Micafungin Accord 100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Micafungin 100 mg
Micafungin Accord je indikovaný pre:
Dospelých, dospievajúcich vo veku ≥ 16 rokov a starších:
-
Liečba invazívnej kandidózy.
-
Liečba kandidózy ezofágu u pacientov, pre ktorých je vhodná intravenózna terapia.
-
Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida u pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek, alebo u pacientov s očakávanou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 500 buniek/µl) trvajúcou 10 alebo viac dní.
Deti (vrátane novorodencov) a dospievajúcich vo veku < 16 rokov:
-
Liečba invazívnej kandidózy.
-
Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida u pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek, alebo u pacientov s očakávanou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 500 buniek/µl) trvajúcou 10 alebo viac dní.
Pri rozhodovaní o používaní lieku Micafungin Accord sa má vziať do úvahy možné riziko vzniku nádorov pečene (pozri časť 4.4). Z tohto dôvodu sa má Micafungin Accord používať iba v prípade, ak iné antimykotiká nie sú vhodné.
Do úvahy sa má vziať aj oficiálne/národné usmernenie týkajúce sa vhodného použitia antimykotík.
Liečbu liekom Micafungin Accord má začať lekár so skúsenosťami v liečbe mykotických infekcií. Dávkovanie
Odber vzoriek na mykologické kultivačné vyšetrenie a na ďalšie relevantné laboratórne vyšetrenia (vrátane histopatológie) sa majú vykonať ešte pred začiatkom liečby s cieľom izolovať a identifikovať pôvodcu(ov) infekcie. Liečba sa môže začať aj skôr, ako sú známe výsledky kultivácií a ďalších laboratórnych vyšetrení. Hneď ako budú tieto výsledky k dispozícií, antimykotická liečba sa má upraviť podľa nich.
Dávkovací režim mikafungínu závisí od telesnej hmotnosti pacienta, ako je uvedené v nasledujúcich tabuľkách:
Použitie u dospelých, dospievajúcich vo veku ≥ 16 rokov a starších pacientov
| Indikácia | ||
| Telesná hmotnosť > 40 kg | Telesná hmotnosť ≤ 40 kg | |
| Liečba invazívnej kandidózy | 100 mg/deň* | 2 mg/kg/deň* |
| Liečba kandidózy ezofágu | 150 mg/deň | 3 mg/kg/deň |
| Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida | 50 mg/deň | 1 mg/kg/deň |
*V prípade, že terapeutická odpoveď zo strany pacienta nie je adekvátna, napr. pretrváva kultivačný nález, alebo nedochádza k zlepšeniu klinického stavu, dávku možno zvýšiť na 200 mg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou > 40 kg alebo na 4 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg.
Dĺžka liečby
Invazívna kandidóza: Dĺžka liečby infekcie vyvolanej rodom Candida má trvať minimálne 14 dní. Antimykotická liečba má pokračovať najmenej týždeň po získaní dvoch po sebe nasledujúcich negatívnych hemokultúr a po ústupe klinických prejavov a príznakov infekcie.
Kandidóza ezofágu: Mikafungín sa má podávať ešte najmenej týždeň po ústupe klinických prejavov
a príznakov.
Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida: Mikafungín sa má podávať ešte najmenej týždeň po
dosiahnutí normálnych hodnôt neutrofilov.
Použitie u detí vo veku ≥ 4 mesiace a dospievajúcich až do veku < 16
| Indikácia | ||
| Telesná hmotnosť > 40 kg | Telesná hmotnosť≤ 40 kg | |
| Liečba invazívnej kandidózy | 100 mg/deň* | 2 mg/kg/deň* |
| Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida | 50 mg/deň | 1 mg/kg/deň |
*V prípade, že terapeutická odpoveď zo strany pacienta nie je adekvátna, napr. pretrváva kultivačný nález, alebo nedochádza k zlepšeniu klinického stavu, dávku možno zvýšiť na 200 mg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou > 40 kg alebo na 4 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg.
Použitie u detí (vrátane novorodencov) vo veku < 4 mesiace
| Indikácia | |
| Liečba invazívnej kandidózy | 4 – 10 mg/kg/deň* |
| Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida | 2 mg/kg/deň |
*U detí mladších ako 4 mesiace sa mikafungín v dávke 4 mg/kg približuje expozícii lieku, ktorá sa dosiahne pri liečbe invazívnej kandidózy u dospelých dostávajúcich 100 mg/deň. V prípade podozrenia na infekciu centrálneho nervového systému (CNS), sa má použiť vyššia dávka (napr. 10 mg/kg) vzhľadom na penetráciu mikafungínu do CNS, ktorá je závislá od dávky (pozri časť 5.2).
