné ako u populácie v štúdii 2. Začínalo sa dávkou 75 mg jedenkrát denne a podľa účinnosti a znášanlivosti bolo možné titrovaním dávku zvýšiť o jednu hladinu na 150 mg alebo 300 mg, v intervale najmenej každé 3 dni. Dávku bolo taktiež možné titrovaním znížiť na 75 mg alebo 150 mg. Počas randomizovaného vyraďovania liečby po 4-týždňovej otvorenej liečbe u pacientov liečených solriamfetolom zlepšenie pretrvávalo, pričom pacienti na placebe sa zhoršili (rozdiel priemeru LS 11,2 minút v MWT a -4,6 v ESS; obe p < 0,0001). Zhoršenie hlásilo menej pacientov liečených solriamfetolom v PGIc (percentuálny rozdiel -30 %; p=0,0005).

Tabuľka 2. Prehľad výsledkov účinnosti v štúdii 2 v 12. týždni u pacientov s OSA

SD = smerodajná odchýlka; SE = štandardná chyba; priemer LS = priemer meraný metódou najmenších štvorcov; rozdiel od placeba = rozdiel priemerov LS v zmene od východiskovej hodnoty medzi liečivom a placebom. Výsledky MWT boli odvodené od prvých 4 skúšaní MWT a pozitívna zmena od východiskovej hodnoty reprezentuje zlepšenie v čase spánkovej latencie V ESS znamená negatívna zmena od východiskovej hodnoty zlepšenie v nadmernej ospalosti počas dňa. *Percento pacientov so zlepšením v PGIc zahŕňa tých pacientov, ktorí hlásili veľmi veľké, veľké a najmenšie zlepšenie.

Východisko 1 vá hodnota

4

12

Východisk ová hodnota

1

4

8

12

Týždeň

Týždeň

Prieme LS (SE) Zmena od východiskovej hodnoty

Priemer LS (SE) Zmena od východiskovej hodnoty

Obrázok 2: Spoločné primárne cieľové ukazovatele účinnosti u pacientov s OSA v štúdii 2

Dlhodobá účinnosť pri narkolepsii a OSA

Štúdia 4 bola štúdia dlhodobej bezpečnosti a udržania účinnosti až ročnej liečby solriamfetolom vrátane 2-týždňového obdobia randomizovaného, placebom kontrolovaného vyraďovania liečby po najmenej 6 mesačnej liečbe solriamfetolom u dospelých pacientov s narkolepsiou alebo OSA, ktorí ukončili predchádzajúce skúšanie.

Za ukazovatele účinnosti počas obdobia randomizovaného vyraďovania sa považujú zmena MWT a ESS od začiatku po koniec daného obdobia a zhoršenie celkového klinického stavu podľa PGIc. Úvodná dávka a titrácia boli rovnaké ako v štúdii 3.

Zatiaľ čo zlepšenie u pacientov liečených solriamfetolom pretrvávalo, pacienti na placebe sa počas obdobia randomizovaného vyraďovania liečby, po najmenej 6-mesačnej otvorenej liečbe solriamfetolom, zhoršili (rozdiel priemeru LS -3,7 v ESS; p < 0,0001). Menej pacientov liečených solriamfetolom hlásilo zhoršenie v celkovom klinickom stave v PGIc (percentuálny rozdiel -36,2 %; p < 0,0001). Tieto výsledky preukazujú dlhodobé udržanie účinnosti pri pokračovaní liečby solriamfetolom a zvrátenie prínosu liečby po jej ukončení.

U pacientov, ktorí boli primárne liečení na OSA na začiatku štúdie, sa primárna liečba OSA v priebehu dlhodobej štúdie nemenila.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Sunosi v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie vo veku od 6 až menej ako 18 rokov

so symptomatickou liečbou nadmernej ospalosti počas dňa pri narkolepsii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Biologická dostupnosť solriamfetolu po perorálnom podaní je približne 95 % s maximálnou plazmatickou koncentráciou pri mediáne Tmax 2 hodiny (rozsah 1,25 až 3 hodiny) v podmienkach nalačno.

Príjem solriamfetolu s jedlom bohatým na tuky viedlo k minimálnym zmenám Cmax a AUC; avšak pozorovalo sa oneskorenie Tmax približne o 1 hodinu. Výsledky ukazujú, že solriamfetol sa môže užívať bez ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia

Zdanlivý objem distribúcie solriamfetolu je približne 198,7 l, to ukazuje na rozsiahlu distribúciu v tkanivách mimo cievneho kompartmentu. Väzba na plazmatické bielkoviny bola v rozsahu od

13,3 % do 19,4 % pri rozmedzí koncentrácie solriamfetolu v ľudskej plazme od 0,059 do 10,1 µg/ml. Priemer pomeru koncentrácií krv – plazma bol v rozmedzí od 1,16 do 1,29, čo poukazuje na malý rozsah väzby solriamfetolu na krvné bunky.

Biotransformácia

Solriamfetol sa u ľudí metabolizuje minimálne.

