Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC11. Mechanizmus účinku

Siltuximab je ľudsko-myšia chimérická monoklonálna protilátka, ktorá tvorí vysoko afinitné, stabilné komplexy s rozpustnými bioaktívnymi formami ľudského IL-6. Siltuximab bráni väzbe ľudského IL-6 na rozpustné aj na membránovo viazané receptory IL-6 (IL-6R), čím inhibuje tvorbu hexamérneho signálneho komplexu s proteínom gp130 na povrchu bunky. Interleukín-6 je pleiotropný prozápalový cytokín produkovaný rôznymi typmi buniek, vrátane T-buniek a B-buniek, lymfocytov, monocytov

a fibroblastov ako aj malígnych buniek. Dokázalo sa, že IL-6 sa podieľa na rôznych normálnych fyziologických procesoch, ako je indukcia sekrécie imunoglobulínov, spustenie syntézy proteínov akútnej fázy v pečeni a stimulácia hematopoietických prekurzorov bunkovej proliferácie

a diferenciácie. Nadprodukcia IL-6 pri chronických zápalových ochoreniach a malignitách súvisela s anémiou a kachexiou a predpokladá sa, že zohráva ústrednú úlohu pri stimulácii proliferácie plazmatických buniek a systémových prejavoch u pacientov s CD.

Farmakodynamické účinky

In vitro siltuximab v závislosti od dávky inhiboval rast IL-6-závislej myšej plazmacytómovej bunkovej línie v reakcii na ľudský IL-6. V kultúrach ľudských hepatómových buniek siltuximab inhiboval od dávky závislou mierou IL-6 stimulovanú produkciu proteínu akútnej fázy – sérového amyloidu A. Podobne v kultúrach buniek ľudského Burkittovho B-lymfómu siltuximab inhiboval od dávky závislou mierou produkciu proteínu imunoglobulínu M v reakcii na IL-6.

Biomarkery

Zistilo sa, že IL-6 stimuluje expresiu C-reaktívneho proteínu (CRP) počas akútnej fázy. Mechanizmom účinku siltuximabu je neutralizácia bioaktivity IL-6, čo možno zmerať nepriamo supresiou CRP. Liečba MCD siltuximabom vedie k rýchlemu a trvalému poklesu koncentrácie CRP v sére. Počas liečby sa nemá meranie koncentrácie IL-6 v sére alebo v plazme použiť ako farmakodynamický marker, pretože komplexy siltuximabom neutralizovaných protilátok na IL-6 interferujú s aktuálnymi imunologickými metódami kvantifikácie IL-6.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia 1

Multinárodná, randomizovaná (2:1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 2 bola uskutočnená na stanovenie účinnosti a bezpečnosti siltuximabu (11 mg/kg každé 3 týždne)

v porovnaní s placebom v kombinácii s najlepšou podpornou liečbou u pacientov s MCD. Liečba pokračovala až do zlyhania liečby (definované ako progresia ochorenia na základe nárastu príznakov, rádiologickej progresie alebo zhoršenia výkonnostného stavu) alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných a liečených 79 pacientov so symptomatickým MCD. Medián veku bol 47 rokov (rozsah 20-74) v skupine so siltuximabom a 48 rokov (rozsah 27-78) v skupine s placebom. Do skupiny s placebom bolo zaradených viac mužov (85 % v skupine s placebom verzus 56 %

v skupine so siltuximabom). Východisková hodnota skóre výkonnostného stavu ECOG (0/1/2) bola

42 %/45 %/13 % v skupine so siltuximabom a 39 %/62 %/0 % v skupine s placebom, v tomto poradí. V úvode 55 % pacientov v skupine so siltuximabom a 65 % pacientov v skupine s placebom dostalo predchádzajúcu systémovú liečbu MCD a 30 % pacientov v skupine so siltuximabom a 31 %

v skupine s placebom užívalo kortikosteroidy. Histologický podtyp bol podobný v oboch liečených skupinách, 33 % hyalínne-vaskulárny podtyp, 23 % plazmacytický podtyp a 44 % zmiešaný podtyp. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola trvalá nádorová a symptomatická odpoveď definovaná ako odpoveď nádoru posúdená nezávislým hodnotiteľom a kompletné zmiznutie alebo stabilizácia prospektívne sledovaných príznakov MCD, najmenej 18 týždňov pred zlyhaním liečby.

