Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, anticholinergiká; ATC kód : R03BB05.

Mechanizmus účinku

Aklidíniumbromid je kompetitívny, selektívny antagonista muskarínových receptorov (tiež známy ako anticholinergikum) s dlhším rezidenčným časom na receptoroch M3 než na receptoroch M2. Receptory M3 sprostredkovávajú kontrakciu hladkého svalstva dýchacích ciest. Inhalovaný aklidíniumbromid pôsobí lokálne v pľúcach tým, že antagonizuje receptory M3 hladkého svalstva dýchacích ciest a indukuje bronchodilatáciu. Predklinické štúdie in vitro a in vivo preukázali rýchlu, od dávky závislú

a dlhotrvajúcu inhibíciu acetylcholínom indukovanej bronchokonstrikcie spôsobenú aklidíniom. Aklidíniumbromid sa rýchle rozkladá v plazme, preto je úroveň systémových anticholinergických vedľajších účinkov nízka.

Farmakodynamické účinky

Štúdie klinickej účinnosti preukázali, že Eklira Genuair poskytla klinicky významné zlepšenia funkcie pľúc (merané ako úsilný výdych za 1 sekundu [FEV1]) počas 12 hodín po rannom a večernom podaní, ktoré boli evidentné do 30 minút od prvej dávky (so zvýšením o 124-133 ml oproti východiskovej hodnote). Maximálna bronchodilatácia sa dosiahla do 1-3 hodín po podaní dávky s priemernými maximálnymi zlepšeniami v FEV1 v rovnovážnom stave 227-268 ml v porovnaní s východiskovými hodnotami.

Elektrofyziológia srdca

Nepozorovali sa žiadne účinky na interval QT (upravené použitím Fridericiovej alebo Bazettovej metódy alebo individuálne upravené), ak sa aklidíniumbromid (200 µg alebo 800 µg) podával raz denne počas 3 dní zdravým jedincom v podrobnej štúdii QT.

Okrem toho sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky Ekliry Genuair na srdcový rytmus pri 24-hodinovom monitorovaní Holterom po 3 mesiacoch liečby u 336 pacientov (z ktorých 164 užívalo Ekliru Genuair 322 µg dvakrát denne).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Fáza III programu klinického vývoja Ekliry Genuair zahŕňala 269 pacientov liečených Eklirou Genuair 322 µg dvakrát denne v jednej šesťmesačnej randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii a 190 pacientov liečených Eklirou Genuair 322 µg dvakrát denne v jednej trojmesačnej randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii. Účinnosť sa hodnotila mierou funkcie pľúc a symptomatických výsledkov, ako je dýchavičnosť, zdravotný stav špecifický pre ochorenie, používanie záchrannej liečby a výskyt exacerbácií. V dlhodobých štúdiách bezpečnosti sa Eklira Genuair spájala s bronchodilatačnou účinnosťou pri podávaní v rámci liečby presahujúcej obdobie

1. roku.

   Bronchodilatácia

   V 6-mesačnej štúdii dosiahli pacienti užívajúci Ekliru Genuair 322 µg dvakrát denne klinicky významné zlepšenie funkcie ich pľúc (merané ako FEV1). Maximálne bronchodilatačné účinky boli zjavné od prvého dňa a zachovali sa počas 6-mesačného obdobia liečby. Po 6 mesiacoch liečby bolo priemerné zlepšenie ranného FEV1 pred dávkou (minimálny) v porovnaní s placebom 128 ml (95 % IS=85-170; p<0,0001).

   Podobné pozorovania sa po Eklire Genuair získali v 3-mesačnej štúdii.

   Zdravotný stav špecifický pre ochorenie a zlepšenia symptómov

   Eklira Genuair poskytla klinicky významné zlepšenia v dýchavičnosti (hodnotené pomocou indexu prechodného dyspnoe [Transition Dyspnoea Index; TDI]) a zdravotného stavu špecifického pre ochorenie (hodnotené pomocou respiračného dotazníka Nemocnice Sv. Juraja v Londýne [St.

   George’s Respiratory Questionnaire; SGRQ]). Tabuľka nižšie ukazuje zmiernenie symptómov po 6 mesiacoch liečby Eklirou Genuair.