Interakcie

S výnimkou slabej inhibície CYP2D6 (IC50 360 µM) solriamfetol nie je substrát alebo inhibítor žiadneho z hlavných enzýmov CYP a v klinicky relevantných koncentráciách neindukuje enzýmy CYP1A2, 2B6, 3A4 alebo UGT1A1. Nezdá sa, že solriamfetol je substrátom ani inhibítorom membránových prenášačov P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 alebo OAT3. Solriamfetol sa primárne vylučuje v nezmenenej forme močom a je nízkoafinitný substrát viacerých renálnych katiónových prenášačov liečiv bez silnej afinity k akýmkoľvek jednotlivým testovaným prenášačom (OCT2, MATE1, OCTN1 a OCTN2). Solriamfetol nie je inhibítor obličkových prenášačov OCT1, MATE2-K, OCTN1 alebo OCTN2, ale je slabý inhibítor OCT2 (IC50 146 µM) a MATE1 (IC50

211 µM). Spoločne tieto výsledky ukazujú, že u pacientov užívajúcich solriamfetol nie sú klinicky relevantné farmakokinetické liekové interakcie pravdepodobné.

Eliminácia

Zdanlivý priemerný polčas eliminácie solriamfetolu je 7,1 hodiny a zdanlivý celkový klírens je približne 19,5 l/h. Renálny klírens solriamfetolu je približne 18,2 l/h.

V štúdii hmotnostnej bilancie u ľudí sa približne 95 % dávky vylúčilo močom ako nezmenený solriamfetol a 1 % dávky alebo menej sa vylúčilo ako nevýznamný neaktívny metabolit N-acetyl solriamfetol. Renálny klírens predstavoval väčšinu zdanlivého celkového klírensu a prekročil klírens kreatinínu približne 3-násobne, čo poukazuje na to, že aktívna tubulárna sekrécia pôvodného lieku je pravdepodobne hlavná cesta eliminácie.

Linearita/nelinearita

V celom klinickom rozmedzí dávok Solriamfetol vykazuje lineárnu farmakokinetiku. Ustálený stav sa dosahuje za 3 dni a očakáva sa, že podanie 150 mg jedenkrát denne vedie k minimálnej akumulácii solriamfetolu (1,06 násobok expozície po jednotlivej dávke).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

V porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek (estimated glomerular filtration rate,

eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), bola AUC solriamfetolu u pacientov s miernou (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), stredne ťažkou (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) alebo ťažkou

(eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) poruchou funkcie obličiek 1,5-násobná, 2,3-násobná a 4,4-násobná, a t1/2 sa zvýšil približne 1,2-násobne, 1,9-násobne a 3,9-násobne, v tomto poradí. Vo všeobecnosti neboli hodnoty priemernej Cmax a medián Tmax ovplyvnené poruchou funkcie obličiek.

V porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), bola AUC solriamfetolu zvýšená u pacientov s ESRD bez hemodialýzy približne 6,2-násobne a u pacientov ^{s ESRD podstupujúcich hemodialýzu približne 4,6-násobne a t}1/2 ^{sa zvýšil najmenej 13-násobne.} Neodporúča sa používať solriamfetol u pacientov s ESRD. U pacientov s ESRD sa hemodialýzou odstránilo priemerne 21 % solriamfetolu.

Laktácia a dojčenie

Štúdia laktácie s jednorazovou dávkou zameraná na koncentráciu v mlieku a plazme bola vykonaná u 6 zdravých dospelých dojčiacich žien, ktoré boli 15 až 37 týždňov po pôrode a ktorým bola podaná jednorazová perorálna dávka 150 mg lieku Sunosi. Kumulatívne priemerné množstvo vylúčené do

materského mlieka bolo 0,59 mg za 24 hodín, čo predstavuje približne 4 % materskej dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti. Z celkového množstva solriamfetolu vylúčeného do materského mlieka za 72 hodín bolo približne 78 % vylúčených do 8 hodín a 98 % do 24 hodín. Zdanlivý priemerný eliminačný polčas v materskom mlieku bol približne 5 hodín.

Vek, pohlavie, rasa

Populačná farmakokinetická analýza poukázala, že vnútorné kovarianty vek, pohlavie a rasa nemajú klinicky významný účinok na farmakokinetiku solriamfetolu.

Jadro tablety

Hydroxypropylcelulóza Stearát horečnatý

Filmotvorný obal

Polyvinylalkohol Makrogol Mastenec

Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172)

Neaplikovateľné.

5 rokov

Fľaše po prvom otvorení: 120 dní

Blistre: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Fľaše: Po otvorení použite v priebehu 4 mesiacov. Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.

7 x 1 filmom obalených tabliet v perforovaných PVC/PCTFE/hliníkových blistroch s jednotlivými dávkami.

PVC/PCTFE/hliníkový blister.

Balenia obsahujú 7, 28 alebo 56 filmom obalených tabliet.

Fľaša z polyetylénu vysokej hustoty (high-density polyethylene, HDPE) s polypropylénovým (polypropylene, PP) detským bezpečnostným viečkom so zabudovaným vysúšadlom zo silikagélu. Každá fľaša obsahuje 30 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.