V štúdii 1 sa pozoroval štatisticky významný rozdiel v nezávisle posúdenom podiele trvalej nádorovej a symptomatickej odpovede v skupine so siltuximabom v porovnaní so skupinou s placebom (34 % vs. 0 %, v tomto poradí; 95 % CI: 11,1, 54,8; p = 0,0012). Celkový podiel odpovede nádoru bol hodnotený na základe upravených Chesonových kritérií nezávislým hodnotiteľom ako aj skúšajúcim.

Kľúčové výsledky účinnosti zo Štúdie 1 sú zhrnuté v Tabuľke 3.

Tabuľka 3: Koncové ukazovatele účinnosti zo štúdie 1

* Najlepšia podporná starostlivosť (BSC, z angl. Best Supportive Care)

1. Upravené pre použitie kortikosteroidov v čase randomizácie.

2. V čase primárnej analýzy boli údaje od 19 z 20 pacientov s nádorovou a symptomatickou odpoveďou cenzurované z dôvodu prebiehajúcej odpovede.

3. N/A = „Nevzťahuje sa“, v skupine s placebom neboli žiadni respondéri, preto nie je trvanie relevantné.

4. Kompletná symptomatická odpoveď je definovaná ako 100 % zníženie východiskového celkového skóre príznakov MCD udržateľné najmenej 18 týždňov pred zlyhaním liečby.

5. Údaje od 11 z 13 pacientov s kompletnou symptomatickou odpoveďou boli cenzurované z dôvodu prebiehajúcej odpovede.

Prejavy a príznaky súvisiace s MCD boli prospektívne evidované. Celkové skóre všetkých príznakov (označované ako MCD-related Overall Symptom Score, t.j. celkové skóre príznakov súvisiacich

s MCD) je súčet stupňov závažnosti (stupeň NCI-CTCAE) prejavov a príznakov súvisiacich s MCD [všeobecné príznaky súvisiace s MCD (únava, malátnosť, hyperhidróza, nočné potenie, horúčka, úbytok telesnej hmotnosti, anorexia, nádorová bolesť, dyspnoe a pruritus), autoimunitné javy, zadržiavanie tekutín, neuropatia a poruchy kože]. V každom liečebnom cykle bola vypočítaná percentuálna zmena prejavov a príznakov súvisiacich s MCD a skóre celkových príznakov súvisiacich

s MCD oproti východiskovému stavu. Kompletná symptomatická odpoveď bola definovaná ako 100 % zníženie celkového skóre príznakov súvisiacich s MCD oproti východiskovému stavu, pretrvávajúce najmenej 18 týždňov pre zlyhaním liečby.

Odpoveď hemoglobínu bola definovaná ako zmena v 13. týždni oproti východiskovej hodnote

o ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l). V odpovedi hemoglobínu sa v skupine so siltuximabom v porovnaní so skupinou s placebom pozoroval štatisticky významný rozdiel (61,3 % oproti 0 % v tomto poradí; p = 0,0002).