Dĺžka liečby
Invazívna kandidóza: Dĺžka liečby infekcie vyvolanej rodom Candida má trvať minimálne 14 dní. Antimykotická liečba má pokračovať najmenej týždeň po získaní dvoch po sebe nasledujúcich negatívnych hemokultúr a po ústupe klinických prejavov a príznakov infekcie.
Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida: Mikafungín sa má podávať ešte najmenej týždeň po dosiahnutí normálnych hodnôt neutrofilov. Skúsenosti s liekom Micafungin Accord u pacientov mladších ako 2 roky sú obmedzené.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). V súčasnosti nie sú k dispozícii dostačujúce údaje o použití mikafungínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, jeho použitie u týchto pacientov sa neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť dávok 4 a 10 mg/kg na liečbu invazívnej kandidózy postihujúcej CNS u detí (vrátane novorodencov) mladších ako 4 mesiace neboli v kontrolovaných klinických skúšaniach adekvátne stanovené. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v časti 4.8, 5.1, 5.2.
Spôsob podania
Na intravenózne použitie.
Po rekonštitúcii a zriedení sa číry bezfarebný roztok podáva formou intravenóznej infúzie v priebehu približne 1 hodiny. Pri rýchlejšom podávaní infúzie sa môžu častejšie vyskytnúť histamínom sprostredkované reakcie.
Návod na rekonštitúciu je uvedený v časti 6.6.
Precitlivenosť na liečivo, na iné echinokandíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených
v časti 6.1.
Účinky na pečeň:
Vznik ložísk zmenených hepatocytov (FAH) a hepatocelulárnych nádorov po liečbe trvajúcej 3 mesiace alebo dlhšie bol pozorovaný pri potkanoch. Predpokladaný prah pre vznik nádoru pri potkanoch je približne v rozmedzí klinickej expozície. Klinický význam tohto nálezu nie je známy. Počas liečby mikafungínom sa má dôkladne monitorovať funkcia pečene. Na
minimalizáciu rizika adaptívnej regenerácie a potenciálneho následného vzniku nádoru
pečene sa odporúča v prípade signifikantného a pretrvávajúceho zvýšenia ALT/AST včasné prerušenie liečby. Liečba mikafungínom má byť nasadená po starostlivom zvážení pomeru rizika a prínosu, predovšetkým u pacientov s ťažkým poškodením pečeňových funkcií alebo chronickými chorobami pečene, ktoré sú známe ako preneoplastické stavy, napríklad
pokročilá fibróza pečene, cirhóza, vírusová hepatitída, novorodenecká žltačka alebo vrodené enzýmové poruchy, alebo u pacientov so súbežnou liečbou, ktorá má hepatotoxické a/alebo genotoxické účinky.
Liečba mikafungínom bola spojená so signifikantným zhoršením funkcie pečene (zvýšenie ALT, AST alebo celkového bilirubínu > 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt) u zdravých dobrovoľníkov a pacientov. U niektorých pacientov bola hlásená ťažká hepatálna dysfunkcia,
hepatitída alebo zlyhanie pečene, vrátane smrteľných prípadov. U pediatrických pacientov vo veku
< 1 rok môže byť tendencia k poškodeniu pečene vyššia (pozri časť 4.8).
Anafylaktické reakcie
Počas podávania mikafungínu sa môžu vyskytnúť anafylaktické/anafylaktoidné reakcie, vrátane šoku. Ak sa takéto reakcie objavia, má sa prerušiť infúzia s mikafungínom a poskytnúť náležitá liečba.
Kožné reakcie
Boli hlásené exfoliatívne kožné reakcie, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Ak sa u pacientov objavia vyrážky, majú byť dôsledne sledovaní a pri progresii lézií sa má podávanie mikafungínu ukončiť.
Hemolýza
U pacientov liečených mikafungínom boli hlásené zriedkavé prípady hemolýzy, vrátane akútnej intravaskulárnej hemolýzy alebo hemolytickej anémie. Pacienti, u ktorých sa počas liečby mikafungínom rozvinú laboratórne alebo klinické prejavy hemolýzy, sa majú starostlivo sledovať, aby nedošlo k zhoršeniu stavu, a má sa zvážiť pomer rizika/prínosu pri pokračovaní v liečbe mikafungínom.
Renálne účinky
Mikafungín môže spôsobiť problémy s obličkami, zlyhanie obličiek a výsledky testu funkcie obličiek mimo normy. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní, aby nedošlo k zhoršeniu funkcie obličiek.