   Premenná	Liečba		Zlepšenie oprotiplacebu	Hodnota p
   	Eklira Genuair	Placebo
   TDI
   Percento pacientov, ktorí dosiahli MCIDa	56,9	45,5	1,68-násobnýc nárast pravdepodobnosti	0,004
   Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote	1,9	0,9	1,0 jednotka	<0,001
   SGRQ
   Percento pacientov, ktorí dosiahli MCIDb	57,3	41,0	1,87-násobnýc nárast pravdepodobnosti	<0,001
   Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote	-7,4	-2,8	- 4,6 jednotky	<0,0001

   1. Minimálny klinicky významný rozdiel (Minimum clinically important difference, MCID) zmeny aspoň 1 jednotky v TDI.

   2. MCID zmeny aspoň - 4 jednotiek v SGRQ.

   3. Pomer pravdepodobností, nárast pravdepodobnosti dosiahnutia MCID v porovnaní s placebom.

   Pacienti liečení Eklirou Genuair si vyžadovali menej záchranného lieku ako pacienti liečení placebom (zníženie o 0,95 vdychov denne počas 6 mesiacov [p=0,005]). Eklira Genuair zlepšila aj denné symptómy CHOCHP (dyspnoe, kašeľ a produkcia hlienu) a symptómy počas noci a skoro ráno.

   Súhrnná analýza účinnosti 6-mesačných a 3-mesačných placebom kontrolovaných štúdií preukázala štatisticky významné zníženie miery stredných až silných exacerbácií (vyžadujúcich si liečbu antibiotikami alebo kortikosteroidmi alebo hospitalizáciu) s aklidíniom 322 µg dvakrát denne v porovnaní s placebom (pomer na pacienta za rok: 0,31 verzus 0,44; p=0,0149).

   Dlhodobé skúšanie bezpečnosti a účinnosti v trvaní až do 3 rokov

   Účinok aklidíniumbromidu na výskyt závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (major adverse cardiovascular event, MACE) sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami u 3 630 dospelých pacientov vo veku 40 až 91 rokov so stredne ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP liečených počas až 36 mesiacov. 58,7 % bolo mužov a 90,7 % bolo bielej rasy s priemerným FEV1 po podaní bronchodilatancia 47,9 % predikovanej

   hodnoty a priemerným hodnotiacim testom CHOCHP (COPD Assessment Test, CAT) v hodnote 20,7. Všetci pacienti mali kardiovaskulárne alebo cerebrovaskulárne ochorenie v anamnéze a/alebo významné kardiovaskulárne rizikové faktory. 59,8 % pacientov malo v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov od návštevy v rámci skríningu aspoň jednu exacerbáciu CHOCHP. Približne 48 % zahrnutých pacientov malo v anamnéze aspoň 1 zdokumentovanú predchádzajúcu kardiovaskulárnu udalosť; cerebrovaskulárne ochorenie (13,1 %), ochorenie koronárnych artérií (35,4 %), ochorenie periférnych ciev alebo klaudikáciu v anamnéze (13,6 %).

   Štúdia mala dizajn riadený udalosťami a bola ukončená po tom, ako sa pozoroval dostatočný počet udalostí MACE pre primárnu analýzu bezpečnosti. Pacienti liečbu ukončili po výskyte udalosti MACE a následne počas štúdie vstúpili do obdobia sledovania po ukončení liečby. Podľa hodnotenia skúšajúceho absolvovalo štúdiu 70,7 % pacientov. Medián času liečby bol 1,1 roku v skupine

   s Eklirou Genuair a 1 rok v skupine s placebom. Medián času účasti v štúdii bol približne 1,4 roku v skupine s Eklirou Genuair a 1,3 roku v skupine s placebom.

   Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti bol čas do prvého výskytu MACE, definovanou ako ktorákoľvek z nasledujúcich posudzovaných udalostí: kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda. Frekvencia pacientov s aspoň jednou MACE bola v skupine s aklidíniom 3,85 % oproti 4,23 % pacientov v skupine s placebom.

   Eklira Genuair v porovnaní s placebom po jej pridaní k súčasnej základnej liečbe nezvyšovala

   u pacientov s CHOCHP riziko MACE (pomer rizika (HR) 0,89; 95 % IS: 0,64; 1,23). Z hornej hranice

   intervalu spoľahlivosti bola vylúčená vopred definovaná hranica rizika 1,8.

   Ako primárny koncový ukazovateľ účinnosti v štúdii sa hodnotila miera stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP na pacienta za rok počas prvého roku liečby. U pacientov liečených Eklirou Genuair sa preukázalo štatisticky významné zníženie primárneho koncového ukazovateľa účinnosti o 22 % v porovnaní s placebom (pomer miery [rate ratio, RR] 0,78; 95 % IS: 0,68 až 0,89; p < 0,001). Pri Eklire Genuair sa navyše preukázalo štatisticky významné zníženie miery hospitalizácie z dôvodu exacerbácií CHOCHP o 35 % počas prvého roka liečby v porovnaní

   s placebom (RR 0,65; 95 % IS: 0,48 až 0,89; p = 0,006).