Analýzy podskupín

Analýza primárnych aj sekundárnych koncových ukazovateľov v rôznych podskupinách, vrátane veku (< 65 rokov a ≥ 65 rokov); rasy (biela a iná ako biela); regiónu (Severná Amerika, Európa, Blízky východ a Afrika a Tichomorská Ázia); užívania kortikosteroidov v úvode liečby (áno a nie); predchádzajúcej liečby (áno a nie) a histológie MCD (plazmatická a zmiešaná histológia) trvalo vykazovala liečebný účinok v prospech skupiny so siltuximabom, s výnimkou podskupiny s hyalínne-vaskulárnou formou, v ktorej žiadny pacient nedosiahol definíciu primárneho koncového ukazovateľa. V hyalínne-vaskulárnej podskupine sa dokázal trvalý liečebný účinok v prospech pacientov liečených siltuximabom vo všetkých hlavných sekundárnych koncových ukazovateľoch. Vybrané výsledky účinnosti zo Štúdie 1 v hyalínne-vaskulárnom podtype sú zhrnuté v Tabuľke 4.

Tabuľka 4: Vybrané koncové ukazovatele účinnosti pre hyalínne-vaskulárny podtyp zo štúdie 1

* Najlepšia podporná starostlivosť (BSC, z angl. Best Supportive Care)

1. 95 % interval spoľahlivosti pre rozdiel v podieloch

2. N/A = „Nevzťahuje sa“, neboli žiadni respondéri, preto nie je 95 % interval spoľahlivosti relevantný.

3. 95 % interval spoľahlivosti pre hazard ratio

4. Kompletná symptomatická odpoveď je definovaná ako 100 % zníženie východiskového celkového skóre príznakov MCD udržateľné najmenej 18 týždňov pred zlyhaním liečby.

Štúdia 2

Navyše ku Štúdii 1 sú výsledky účinnosti dostupné od pacientov s CD zo štúdie fázy 1 s jedným ramenom (Štúdia 2). V tejto štúdii bolo 37 pacientov s CD (35 pacientov s MCD) liečených siltuximabom.

U 16 pacientov s MCD liečených s 11 mg/kg každé 3 týždne, bol celkový podiel nádorovej odpovede podľa nezávislého hodnotenia 43,8 %, z čoho 6,3 % predstavovalo kompletnú odpoveď. Všetky nádorové odpovede boli trvalé počas > 18 týždňov. V tejto štúdii bolo 16 z 35 pacientov s MCD hyalínne-vaskulárneho podtypu; 31 % týchto pacientov malo rádiologickú odpoveď na základe nezávislého hodnotenia a u 88 % sa preukázal klinický prínos podľa definície v protokole.

Štúdia 3

Otvorená multicentrická nerandomizovaná štúdia fázy 2 hodnotila bezpečnosť a účinnosť rozšírenej liečby siltuximabom u 60 pacientov s MCD, ktorí boli predtým zaradení do Štúdie 1 (41 pacientov) alebo Štúdie 2 (19 pacientov). Medián trvania liečby siltuximabom bol 5,52 rokov (rozsah: 0,8 až 10,8 rokov); viac ako 50 % pacientov dostávalo liečbu siltuximabom ≥ 5 rokov. Po mediáne sledovania 6 rokov nezomrel ani jeden zo 60 pacientov a udržanie ochorenia pod kontrolou bolo preukázané u 58 zo 60 pacientov.

Najvyššia celková dávka v klinických štúdiách

Najvyššie celkové množstvo siltuximabu podané doteraz v klinickej štúdii bolo 2 190 mg na dávku (11 mg/kg).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so siltuximabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v CD (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Po prvom podaní siltuximabu (dávky v rozsahu 0,9 až 15 mg/kg), sa plocha pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) a maximálna koncentrácia v sére (C^max) zvyšovala úmerne s dávkou a klírens (CL) nebol závislý na dávke. Po podaní jednorazovej dávky v odporúčanom dávkovacom režime (11 mg/kg podané každé 3 týždne) bol klírens 3,54 ± 0,44 ml/kg/deň a biologický polčas bol

16,3 ± 4,2 dní. Po opakovanom podaní odporúčanej dávky sa zistilo, že klírens siltuximabu na časom nemení a systémová kumulácia bola nevýrazná (kumulačný index 1,7). V súlade s biologickým polčasom po podaní prvej dávky bol rovnovážny stav koncentrácie v sére dosiahnutý do šiestej infúzie (intervaly každé 3 týždne) s priemernou (± SD) maximálnou a minimálnou koncentráciou 332 ± 139 a 84 ± 66 mcg/ml, v tomto poradí.