Interakcie s inými liekmi
Súbežné podávanie mikafungínu a amfotericín B deoxycholátu sa má použiť len vtedy, ak prínos jasne prevyšuje riziko, pričom sa má dôkladne sledovať toxicita amfotericín B deoxycholátu (pozri časť 4.5).
Pacienti liečení sirolimom, nifedipínom alebo itrakonazolom v kombinácii s mikafungínom musia byť monitorovaní pre toxicitu sirolimu, nifedipínu alebo itrakonazolu a dávkovanie sirolimu, nifedipínu alebo itrakonazolu sa má v prípade potreby znížiť (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia
Incidencia niektorých nežiaducich reakcií bola vyššia u pediatrických pacientov ako u dospelých pacientov (pozri časť 4.8).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Mikafungín má malý potenciál na interakciu s liekmi metabolizovanými prostredníctvom izoenzýmu
CYP3A.
Interakčné štúdie u zdravých dobrovoľníkov boli uskutočnené s cieľom zhodnotiť potenciál interakcie medzi mikafungínom a mofetil-mykofenolátom, cyklosporínom, takrolimom, prednizolónom, sirolimom, nifedipínom, flukonazolom, ritonavirom, rifampicínom, itrakonazolom, vorikonazolom
a amfotericínom B. Tieto štúdie nepriniesli údaje o zmene farmakokinetiky mikafungínu. Pri súbežom podávaní týchto liekov nie je potrebné upravovať dávkovanie mikafungínu. Pri podávaní mikafungínu sa mierne zvyšuje expozícia (AUC) itrakonazolu, sirolimu a nifedipínu (22 %, 21 % a 18 % podľa uvedeného poradia).
Súbežné podávanie mikafungínu a amfotericín B deoxycholátu bolo spojené s 30 % zvýšením expozície amfotericín B deoxycholátu. Vzhľadom na možný klinický význam sa má súbežné
podávanie použiť len vtedy, ak prínos jasne prevyšuje riziko, pričom sa má dôkladne sledovať toxicita amfotericín B deoxycholátu (pozri časť 4.4).
Pacienti liečení sirolimom, nifedipínom alebo itrakonazolom v kombinácii s mikafungínom musia byť monitorovaní pre toxicitu sirolimu, nifedipínu alebo itrakonazolu a dávkovanie sirolimu, nifedipínu alebo itrakonazolu sa má v prípade potreby znížiť (pozri časť 4.4).
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití mikafungínu u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách mikafungín prešiel placentárnou bariérou a bola pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Micafungin Accord má byť používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Dojčenie
Nie je známe, či sa mikafungín vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie mikafungínu do materského mlieka. Pri rozhodovaní o tom, či pokračovať/nepokračovať v dojčení, alebo či pokračovať/nepokračovať v liečbe liekom Micafungin Accord, sa musí zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby liekom Micafungin Accord pre matku.
Fertilita
V štúdiách na zvieratách bola pozorovaná testikulárna toxicita (pozri časť 5.3). Mikafungín môže potenciálne ovplyvniť mužskú fertilitu u ľudí.
Micafungín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť informovaní, že počas liečby mikafungínom boli hlásené závraty (pozri časť 4.8).
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Na základe skúseností z klinického skúšania sa nežiaduce účinky vyskytli celkovo u 32,2 % pacientov. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli nauzea (2,8 %), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (2,7 %), flebitída (2,5 %, najmä u pacientov infikovaných HIV s periférnym venóznym prístupom), vracanie (2,5 %) a zvýšená aspartátaminotransferáza (2,3 %).