   V skupine s Eklirou Genuair sa preukázalo štatisticky významné predĺženie času do prvej stredne ťažkej alebo ťažkej exacerbácie v priebehu liečby v porovnaní so skupinou s placebom. Pacienti

   v skupine s aklidíniumbromidom mali relatívne zníženie rizika exacerbácie o 18 % (HR 0,82; 95 % IS [0,73; 0,92], p < 0,001).

   Znášanlivosť cvičenia

   V trojtýždňovom, skríženom, randomizovanom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní bol liek Eklira Genuair spojený so štatisticky významným zlepšením času výdrže pri cvičení v porovnaní

   s placebom o 58 sekúnd (95 % IS=9-108; p=0,021; predliečebná hodnota: 486 sekúnd). Eklira Genuair štatisticky významne znížila hyperinfláciu pľúc v pokojovom režime (funkčná reziduálna kapacita [FRC]=0,197 l [95 % IS=0,321, 0,072; p=0,002], reziduálny objem [RV]=0,238 l [95 % IS=0,396,

   0,079; p=0,004]) a tiež zlepšila inspiračnú kapacitu (o 0,078 l; 95 % IS=0,01, 0,145; p=0,025) a znížila výskyt dyspnoe počas cvičenia (Borgova stupnica) (o 0,63 jednotiek; 95 % IS=1,11, 0,14; p=0,012).

   Pediatrická populácia

   Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eklirou Genuair vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Aklidíniumbromid sa v pľúcach rýchlo absorbuje, čím sa maximálna koncentrácia v plazme dosahuje do 5 minút od inhalácie u zdravých jedincov a obvykle do prvých 15 minút u pacientov s CHOCHP. Frakcia inhalovanej dávky, ktorá sa dostane do systémového obehu ako nezmenené aklidínium, je veľmi nízka, menej ako 5 %.

Dosiahnuté rovnovážne maximálne koncentrácie v plazme po inhalácii 400 µg aklidíniumbromidu suchého prášku pacientmi s CHOCHP boli približne 224 pg/ml. Rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahli do siedmich dní podávania dávok dvakrát denne.

Distribúcia

Celková depozícia inhalovaného aklidíniumbromidu pomocou inhalátora Genuair pľúcami bola v

priemere približne 30 % odmeranej dávky.

Väzba aklidíniumbromidu na plazmatické proteíny stanovená in vitro najpravdepodobnejšie korešpondovala s väzbou metabolitov na proteíny z dôvodu rýchlej hydrolýzy aklidíniumbromidu

v plazme; väzba na plazmatické proteíny bola 87 % pre metabolit kyseliny karboxylovej a 15 % pre

metabolit alkoholu. Hlavný plazmový proteín, ktorý viaže aklidíniumbromid, je albumín.

Biotransformácia

Aklidíniumbromid sa rýchlo a v rozsiahlej miere hydrolyzuje na svoje farmakologicky neaktívne deriváty alkoholu a kyseliny karboxylovej. K hydrolýze dochádza chemicky (neenzymaticky) aj enzymaticky esterázami. Hlavnou esterázou u ľudí, ktorá sa zapája do hydrolýzy, je butyrylcholínesteráza. Hladiny metabolitu kyseliny v plazme sú približne 100-násobne vyššie ako hladiny metabolitu alkoholu a nezmeneného liečiva po inhalácii.

Nízka absolútna biologická dostupnosť inhalovaného aklidíniumbromidu (<5 %) je z dôvodu, že aklidíniumbromid podstupuje rozsiahlu systémovú alebo pre systémovú hydrolýzu, či už je prijatý do pľúc, alebo prehltnutý.

Biotransformácia prostredníctvom enzýmov CYP450 zohráva malú úlohu pri celkovom metabolickom klírense aklidíniumbromidu.

Štúdie in vitro preukázali, že aklidíniumbromid v terapeutickej dávke alebo jeho metabolity neinhibujú ani neindukujú žiadny z enzýmov cytochrómu P450 (CYP450) a neinhibujú esterázy (karboxylesteráza, acetylcholínesteráza a butyrylcholínesteráza). Štúdie in vitro preukázali, že aklidíniumbromid alebo metabolity aklidíniumbromidu nie sú substráty ani inhibítory

P-glykoproteínu.

Eliminácia

Po inhalácii dávok 400 µg dvakrát denne u pacientov s CHOCHP je terminálny polčas eliminácie aklidíniumbromidu približne 14 hodín a polčas účinnosti približne 10 hodín.