Imunogenicita

Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, existuje možnosť tvorby protilátok na liek (imunogenicita). Imunogenicita siltuximabu sa hodnotila použitím metódy enzýmovej imunoanalýzy (EIA) a imunologickými technikami (ECLIA) na báze imunochemoluminiscencie (ECL).

V klinických štúdiách vrátane štúdií s použitím lieku v monoterapii i v kombinácii, boli pre testovanie protilátok proti siltuximabu dostupné vzorky celkovo od 432 pacientov, 189 pacientov, ktorí dostali minimálne jednu vzorku, bolo analyzovaných technikou ECLIA, test s vysokou toleranciou lieku.

Miera incidencie zistiteľných protilátok proti siltuximabu bola 0,9 % (4/432) celkovo a 2,1 % (4/189) u pacientov s minimálne jednou vzorkou analyzovanou pri použití ECLIA testu s vysokou toleranciou lieku. Ďalšie analýzy imunogenicity boli vykonané pri všetkých pozitívnych vzorkách od 4 pacientov so zistiteľnými protilátkami proti siltuximabu. Žiadny z týchto pacientov nemal neutralizujúce protilátky. U pacientov, u ktorých sa vyvinuli protilátky na siltuximab, nebol identifikovaný žiadny dôkaz o zmenenej bezpečnosti alebo účinnosti.

Osobitná populácia

Populačné FK analýzy medzi štúdiami sa vykonali použitím údajov od 378 pacientov s rôznymi stavmi, ktorí dostali monoterapiu siltuximabom v dávkach v rozsahu 0,9 až 15 mg/kg. Účinky rôznych kovariancií na FK siltuximabu sa hodnotili v analýzach.

Klírens siltuximabu sa zvyšoval so zvyšovaním telesnej hmotnosti; úprava dávky podľa telesnej hmotnosti však nie je potrebná, pretože podávanie je na základe mg/kg. Nasledujúce faktory nemali žiadny klinický účinok na klírens siltuximabu: pohlavie, vek a etnická príslušnosť. Účinok stavu protilátok na siltuximab sa neskúmal, pretože nebol k dispozícii dostatočný počet pacientov

s pozitívnymi protilátkami na siltuximab.

Starší ľudia

Populačná FK siltuximabu sa analyzovala za účelom vyhodnotenia vplyvu demografických charakteristík. Výsledky nepreukázali žiadny významný rozdiel vo FK siltuximabu u pacientov starších ako 65 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku 65 rokov alebo mladšími.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnila sa žiadna formálna štúdia vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku siltuximabu. U pacientov s východiskovým vypočítaným klírensom kreatinínu 12 ml/min alebo vyšším nebol zaznamenaný žiadny významný účinok na FK siltuximabu. Do súboru údajov boli zahrnutí štyria pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 12 až 30 ml/min).

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnila sa žiadna formálna štúdia vplyvu poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku siltuximabu. U pacientov s východiskovou hladinou alaníntransaminázy až do 3,7-násobku horného limitu normy, východiskovou hladinou albumínu v rozsahu 15 až 58 g/l a východiskovou hladinou bilirubínu v rozsahu 1,7 až 42,8 mg/dl nebol zaznamenaný žiadny významný účinok na FK siltuximabu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť siltuximabu v pediatrickej populácii nebola stanovená.

Histidín

Histidín hydrochlorid monohydrát Polysorbát 80

Sacharóza

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Neotvorená liekovka 4 roky

Po rekonštitúcii a zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii a zriedení bola preukázaná až 8 hodín pri izbovej

teplote (pozri časť 6.6).