Zoznam nežiaducich účinkov vo forme tabuľky
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky usporiadané podľa tried orgánových systémov a terminológie databázy MedDRA. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až < 1/100 | Zriedkavé≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúťz dostupných údajov) |
| Poruchy krvia lymfatického systému | leukopénia, neutropénia, anémia | pancytopénia, trombocytopénia,eozinofília, | hemolytická anémia,hemolýza | diseminovaná intravaskulárnakoagulácia |
| Trieda orgánových systémov | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až < 1/100 | Zriedkavé≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúťz dostupných údajov) |
| hypoalbuminémia | (pozri časť4.4) | |||
| Poruchy imunitného systému | anafylaktická/ anafylaktoidná reakcia (pozri časť 4.4),hypersenzitivita | anafylaktickýa anafylaktoidný šok (pozri časť 4.4) | ||
| Poruchyendokrinného systému | hyperhidróza | |||
| Poruchy metabolizmu a výživy | hypokaliémia, hypomagneziémia, hypokalciémia | hyponatriémia, hyperkaliémia, hypofosfatémia,anorexia | ||
| Psychické poruchy | insomnia, úzkosť, zmätenosť | |||
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | somnolencia, triaška, závraty, porucha vnímaniachuti | ||
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | tachykardia, palpitácie, bradykardia | |||
| Poruchy ciev | flebitída | hypotenzia, hypertenzia,začervenanie | šok | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | dyspnoe | |||
| Poruchygastrointestinál-neho traktu | nauzea, vracanie,hnačka, bolesťbrucha | dyspepsia, zápcha | ||
| Poruchy pečenea žlčových ciest | zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená aspartátamino- transferáza, zvýšená alanínamino- transferáza, zvýšený bilirubín v krvi (vrátane hyperbilirubinémie), pečeňové funkčnétesty mimo normy | zlyhanie pečene (pozri časť 4.4), zvýšená gamaglutamyltransfe-ráza, žltačka, cholestáza, hepatomegália, hepatitída | hepatocelulárne poškodenie, vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka | urtikária, pruritus,erytém | toxická kožná vyrážka, multiformný |
| Trieda orgánových systémov | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až < 1/100 | Zriedkavé≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúťz dostupných údajov) |
| erytém, Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza(pozri časť 4.4) | ||||
| Poruchy obličieka močových ciest | zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená močovina v krvi, zhoršenieobličkového zlyhávania | poškodenie obličiek (pozri časť 4.4), akútne renálne zlyhanie | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | horúčka, zimnica | trombóza v mieste intravenózneho podania, zápalv mieste podaniainfúzie, bolesťv mieste podania injekcie, periférny edém | ||
| Laboratórnea funkčné vyšetrenia | zvýšená laktátdehydrogenázav krvi |
Popis vybraných nežiaducich účinkov
Možné symptómy pripomínajúce alergiu
Počas klinických štúdií boli hlásené symptómy ako vyrážka a zimnica. Väčšina z nich mala miernu alebo strednú intenzitu a neobmedzovala ďalšiu liečbu. Hlásenia o závažných reakciách (napríklad anafylaktoidná reakcia 0,2 %, 6/3 028) boli počas liečby mikafungínom menej časté a vyskytli sa len u pacientov so závažnými základnými ochoreniami (napr. pokročilý AIDS, malignity), ktorí vyžadovali súbežnú liečbu viacerými liekmi.
Hepatálne nežiaduce účinky
V klinických štúdiách predstavovala celková incidencia hepatálnych nežiaducich reakcií u pacientov liečených mikafungínom 8,6 % (260/3 028). Väčšina hepatálnych nežiaducich reakcií mala miernu alebo strednú intenzitu. Najčastejšími reakciami boli zvýšená alkalická fosfatáza AP (2,7 %), aspartátaminotransferáza AST (2,3 %), alanínaminotransferáza ALT (2,0 %), bilirubín v krvi (1,6 %) a pečeňové funkčné testy mimo normy (1,5 %). Z dôvodu nežiaducej udalosti týkajúcej sa pečene prerušilo liečbu niekoľko pacientov (1,1 %; 0,4 % závažných). Prípady závažnej pečeňovej dysfunkcie boli menej časté (pozri časť 4.4).
Reakcie v mieste intravenózneho podania
Žiadna z nežiaducich reakcií v mieste podania neobmedzila ďalšiu liečbu.
Pediatrická populácia
Incidencia niektorých nežiaducich reakcií (uvedených v tabuľke nižšie) bola vyššia u pediatrických pacientov ako u dospelých pacientov. Okrem toho došlo u pediatrických pacientov vo veku < 1 rok približne dvakrát častejšie k zvýšeniu ALT, AST a AP ako u starších pediatrických pacientov (pozri časť 4.4). Najpravdepodobnejším dôvodom týchto rozdielov boli rozdielne základné ochorenia
v porovnaní s dospelými pacientmi alebo staršími pediatrickými pacientmi sledovanými v klinických štúdiách. V čase zaradenia do štúdie bol podiel pediatrických pacientov s neutropéniou niekoľkonásobne vyšší ako dospelých pacientov (40,2 % detí a 7,3 % dospelých), rovnako ako
u pacientov s alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (29,4 % detí a 13,4 %
dospelých) a s hematologickými malignitami (29,1 % detí a 8,7 % dospelých).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté trombocytopénia
Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti
Časté tachykardia
Cievne poruchy
Časté hypertenzia, hypotenzia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté hyperbilirubinémia, hepatomegália
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté akútne renálne zlyhanie, zvýšená močovina v krvi
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách bola dospelým pacientom opakovane podávaná denná dávka až do 8 mg/kg (maximálna celková dávka 896 mg) bez hlásenia o toxicite obmedzujúcej dávku. V jednom prípade bolo spontánne hlásené podanie dávky 16 mg/kg/deň u novorodenca. Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce reakcie v súvislosti s týmito vysokými dávkami.
Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním mikafungínom. V prípade predávkovania sa majú uplatniť všeobecné podporné opatrenia a má sa podať symptomatická liečba. Mikafungín sa vyznačuje vysokou väzbou na bielkoviny a nie je dialyzovateľný.
Farmakologické vlastnosti - Micafungin 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, iné antimykotiká na systémové použitie, ATC kód: J02AX05
Spôsob účinku
Mikafungín nekompetitívne inhibuje syntézu 1,3-β-D-glukánu, ktorý je esenciálnou zložkou bunkovej steny húb. 1,3-β-D-glukán sa nevyskytuje v bunkách cicavcov.
Mikafungín preukazuje fungicídnu aktivitu proti väčšine druhov Candida a významne inhibuje aktívne rastúce hýfy druhov Aspergillus.
Vzťah PK/PD
Na zvieracích modeloch kandidózy bola pozorovaná korelácia medzi expozíciou mikafungínu delenou minimálnou inhibičnou koncentráciou MIC (MIC/AUC) a účinnosťou, ktorá je definovaná ako pomer požadovaný na dosiahnutie zabránenia progresie rastu kvasiniek. V týchto modeloch boli požadované pomery ~2 400 pre C.albicans a ~ 1 300 pre C. glabrata. Tieto pomery sú dosiahnuteľné pri odporúčaných terapeutických dávkach lieku Micafungin Accord pre bežné rozloženie divokých druhov Candida spp.
Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie
Rovnako ako pri všetkých antimikrobiálnych liečivách boli hlásené prípady zníženej citlivosti
a rezistencie a nie je možné vylúčiť skríženú rezistenciu s ostatnými echinokandínmi. Znížená citlivosť k echinokandínom býva spájaná s mutáciou na génoch Fks1 a Fks2, ktoré kódujú hlavnú podjednotku glukánsyntázy.
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre mikafungín a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Informácie z klinických štúdií
Kandidémia a invazívna kandidóza: Mikafungín (100 mg/deň alebo 2 mg/kg/deň) bol rovnako účinný a lepšie tolerovaný ako lipozomálny amfotericín B (3 mg/kg), keď bol podávaný ako liek prvej voľby pri kandidémii a invazívnej kandidóze v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, medzinárodnej štúdii non-inferiority. Mikafungín a lipozomálny amfotericín B sa podávali s mediánom trvania 15 dní
(v rozmedzí 4 až 42 dní u dospelých; 12 až 42 dní u detí).
Non-inferiorita bolo potvrdená pri dospelých pacientoch a podobné výsledky boli preukázané aj pri pediatrickej subpopulácii (vrátane novorodencov a predčasne narodených detí). Závery o účinnosti boli konzistentné, bez závislosti od infikujúcich druhov Candida, primárneho miesta infekcie
a neutropénie (pozri tabuľku). Mikafungín preukázal počas liečby menší priemerný pokles
v očakávanej glomerulárnej filtrácii (p < 0,001) a nižší výskyt reakcií vo vzťahu k infúznemu podaniu (p = 0,001) ako lipozomálny amfotericín B.
Celková úspešnosť liečby v skupinách podľa protokolu, štúdia na liečbu invazívnej kandidózy| Mikafungín | Lipozomálny amfotericín B | % rozdiel [95 % CI] | |||
| N | n (%) | N | n (%) | ||
| Dospelí pacienti | |||||
| celková úspešnosť liečby | 202 | 181 (89,6) | 190 | 170 (89,5) | 0,1 [-5,9; 6,1] † |
| celková úspešnosť liečby pri neutropénii | |||||
| neutropénia na začiatku | 24 | 18 (75,0) | 15 | 12 (80,0) | 0,7 [-5,3; 6,7] ‡ |
| bez neutropénie na začiatku | 178 | 163 (91,6) | 175 | 158 (90,3) | |
| Pediatrickí pacienti | |||||
| celková úspešnosť liečby | 48 | 35 (72,9) | 50 | 38 (76,0) | -2,7 [-17,3; 11,9] § |
| < 2 roky | 26 | 21 (80,8) | 31 | 24 (77,4) | |
| predčasne narodené deti | 10 | 7 (70,0) | 9 | 6 (66,7) | |
| novorodenci (0 dní až < 4týždne) | 7 | 7 (100) | 5 | 4 (80) | |
| od 2 do 15 rokov | 22 | 14 (63,6) | 19 | 14 (73,7) | |
| Dospelí a deti spolu, celková úspešnosť liečby pri ochoreniach spôsobených druhmi Candida | |||||
| Candida albicans | 102 | 91 (89,2) | 98 | 89 (90,8) | |
| Iné ako druhy C. albicans ¶: všetky | 151 | 133 (88,1) | 140 | 123 (87,9) | |
| C. tropicalis | 59 | 54 (91,5) | 51 | 49 (96,1) | |
| C. parapsilosis | 48 | 41 (85,4) | 44 | 35 (79,5) |
| C. glabrata | 23 | 19 (82.6) | 17 | 14 (82.4) |
| C. krusei | 9 | 8 (88.9) | 7 | 6 (85.7) |
† Účinnosť mikafungínu mínus účinnosť lipozomálneho amfotericínu B a obojstranne ohraničený 95 % interval spoľahlivosti na stanovenie rozdielu v celkovej miere úspešnosti založený na normálnej aproximácii veľkej vzorky.
