Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, anticholinergiká; ATC kód : R03BB05.

Mechanizmus účinku

Aklidíniumbromid je kompetitívny, selektívny antagonista muskarínových receptorov (tiež známy ako anticholinergikum) s dlhším rezidenčným časom na receptoroch M3 než na receptoroch M2. Receptory M3 sprostredkovávajú kontrakciu hladkého svalstva dýchacích ciest. Inhalovaný aklidíniumbromid pôsobí lokálne v pľúcach tým, že antagonizuje receptory M3 hladkého svalstva dýchacích ciest a indukuje bronchodilatáciu. Predklinické štúdie in vitro a in vivo preukázali rýchlu, od dávky závislú

a dlhotrvajúcu inhibíciu acetylcholínom indukovanej bronchokonstrikcie spôsobenú aklidíniom. Aklidíniumbromid sa rýchle rozkladá v plazme, preto je úroveň systémových anticholinergických vedľajších účinkov nízka.

Farmakodynamické účinky

Štúdie klinickej účinnosti preukázali, že Eklira Genuair poskytol klinicky významné zlepšenia funkcie pľúc (merané ako úsilný výdych za 1 sekundu [FEV1]) počas 12 hodín po rannom a večernom podaní, ktoré boli evidentné do 30 minút od prvej dávky (so zvýšením o 124-133 ml oproti východiskovej hodnote). Maximálna bronchodilatácia sa dosiahla do 1-3 hodín po podaní dávky s priemernými maximálnymi zlepšeniami v FEV1 v rovnovážnom stave 227-268 ml v porovnaní s východiskovými hodnotami.

Elektrofyziológia srdca

Nepozorovali sa žiadne účinky na interval QT (upravené použitím Fridericiovej alebo Bazettovej metódy alebo individuálne upravené), ak sa aklidíniumbromid (200 µg alebo 800 µg) podával raz denne počas 3 dní zdravým jedincom v podrobnej štúdii QT.

Okrem toho sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky Ekliry Genuair na srdcový rytmus pri 24-hodinovom monitorovaní Holterom po 3 mesiacoch liečby u 336 pacientov (z ktorých 164 užívalo Ekliru Genuair 322 µg dvakrát denne).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Fáza III programu klinického vývoja Ekliry Genuair zahŕňala 269 pacientov liečených Eklirou Genuair 322 µg dvakrát denne v jednej šesťmesačnej randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii a 190 pacientov liečených Eklirou Genuair 322 µg dvakrát denne v jednej trojmesačnej randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii. Účinnosť sa hodnotila mierou funkcie pľúc a symptomatických výsledkov, ako je dýchavičnosť, zdravotný stav špecifický pre ochorenie, používanie záchrannej liečby a výskyt exacerbácií. V dlhodobých štúdiách bezpečnosti sa Eklira Genuair spájal s bronchodilatačnou účinnosťou pri podávaní v rámci liečby presahujúcej obdobie

1 roku.

Bronchodilatácia

V 6-mesačnej štúdii dosiahli pacienti užívajúci Ekliru Genuair 322 µg dvakrát denne klinicky významné zlepšenie funkcie ich pľúc (merané ako FEV1). Maximálne bronchodilatačné účinky boli zjavné od prvého dňa a zachovali sa počas 6-mesačného obdobia liečby. Po 6 mesiacoch liečby bolo priemerné zlepšenie ranného FEV1 pred dávkou (minimálny) v porovnaní s placebom 128 ml (95 % IS=85-170; p<0,0001).

Podobné pozorovania sa po Eklire Genuair získali v 3-mesačnej štúdii.

Zdravotný stav špecifický pre ochorenie a zlepšenia symptómov

Eklira Genuair poskytol klinicky významné zlepšenia v dýchavičnosti (hodnotené pomocou indexu prechodného dyspnoe [Transition Dyspnoea Index; TDI]) a zdravotného stavu špecifického pre ochorenie (hodnotené pomocou respiračného dotazníka Nemocnice Sv. Juraja v Londýne [St.

George’s Respiratory Questionnaire; SGRQ]). Tabuľka nižšie ukazuje zmiernenie symptómov získané po 6 mesiacoch liečby Eklirou Genuair.

Premenná	Liečba		Zlepšenie oproti placebu	Hodnota p
Premenná	Eklira Genuair	Placebo	Zlepšenie oproti placebu	Hodnota p
TDI
Percento pacientov, ktorí dosiahli MCIDa	56,9	45,5	1,68-násobnýc nárast pravdepodobnosti	0,004
Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote	1,9	0,9	1,0 jednotka	<0,001
SGRQ
Percento pacientov, ktorí dosiahli MCIDb	57,3	41,0	1,87-násobnýc nárast pravdepodobnosti	<0,001
Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote	-7,4	-2,8	- 4,6 jednotky	<0,0001

Minimálny klinicky významný rozdiel (Minimum clinically important difference, MCID) zmeny aspoň 1 jednotky v TDI.
MCID zmeny aspoň - 4 jednotiek v SGRQ.
Pomer pravdepodobností, nárast pravdepodobnosti dosiahnutia MCID v porovnaní s placebom.

Pacienti liečení Eklirou Genuair si vyžadovali menej záchranného lieku ako pacienti liečení placebom (zníženie o 0,95 vdychov denne počas 6 mesiacov [p=0,005]). Eklira Genuair zlepšila aj denné symptómy CHOCHP (dyspnoe, kašeľ a produkcia hlienu) a symptómy počas noci a skoro ráno.

Súhrnná analýza účinnosti 6-mesačných a 3-mesačných placebom kontrolovaných štúdií preukázala štatisticky významné zníženie miery stredných až silných exacerbácií (vyžadujúcich si liečbu antibiotikami alebo kortikosteroidmi alebo hospitalizáciu) s aklidíniom 322 µg v porovnaní s placebom (pomer na pacienta za rok: 0,31 verzus 0,44; p=0,0149).

Znášanlivosť cvičenia

V trojtýždňovom, skríženom, randomizovanom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní bol liek Eklira Genuair spojený so štatisticky významným zlepšením času výdrže pri cvičení v porovnaní

s placebom o 58 sekúnd (95 % IS=9-108; p=0,021; predliečebná hodnota: 486 sekúnd). Eklira Genuair štatisticky významne znížila hyperinfláciu pľúc v pokojovom režime (funkčná reziduálna kapacita [FRC]=0,197 l [95 % IS=0,321, 0,072; p=0,002], reziduálny objem [RV]=0,238 l [95 % IS=0,396,

0,079; p=0,004]) a tiež zlepšil inspiračnú kapacitu (o 0,078 l; 95 % IS=0,01, 0,145; p=0,025)

a dyspnoe počas cvičenia (Borgova stupnica) (o 0,63 jednotiek; 95 % IS=1,11, 0,14; p=0,012).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eklirou Genuair vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).