Z mikrobiologického hľadiska, ak spôsob otvorenia/rekonštitúcie/zriedenia nezabráni riziku mikrobiologickej kontaminácie, liek sa má použiť ihneď.

Ak sa nepodá ihneď, čas a podmienky uchovávania pripraveného roztoku sú v zodpovednosti užívateľa.

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

SYLVANT 100 mg prášok na infúzny koncentrát

8 ml sklenená injekčná liekovka typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením

s vyklápacím viečkom s obsahom 100 mg siltuximabu. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.

SYLVANT 400 mg prášok na infúzny koncentrát

30 ml sklenená injekčná liekovka typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením

s vyklápacím viečkom s obsahom 400 mg siltuximabu. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.

a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek je len na jednorazové použitie.

• Použite aseptickú techniku

• Vypočítajte dávku, celkový potrebný objem rekonštituovaného roztoku SYLVANTu a potrebný počet injekčných liekoviek. Odporúčaná ihla pre prípravu je ihla 21 G 1½'' (38 mm). Infúzny vak (250 ml) musí obsahovať 5 % dextrózu a musí byť vyrobený z polyvinylchloridu (PVC) alebo polyolefínu (PO) alebo polypropylénu (PP) alebo polyetylénu (PE). Ako alternatívu možno použiť PE fľaše.

• Počkajte približne 30 minút, aby injekčná liekovka(y) SYLVANTu nadobudla izbovú teplotu (15 °C až 25 °C). SYLVANT má mať počas prípravy izbovú teplotu.

  Jedna 100 mg injekčná liekovka sa má rekonštituovať s 5,2 ml vody na injekciu na jednorazové použitie, na dosiahnutie 20 mg/ml roztoku.

  Jedna 400 mg injekčná liekovka sa má rekonštituovať s 20 ml vody na injekciu na jednorazové použitie, na dosiahnutie 20 mg/ml roztoku.

• Jemne potočte (NETRASTE ANI NEVÍRTE ANI PRUDKO NETOČTE) rekonštituovanými injekčnými liekovkami, aby sa prášok rozpustil. Obsah neodstraňujte, kým sa všetok prášok úplne nerozpustí. Prášok sa má rozpustiť za menej ako 60 minút. Pred prípravou dávky

  skontrolujte injekčné liekovky na prítomnosť častíc a sfarbenie. Nepoužite ich, ak sú prítomné zjavne nepriehľadné alebo cudzie častice a/alebo je roztok sfarbený.

• Zrieďte celkový objem rekonštituovaného roztoku na 250 ml pomocou sterilnej 5 % dextrózy tak, že z 250 ml vaku s 5 % roztokom dextrózy odoberiete rovnaký objem, ako je objem rekonštituovaného SYLVANTu. Pomaly pridajte celý objem rekonštituovaného roztoku SYLVANTu do 250 ml infúzneho vaku. Jemne pomiešajte.

• Čas uchovávania rekonštituovaného roztoku pred pridaním do intravenózneho vaku nemá presiahnuť 2 hodiny. Infúzia sa má ukončiť do 6 hodín od pridania rekonštituovaného roztoku do infúzneho vaku. Zriedený roztok podávajte 1 hodinu použitím infúznej súpravy vyrobenej z PVC alebo polyuretánu (PU) alebo PE, obsahujúcej in-line 0,2 mikrometrový

  polyétersulfónový (PES) filter. SYLVANT neobsahuje konzervačné látky, preto neuchovávajte nepoužitú časť infúzneho roztoku pre opakované použitie.

• Neuskutočnili sa žiadne fyzikálne biochemické štúdie kompatibility na vyhodnotenie súbežného podávania SYLVANTu s inými liekmi. SYLVANT nepodávajte infúzne v tej istej intravenóznej linke súbežne s inými látkami.

• Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.