Po intravenóznom podaní 400 µg rádioznačeného aklidíniumbromidu zdravým jedincom sa približne 1 % dávky vylúčilo ako nezmenený aklidíniumbromid v moči. Až 65 % dávky sa vylúčilo ako metabolity v moči a až 33 % ako metabolity v stolici.

Po inhalácii 200 µg a 400 µg aklidíniumbromidu zdravými jedincami alebo pacientmi s CHOCHP bolo vylučovanie nezmeneného aklidínia močom veľmi nízke, okolo 0,1 % podanej dávky, čo naznačuje, že renálny klírens zohráva malú úlohu pri celkovom klírense aklidínia z plazmy.

Linearita/nelinearita

V terapeutickom rozsahu vykázal aklidíniumbromid kinetickú linearitu a farmakokinetiku nezávislú od času.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti aklidíniumbromidu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CHOCHP sa zdajú byť podobné, ako sú u pacientov vo veku 40-59 rokov a u pacientov vo veku ≥ 70 rokov. Preto sa u starších pacientov s CHOCHP nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

S pacientmi s poškodením funkcie pečene sa nevykonali žiadne štúdie. Keďže sa aklidíniumbromid metabolizuje hlavne chemickým a enzymatickým štiepením v plazme, je veľmi nepravdepodobné, že dysfunkcia pečene môže zmeniť jeho systémovú expozíciu. U pacientov s CHOCHP a s poškodením funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Nepozorovali sa žiadne významné farmakokinetické rozdiely medzi jedincami s normálnou funkciou obličiek a jedincami s poškodením funkcie obličiek. Preto sa u pacientov s CHOCHP a s poškodením funkcie obličiek nevyžaduje úprava dávky ani dodatočné monitorovanie.

Rasa

Po opakovaných inhaláciách sa zistilo, že systémová expozícia aklidíniumbromidu je podobná u

Japoncov a pacientov kaukazskej rasy.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Keďže aklidíniumbromid účinkuje lokálne v pľúcach a rýchlo sa rozkladá v plazme, neexistuje priamy vzťah medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou.

Monohydrát laktózy.

Neaplikovateľné.

3 roky

Musí sa použiť do 90 dní od otvorenia vrecka.

Inhalátor uchovávajte vo vnútri vrecka, kým nenastane čas na začatie podávania.

Inhalačné zariadenie je viaczložkové zariadenie vyrobené z polykarbonátu,

akrylonitryl-butadién-styrénu, polyoxymetylénu, polyester-butylén-tereftalátu, polypropylénu, polystyrénu a nehrdzavejúcej ocele. Je bielej farby a jeho súčasťou je indikátor dávok a zelené tlačidlo dávkovania. Náustok je pokrytý odoberateľným zeleným ochranným viečkom. Inhalátor sa dodáva

v plastovom laminátovom vrecku uloženom v papierovej škatuľke.

Škatuľka obsahujúca 1 inhalátor s 30 dávkami.

Škatuľka obsahujúca 1 inhalátor so 60 dávkami.

Škatuľka obsahujúca 3 inhalátory, každý z nich so 60 dávkami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.

Pokyny na použitie Ako začať

Predtým, ako začnete používať tento liek, prečítajte si tieto pokyny na použitie.

Oboznámte sa s jednotlivými súčasťami inhalátora Genuair.

Kontrolné okienko

Zelená = inhalátor je pripravený na použitie

Ochranné viečko

Indikátor dávky

Zelené tlačidlo

Kontrolné okienko

Červená = potvrdzuje, že inhalácia

prebehla správne Náustok

Obrázok A

Pred použitím:

1. Pred prvým použitím roztrhnite zapečatené vrecko a vyberte inhalátor. Vrecko zlikvidujte.

2. Zelené tlačidlo nestláčajte, kým nie ste pripravený podať si dávku.

3. Potiahnite viečko jemným stlačením šípok znázornených na oboch stranách (obrázok B).

Tu stlačte a

potiahnite

KROK 1: Prípr^Oa^bva^ráv^za^oš^kej^Bdávky

1. Pozrite sa do otvoru náustku a uistite sa, že ho nič neblokuje (obrázok C).

2. Pozrite sa na kontrolné okienko (malo by byť červené, obrázok C).

   ČERVENÁ

   Skontrolujte otvor náustku

   Obrázok C

3. Inhalátor držte vo vodorovnej polohe tak, že náustok smeruje k vám a zelené tlačidlo nahor

   (obrázok D).

