Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, anticholinergiká; ATC kód : R03BB05.

Mechanizmus účinku

Aklidíniumbromid je kompetitívny, selektívny antagonista muskarínových receptorov (tiež známy ako anticholinergikum) s dlhším rezidenčným časom na receptoroch M3 než na receptoroch M2. Receptory M3 sprostredkovávajú kontrakciu hladkého svalstva dýchacích ciest. Inhalovaný aklidíniumbromid pôsobí lokálne v pľúcach tým, že antagonizuje receptory M3 hladkého svalstva dýchacích ciest a indukuje bronchodilatáciu. Predklinické štúdie in vitro a in vivo preukázali rýchlu, od dávky závislú

a dlhotrvajúcu inhibíciu acetylcholínom indukovanej bronchokonstrikcie spôsobenú aklidíniom. Aklidíniumbromid sa rýchle rozkladá v plazme, preto je úroveň systémových anticholinergických vedľajších účinkov nízka.

Farmakodynamické účinky

Štúdie klinickej účinnosti preukázali, že Eklira Genuair poskytla klinicky významné zlepšenia funkcie pľúc (merané ako úsilný výdych za 1 sekundu [FEV1]) počas 12 hodín po rannom a večernom podaní, ktoré boli evidentné do 30 minút od prvej dávky (so zvýšením o 124-133 ml oproti východiskovej hodnote). Maximálna bronchodilatácia sa dosiahla do 1-3 hodín po podaní dávky s priemernými maximálnymi zlepšeniami v FEV1 v rovnovážnom stave 227-268 ml v porovnaní s východiskovými hodnotami.

Elektrofyziológia srdca

Nepozorovali sa žiadne účinky na interval QT (upravené použitím Fridericiovej alebo Bazettovej metódy alebo individuálne upravené), ak sa aklidíniumbromid (200 µg alebo 800 µg) podával raz denne počas 3 dní zdravým jedincom v podrobnej štúdii QT.

Okrem toho sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky Ekliry Genuair na srdcový rytmus pri 24-hodinovom monitorovaní Holterom po 3 mesiacoch liečby u 336 pacientov (z ktorých 164 užívalo Ekliru Genuair 322 µg dvakrát denne).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Fáza III programu klinického vývoja Ekliry Genuair zahŕňala 269 pacientov liečených Eklirou Genuair 322 µg dvakrát denne v jednej šesťmesačnej randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii a 190 pacientov liečených Eklirou Genuair 322 µg dvakrát denne v jednej trojmesačnej randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii. Účinnosť sa hodnotila mierou funkcie pľúc a symptomatických výsledkov, ako je dýchavičnosť, zdravotný stav špecifický pre ochorenie, používanie záchrannej liečby a výskyt exacerbácií. V dlhodobých štúdiách bezpečnosti sa Eklira Genuair spájala s bronchodilatačnou účinnosťou pri podávaní v rámci liečby presahujúcej obdobie

1 roku.

Bronchodilatácia

V 6-mesačnej štúdii dosiahli pacienti užívajúci Ekliru Genuair 322 µg dvakrát denne klinicky významné zlepšenie funkcie ich pľúc (merané ako FEV1). Maximálne bronchodilatačné účinky boli zjavné od prvého dňa a zachovali sa počas 6-mesačného obdobia liečby. Po 6 mesiacoch liečby bolo priemerné zlepšenie ranného FEV1 pred dávkou (minimálny) v porovnaní s placebom 128 ml (95 % IS=85-170; p<0,0001).

Podobné pozorovania sa po Eklire Genuair získali v 3-mesačnej štúdii.

Zdravotný stav špecifický pre ochorenie a zlepšenia symptómov

Eklira Genuair poskytla klinicky významné zlepšenia v dýchavičnosti (hodnotené pomocou indexu prechodného dyspnoe [Transition Dyspnoea Index; TDI]) a zdravotného stavu špecifického pre ochorenie (hodnotené pomocou respiračného dotazníka Nemocnice Sv. Juraja v Londýne [St.

George’s Respiratory Questionnaire; SGRQ]). Tabuľka nižšie ukazuje zmiernenie symptómov po 6 mesiacoch liečby Eklirou Genuair.

Premenná	Liečba		Zlepšenie oproti placebu	Hodnota p
Premenná	Eklira Genuair	Placebo	Zlepšenie oproti placebu	Hodnota p
TDI
Percento pacientov, ktorí dosiahli MCIDa	56,9	45,5	1,68-násobnýc nárast pravdepodobnosti	0,004
Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote	1,9	0,9	1,0 jednotka	<0,001
SGRQ
Percento pacientov, ktorí dosiahli MCIDb	57,3	41,0	1,87-násobnýc nárast pravdepodobnosti	<0,001
Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote	-7,4	-2,8	- 4,6 jednotky	<0,0001

Minimálny klinicky významný rozdiel (Minimum clinically important difference, MCID) zmeny aspoň 1 jednotky v TDI.
MCID zmeny aspoň - 4 jednotiek v SGRQ.
Pomer pravdepodobností, nárast pravdepodobnosti dosiahnutia MCID v porovnaní s placebom.

Pacienti liečení Eklirou Genuair si vyžadovali menej záchranného lieku ako pacienti liečení placebom (zníženie o 0,95 vdychov denne počas 6 mesiacov [p=0,005]). Eklira Genuair zlepšila aj denné symptómy CHOCHP (dyspnoe, kašeľ a produkcia hlienu) a symptómy počas noci a skoro ráno.