‡ Korigované na pacientov s neutropéniou; primárny cieľový ukazovateľ.
§ Počet pacientov v pediatrickej populácii nepostačoval na testovanie non-inferiority.
¶: Klinická úspešnosť bola tiež pozorovaná (< 5 pacientov) u nasledujúcich druhov Candida: C. guilliermondii,
C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua a C. dubliniensis.
Kandidóza ezofágu: V randomizovanej, dvojito-zaslepenej klinickej štúdii porovnávajúcej liečbu prvej voľby mikafungínom a flukonazolom pri kandidóze ezofágu bola 518 pacientom podaná minimálne jedna dávka skúšaného lieku. Medián trvania liečby bol 14 dní a medián priemernej dennej dávky bol 150 mg pre mikafungín (N = 260) a 200 mg pre flukonazol (N = 258). Endoskopický nález stupňa 0 (endoskopické vyšetrenie) bol na konci liečby pozorovaný u 87,7 % (228/260) pacientov užívajúcich mikafungín a u 88 % (227/258) pacientov užívajúcich flukonazol (95 % IS na stanovenie rozdielu: [- 5,9 %; 5,3 %]). Dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti bola nad preddefinovanou hranicou non-inferiority -10 %, čo potvrdilo non-inferioritu. Charakter a incidencia nežiaducich udalostí boli podobné v oboch liečených skupinách.
Profylaxia: Mikafungín bol účinnejší ako flukonazol v prevencii invazívnych mykotických infekcií
v populácii pacientov s vysokým rizikom rozvoja systémovej mykotickej infekcie (pacienti podstupujúci transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek [HSCT] v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii). Úspešnosť liečby bola definovaná ako absencia potvrdenej, pravdepodobnej alebo suspektnej systémovej mykotickej infekcie v období do ukončenia liečby
a absencia potvrdenej alebo pravdepodobnej systémovej mykotickej infekcie v čase ukončenia štúdie. Väčšina pacientov (97 %, N = 882) mala na začiatku neutropéniu (< 200 neutrofilov/µl). Medián trvania neutropénie bol 13 dní. Pevne stanovená denná dávka bola pre mikafungín 50 mg (1,0 mg/kg) a pre flukonazol 400 mg (8 mg/kg). Priemerný čas liečby bol v dospelej populácii (N = 798) pre mikafungín 19 dní a pre flukonazol 18 dní, v pediatrickej populácii (N = 84) 23 dní v oboch liečebných skupinách.
Miera úspešnosti liečby bola štatisticky signifikantne vyššia pre mikafungín ako pre flukonazol
(1,6 % oproti 2,4 % vzplanutiu infekcií). Vzplanutie infekcií rodom Aspergillus bolo pozorované u 1 v porovnaní so 7 pacientmi a potvrdené alebo pravdepodobné vzplanutie infekcií rodom Candida bolo pozorované u 4 oproti 2 pacientom v skupine s mikafungínom a flukonazolom v uvedenom poradí.
Ďalšie vzplanutie infekcií bolo spôsobené rodmi Fusarium (1 pacient v mikafungínovej a 2 pacienti vo flukonazolovej skupine) a Zygomycetes (1 pacient v mikafungínovej a 0 pacientov vo flukonazolovej skupine). Charakter a incidencia nežiaducich reakcií boli podobné v oboch liečebných skupinách.
Absorpcia
Pri dennom dávkovaní v rozpätí od 12,5 mg do 200 mg a od 3 mg/kg do 8 mg/kg je farmakokinetika mikafungínu lineárna. Pri opakovanom podávaní nedochádza k systémovej akumulácii a rovnovážny stav sa dosiahne spravidla počas 4 až 5 dní.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní vykazuje koncentrácia mikafungínu biexponenciálny pokles. Liečivo sa veľmi rýchlo distribuuje do tkanív.