   Obrázok D

4. Stlačte zelené tlačidlo úplne nadol, aby sa inhalátor naplnil dávkou (obrázok E).

   Keď stlačíte tlačidlo úplne nadol, v kontrolnom okienku sa zmení farba z červenej na zelenú.

   Uistite sa, že zelené tlačidlo je na vrchnej strane inhalátora. Inhalátor nenakláňajte.

1. Uvoľnite zelené tlačidlo (obrázok F).

   Uistite sa, že tlačidlo je uvoľnené a inhalátor môže fungovať správne.

Obrázok E Obrázok F

Prerušenie a kontrola:

1. Uistite sa, že farba v kontrolnom okienku je teraz zelená (obrázok G).

Váš liek je pripravený na inhaláciu.

Prejdite na „KROK 2: Inhalácia vášho lieku“.

ZELENÁ

Obrázok G

KROK 2: Inhalácia vášho lieku

1. Inhalátor držte v dostatočnej vzdialenosti od úst a úplne vydýchnite. Nikdy nevydychujte do inhalátora (obrázok I).

   Obrázok I

2. Držte hlavu vo vzpriamenej polohe, vložte náustok medzi pery a pevne nimi náustok zovrite (obrázok J).

   Počas inhalácie nedržte zelené tlačidlo stlačené.

Obrázok J

Podľa „kliknutia“ budete vedieť, že ste inhalovali správne. Pokračujte v nádychu tak dlho, ako je to

možné aj potom, ako budete počuť „kliknutie”. Niektorí pacienti nemusia počuť „kliknutie“. Aby ste sa

1. Ústami sa silno, zhlboka nadýchnite. Pokračujte v nádychu tak dlho, ako je to možné.

   ubezpečili, že ste správne inhalovali, pozrite sa na kontrolné okienko.

2. Vyberte inhalátor z úst.

3. Zadržte dych na tak dlho, ako je to možné.

4. Pomaly vydýchnite mimo inhalátora.

   Niektorí pacienti môžu v ústach pociťovať jemnú sladkú alebo mierne horkú chuť, alebo majú pocit

   zrniek v ústach. Ak po inhalácii nemáte v ústach žiadnu chuť ani nič necítite, dávku neopakujte.

Ukončenie a kontrola:

1. Uistite sa, že v kontrolnom okienku je teraz červená (obrázok K). To znamená, že ste svoj liek

inhalovali správne.

ČERVENÁ

Obrázok K

Po každom použití nasaďte ochranné viečko späť na náustok (obrázok M), aby ste zabránili znečisteniu inhalátora prachom alebo inými látkami. Ak stratíte viečko, inhalátor zlikvidujte.

Obrázok M

Ďalšie informácie

Čo by ste mali urobiť, ak náhodou pripravíte dávku?

Inhalátor uchovávajte s nasadeným ochranným viečkom až do doby, kedy máte inhalovať váš liek. Potom odstráňte ochranné viečko a začnite krokom 1.6.

Ako funguje indikátor dávky?

• Indikátor dávky ukazuje celkové množstvo dávok, ktoré zostávajú v inhalátore (obrázok N).

• Pri prvom použití každý inhalátor obsahuje minimálne 60 alebo 30 dávok, v závislosti od

  veľkosti balenia.

• Vždy pri naplnení dávky stlačením zeleného tlačidla sa indikátor dávky pomaly o kúsok posunie k ďalšiemu číslu (50, 40, 30, 20, 10, alebo 0).

  Kedy je potrebné si zaobstarať nový inhalátor?

  Zaobstarajte si nový inhalátor:

• ak sa vám zdá, že je váš inhalátor poškodený, alebo ak ste stratili ochranné viečko, alebo

• keď sa v indikátore dávky objavia červené prúžky, znamená to, že sa blížite k poslednej dávke (obrázok N), alebo

  Indikátor dávky

  Červené prúžky

• ak je váš inhalátor prázdny (obrázok O).

Obrázok N

Ako viete, že je váš inhalátor prázdny?

Pri poslednej dávke sa zelené tlačidlo nevráti do svojej hornej polohy a zostane zablokované v strednej

polohe (obrázok O). Aj keď je zelené tlačidlo zablokované, svoju poslednú dávku môžete inhalovať. Potom sa inhalátor viac nedá použiť a máte začať používať nový inhalátor.

Zablokované

Obrázok O

Ako by ste mali čistiť inhalátor?

Na čistenie inhalátora NIKDY nepoužívajte vodu, pretože to môže poškodiť váš liek.

Ak chcete inhalátor očistiť, len utrite vonkajšiu časť náustku suchou papierovou vreckovkou alebo

papierovou utierkou.