Súhrnná analýza účinnosti 6-mesačných a 3-mesačných placebom kontrolovaných štúdií preukázala štatisticky významné zníženie miery stredných až silných exacerbácií (vyžadujúcich si liečbu antibiotikami alebo kortikosteroidmi alebo hospitalizáciu) s aklidíniom 322 µg dvakrát denne v porovnaní s placebom (pomer na pacienta za rok: 0,31 verzus 0,44; p=0,0149).

Dlhodobé skúšanie bezpečnosti a účinnosti v trvaní až do 3 rokov

Účinok aklidíniumbromidu na výskyt závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (major adverse cardiovascular event, MACE) sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami u 3 630 dospelých pacientov vo veku 40 až 91 rokov so stredne ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP liečených počas až 36 mesiacov. 58,7 % bolo mužov a 90,7 % bolo bielej rasy s priemerným FEV1 po podaní bronchodilatancia 47,9 % predikovanej

hodnoty a priemerným hodnotiacim testom CHOCHP (COPD Assessment Test, CAT) v hodnote 20,7. Všetci pacienti mali kardiovaskulárne alebo cerebrovaskulárne ochorenie v anamnéze a/alebo významné kardiovaskulárne rizikové faktory. 59,8 % pacientov malo v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov od návštevy v rámci skríningu aspoň jednu exacerbáciu CHOCHP. Približne 48 % zahrnutých pacientov malo v anamnéze aspoň 1 zdokumentovanú predchádzajúcu kardiovaskulárnu udalosť; cerebrovaskulárne ochorenie (13,1 %), ochorenie koronárnych artérií (35,4 %), ochorenie periférnych ciev alebo klaudikáciu v anamnéze (13,6 %).

Štúdia mala dizajn riadený udalosťami a bola ukončená po tom, ako sa pozoroval dostatočný počet udalostí MACE pre primárnu analýzu bezpečnosti. Pacienti liečbu ukončili po výskyte udalosti MACE a následne počas štúdie vstúpili do obdobia sledovania po ukončení liečby. Podľa hodnotenia skúšajúceho absolvovalo štúdiu 70,7 % pacientov. Medián času liečby bol 1,1 roku v skupine

s Eklirou Genuair a 1 rok v skupine s placebom. Medián času účasti v štúdii bol približne 1,4 roku v skupine s Eklirou Genuair a 1,3 roku v skupine s placebom.

Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti bol čas do prvého výskytu MACE, definovanou ako ktorákoľvek z nasledujúcich posudzovaných udalostí: kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda. Frekvencia pacientov s aspoň jednou MACE bola v skupine s aklidíniom 3,85 % oproti 4,23 % pacientov v skupine s placebom.

Eklira Genuair v porovnaní s placebom po jej pridaní k súčasnej základnej liečbe nezvyšovala

u pacientov s CHOCHP riziko MACE (pomer rizika (HR) 0,89; 95 % IS: 0,64; 1,23). Z hornej hranice intervalu spoľahlivosti bola vylúčená vopred definovaná hranica rizika 1,8.

Ako primárny koncový ukazovateľ účinnosti v štúdii sa hodnotila miera stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP na pacienta za rok počas prvého roku liečby. U pacientov liečených Eklirou Genuair sa preukázalo štatisticky významné zníženie primárneho koncového ukazovateľa účinnosti o 22 % v porovnaní s placebom (pomer miery [rate ratio, RR] 0,78; 95 % IS: 0,68 až 0,89; p < 0,001). Pri Eklire Genuair sa navyše preukázalo štatisticky významné zníženie miery hospitalizácie z dôvodu exacerbácií CHOCHP o 35 % počas prvého roka liečby v porovnaní

s placebom (RR 0,65; 95 % IS: 0,48 až 0,89; p = 0,006).

V skupine s Eklirou Genuair sa preukázalo štatisticky významné predĺženie času do prvej stredne ťažkej alebo ťažkej exacerbácie v priebehu liečby v porovnaní so skupinou s placebom. Pacienti

v skupine s aklidíniumbromidom mali relatívne zníženie rizika exacerbácie o 18 % (HR 0,82; 95 % IS [0,73; 0,92], p < 0,001).

Znášanlivosť cvičenia

V trojtýždňovom, skríženom, randomizovanom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní bol liek Eklira Genuair spojený so štatisticky významným zlepšením času výdrže pri cvičení v porovnaní

s placebom o 58 sekúnd (95 % IS=9-108; p=0,021; predliečebná hodnota: 486 sekúnd). Eklira Genuair štatisticky významne znížila hyperinfláciu pľúc v pokojovom režime (funkčná reziduálna kapacita [FRC]=0,197 l [95 % IS=0,321, 0,072; p=0,002], reziduálny objem [RV]=0,238 l [95 % IS=0,396,

0,079; p=0,004]) a tiež zlepšila inspiračnú kapacitu (o 0,078 l; 95 % IS=0,01, 0,145; p=0,025) a znížila výskyt dyspnoe počas cvičenia (Borgova stupnica) (o 0,63 jednotiek; 95 % IS=1,11, 0,14; p=0,012).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eklirou Genuair vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).