V systémovej cirkulácii sa mikafungín silno viaže na plazmatické bielkoviny (> 99%), hlavne na albumín. Väzba na albumín je nezávislá od koncentrácie mikafungínu (10 – 100 µg/ml).
Distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) predstavuje približne 18 – 19 litrov.
Biotransformácia
Hlavnou cirkulujúcou zložkou v systémovej cirkulácii je nezmenený mikafungín. Mikafungín sa metabolizuje na viacero zlúčenín; z nich boli v systémovej cirkulácii detegované M-1 (katecholová forma), M-2 (metoxyforma M-1) a M-5 (hydroxylácia na bočnom reťazci). Expozícia týmto metabolitom je nízka a metabolity neprispievajú k celkovému účinku mikafungínu.
Hoci je mikafungín in vitro substrátom pre CYP3A, hydroxylácia prostredníctvom CYP3A nie je hlavnou metabolickou cestou pre mikafungín in vivo.
Eliminácia a exkrécia
Priemerný terminálny eliminačný polčas je približne 10 – 17 hodín a zostáva rovnaký pri dávkach až do 8 mg/kg, po jednorazovom aj opakovanom podaní. Celkový klírens u zdravých jedincov
a dospelých pacientov bol 0,15 – 0,3 ml/min/kg a je nezávislý od dávky po jednorazovom alebo opakovanom podaní.
Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 14C-mikafungínu (25 mg) zdravým dobrovoľníkom sa počas 28 dní zachytilo 11,6 % rádioaktivity v moči a 71 % rádioaktivity v stolici. Tieto údaje naznačujú, že eliminácia mikafungínu prebieha primárne iným spôsobom ako obličkami. V plazme sa podarilo detegovať metabolity M-1 a M-2 len v stopových koncentráciách a metabolit M-5, ktorý sa vyskytoval v najväčšej miere, predstavoval celkovo 6,5 % z materskej zlúčeniny.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrickí pacienti: U pediatrických pacientov boli hodnoty AUC priamoúmerné dávkovaniu
v rozmedzí dávok od 0,5 do 4 mg/kg. Klírens bol ovplyvnený hmotnosťou, priemerná hodnota klírensu podľa hmotnosti bola 1,35-krát vyššia u mladších detí (4 mesiace – 5 rokov) a 1,14-krát vyššia u pediatrických pacientov vo veku 6 až 11 rokov. Staršie deti (12 – 16 rokov) mali podobné priemerné hodnoty klírensu ako tie, ktoré boli zistené u dospelých pacientov. Priemerný klírens korigovaný na hmotnosť u detí mladších ako 4 mesiace je približne 2,6 násobne vyšší ako u starších detí (12 – 16 rokov) a 2,3 násobne vyšší ako u dospelých.
PK/PD premosťujúce (bridging) štúdie preukázali od dávky závislú penetráciu mikafungínu do CNS
s minimálnou AUC 170 µg.h/l potrebnou na dosiahnutie maximálneho odstránenia mykotického ložiska v tkanivách CNS. Populačné PK modelovanie ukázalo, že dávka 10 mg/kg u detí mladších ako 4 mesiace by mala byť dostačujúca na dosiahnutie cieľovej expozície na liečbu kandidových infekcií CNS.
Starší pacienti: Keď sa jednorazovo podala intravenózna infúzia s 50 mg mikafungínu v trvaní 1 hodiny starším pacientom (vo veku 66 až 78 rokov), bola farmakokinetika podobná mladším jedincom (20 – 24 rokov). Starší pacienti nevyžadujú žiadnu úpravu dávkovania.
Pacienti s poškodením pečene: V štúdii na pacientoch so stredne ťažkým poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 – 9), (n = 8), sa farmakokinetika mikafungínu signifikantne nelíšila od farmakokinetiky u zdravých jedincov (n = 8). Z tohto dôvodu pacienti s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene nevyžadujú žiadnu úpravu dávkovania. V štúdii na pacientoch s ťažkým poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre 10 – 12), (n = 8) v porovnaní so zdravými jedincami (n = 8) boli zistené nižšie plazmatické koncentrácie mikafungínu a vyššie plazmatické koncentrácie hydroxylového metabolitu (M-5). Tieto údaje sú nedostačujúce na odporúčanie dávkovania
u pacientov s ťažkým poškodením pečene.
Pacienti s poškodením obličiek: Ťažké poškodenie obličiek (glomerulárna filtrácia [GFR]
< 30 ml/min) neovplyvňuje signifikantne farmakokinetiku mikafungínu. Pacienti s poškodením obličiek nevyžadujú žiadnu úpravu dávkovania.
Pohlavie/rasa: Pohlavie a rasa (biela, čierna a ázijská) neovplyvňujú signifikantne farmakokinetické parametre mikafungínu. V závislosti od pohlavia a rasy nie je nutná žiadna úprava dávkovania mikafungínu.
Farmaceutické informácie - Micafungin 100 mg
Monohydrát laktózy
Kyselina citrónová (na úpravu pH) (E330)
Hydroxid sodný (na úpravu pH) (E524)
Tento liek sa nesmie miešať alebo spoločne podávať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.
Neotvorená injekčná liekovka
2 roky.
Rekonštituovaný koncentrát v injekčnej liekovke
Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného koncentrátu bola preukázaná počas 48 hodín pri 2 – 8 ºC a 20 – 25 ºC po rekonštitúcii s infúznym roztokom 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného alebo infúznym roztokom 50 mg/ml (5 %) glukózy.
Zriedený infúzny roztok
Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného koncentrátu bola preukázaná počas 96 hodín pri 2 – 8 ºC a 20 – 25 ºC, ak je chránený pred svetlom po zriedení infúznym roztokom 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného alebo infúznym roztokom 50 mg/ml (5%) glukózy.
Micafungin Accord neobsahuje konzervačné látky. Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný a zriedený roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 ºC, ak neboli rekonštitúcia a zriedenie vykonané za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Neotvorená injekčná liekovka
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcií a riedení lieku, pozri časť 6.3.
100 mg / injekčná liekovka: Injekčná liekovka z číreho skla typu I (10 ml) s brómbutylovou gumenou
zátkou a hliníkovým snímacím viečkom s červeným polypropylénovým uzáverom. Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Micafungin Accord sa nesmie miešať alebo podávať v infúzii spolu s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie. Použitím aseptických techník pri izbovej teplote sa Micafungin Accord rekonštituuje a riedi nasledovne:
-
Z injekčnej liekovky sa musí odstrániť plastové viečko a zátka vydezinfikovať alkoholom.
-
5 ml infúzneho roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného alebo infúzneho roztoku 50 mg/ml (5 %) glukózy (odobraté zo 100 ml fľaše/vaku) sa má asepticky a pomaly vstreknúť do každej injekčnej liekovky po vnútornej stene. Koncentrát môže peniť, snažte sa preto množstvo peny minimalizovať. Aby sa pripravila požadovaná dávka v mg, musí sa rozpustiť dostatočný počet injekčných liekoviek Micafungin Accord (pozri tabuľku nižšie).
-
Obsah injekčnej liekovky sa má premiešať jemným krúživým pohybom. NETRIASŤ. Prášok sa úplne rozpustí. Koncentrát sa má použiť ihneď. Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie. Preto sa musí nepoužitý rekonštituovaný koncentrát ihneď zlikvidovať.
-
Z každej liekovky sa má odobrať všetok rekonštituovaný koncentrát a vrátiť do infúznej fľaše/vaku, z ktorej bol pôvodne odobratý. Zriedený infúzny roztok sa má použiť ihneď. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
-
Na dispergovanie zriedeného roztoku sa má infúzna fľaša/vak jemne prevrátiť, NIE prudko, aby sa predišlo speneniu. Ak je roztok zakalený alebo vyzrážaný nesmie sa použiť.
-
Na ochranu pred svetlom sa má infúzna fľaša/vak so zriedeným infúznym roztokom vložiť
do uzatvárateľného nepriehľadného vaku.
-
Používajte iba číre roztoky a prakticky bez častíc.
Príprava roztoku na infúziu
| Dávkovanie(mg) | Použije sa injekčná liekovka lieku Micafungin Accord (mg/injekčnúliekovku) | Objem chloridu sodného (0,9 %) alebo glukózy(5 %) pridaný do injekčnej liekovky | Objem (koncentrácia) rekonštituovaného prášku | Štandardnáinfúzia (pridané do 100 ml) konečná koncentrácia |
| 50 | 1 x 50 | 5 ml | približne 5 ml(10 mg/ml) | 0,5 mg/ml |
| 100 | 1 x 100 | 5 ml | približne 5 ml(20 mg/ml) | 1,0 mg/ml |
| 150 | 1 x 100 + 1 x50 | 5 ml | približne 10 ml | 1,5 mg/ml |
| 200 | 2 x 100 | 5 ml | približne 10 ml | 2,0 mg/ml |
Číry bezfarebný roztok sa má po rekonštitúcii a zriedení podať intravenóznou infúziou v priebehu
približne 1 hodiny.