KAVIGALE 300 mg Injekčný/infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobulíny, antivírusové monoklonálne protilátky, ATC kód: J06BD09

Mechanizmus účinku

Sipavibart je rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka IgG1, ktorá poskytuje pasívnu imunizáciu väzbou na väzbovú doménu receptora (receptor binding domain, RBD) spike proteínu SARS-CoV-2. Sipavibart je dlhodobo pôsobiaci, so substitúciami aminokyselín na predĺženie polčasu protilátky (YTE) a na zníženie efektorovej funkcie protilátky a potenciálneho rizika zosilnenia ochorenia závislého na protilátkach (TM). Sipavibart sa viaže na spike proteín RBD vírusu

SARS-CoV-2 (BA.2) s rovnovážnou disociačnou konštantou KD=20,95 pM, čím blokuje väzbu RBD s ľudským receptorom ACE2. To má za následok blokádu vstupu vírusu.

Antivírusová aktivita

V neutralizačnom teste s pseudovírusom SARS-CoV-2 vykazoval sipavibart antivírusovú aktivitu prostredníctvom priamej neutralizácie.

Antivírusová rezistencia

Hodnotenie neutralizačnej citlivosti variantov identifikovaných prostredníctvom globálneho dohľadu a u účastníkov, ktorí dostali sipavibart, prebieha.

Neutralizačná aktivita sipavibartu voči pseudovírusom variantov SARS-CoV-2 sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Údaje o neutralizačnej aktivite sipavibartu voči pseudovírusom variantovSARS-CoV-2

^a Rozmedzie zníženej in vitro účinnosti naprieč rôznymi súbormi súbežne sa vyskytujúcich substitúcií a/alebo testovacích laboratórií využívajúcich testy na výskumnej úrovni; priemerná násobná zmena ^{polovičnej maximálnej inhibičnej koncentrácie (IC}50^{) monoklonálnych protilátok požadovaná pre 50 %} zníženie infekcie v porovnaní s referenčným kmeňom divokého typu (Wuhan D614G).

b Pseudovírusy exprimujúce celý spike proteín variantu SARS-CoV-2 a individuálne charakteristické substitúcie spike proteínu.

c Sipavibart sa nepovažuje za účinný voči tomuto variantu.

d BA.2.86 zahŕňa BA.2.86, BA.2.86.1, JN.2 a JN.3, ktoré majú rovnakú sekvenciu spike proteínu SARS-CoV-2.

^e Predpokladaná hodnota IC50 založená na prítomnosti mutácie F456L vo variante.

f BA.3.2 zahŕňa skupinu variantov, ktoré majú rovnakú sekvenciu spike proteínu vírusu SARS-CoV-2.

Imunogenicita

Protilátky proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA) vyvolané liečbou boli detegované menej často (0,8 % (5/611)) u osôb s hodnotiteľnými ADA údajmi. Nepozoroval sa žiadny dôkaz o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Údaje sú však stále obmedzené.

Klinická účinnosť

SUPERNOVA parentálna štúdia, hlavná kohorta

Parentálna štúdia SUPERNOVA, hlavná kohorta, je randomizované (1:1), dvojito zaslepené, komparátorom kontrolované klinické skúšanie fázy III skúmajúce sipavibart v preexpozičnej profylaxii COVID-19 u imunokompromitovaných dospelých a dospievajúcich vo veku ≥ 12 rokov. Táto štúdia začala v marci 2023 a primárna analýza je datovaná v apríli 2024 počas obdobia, v ktorom cirkulovali zmiešané varianty, vrátane citlivých aj necitlivých variantov. Finálna analýza je datovaná v júni 2025, po ukončení všetkých návštev účastníkov skúšania v centre klinického skúšania.

Celkovo 1 669 dospelých a dospievajúcich vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou minimálne 40 kg bolo randomizovaných na podanie jednorazovej dávky sipavibartu 300 mg intramuskulárnou injekciou a 1 666 bolo randomizovaných na podanie komparátora (tixagevimab 300 mg + cilgavimab 300 mg alebo placebo). Účastníci dostali druhú dávku sipavibartu 300 mg alebo placebo 6 mesiacov po úvodnej dávke. Štúdia vylúčila účastníkov, ktorí dostali očkovaciu látku COVID-19 alebo tých, ktorí mali v anamnéze laboratórne alebo rýchlym testom potvrdenú infekciu SARS-CoV-2 v priebehu 3 mesiacov pred prvou návštevou. Pri predbežnej analýze bol medián času sledovania po druhej dávke 61 dní (rozsah 1 až 180 dní).

Východiskové demografické údaje boli vyvážené v liečebných ramenách so sipavibartom a komparátorom. Medián veku bol 60 rokov [36,3 % vo veku 65 rokov alebo starší, 15 účastníkov vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov (vrátane 8, ktorí dostávali sipavibart)], 56,8 % účastníkov boli ženy, 74,1 % boli kaukazskej rasy, 6,5 % boli aziati, 12,1 % boli černosi/afroameričania a 21,5 % boli hispánci/latinskoameričania. Všetci účastníci mali aspoň jeden imunokompromitujúci klinický stav, napríklad:

• užívanie imunosupresív (74,3 %)

• hematologická malignita (15,3 %)

• stredne ťažké/ťažké sekundárne imunodeficiencie (predovšetkým hemodialýza) (15,1 %)

• transplantácia solídneho orgánu (14,2 %)

• do jedného roka od podania liečby na depléciu B-buniek (13,3 %)

• rakovina solídneho nádoru a prebiehajúca liečba (3,4 %)

• transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (2,0 %)

• stredne ťažká/ťažká primárna imunodeficiencia (1,6 %)

• pokročilá alebo neliečená infekcia HIV (1,1 %) a

• liečba T-bunkami chimérického antigénneho receptora (0,3 %)

Štúdia zahŕňala duálne primárne koncové ukazovatele účinnosti, porovnávajúce účinnosť sipavibartu

s komparátorom pri prevencii symptomatického COVID-19 (1) spôsobeného ktorýmkoľvek variantom

SARS-CoV-2 až 181 dní po poslednej dávke potvrdenom RT-PCR a (2) pripisovateľné zhodné varianty (varianty, ktoré neobsahujú mutáciu F456L na základe údajov o vírusovom sekvenovaní a očakáva sa, že budú citlivé na sipavibart) do 181 dní po poslednej dávke potvrdenej RT-PCR. Pre každý z dvoch primárnych koncových bodov sa vykonal test nadradenosti na porovnanie relatívneho rizika symptomatického COVID-19 medzi liečebnými ramenami.

Zníženie relatívneho rizika tam, kde sa udalosti počítali bez ohľadu na očkovania/lieky proti COVID-19 alebo odslepenie, je uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Zníženie relatívneho rizika symptomatického COVID-19 na základe primárnej analýzy

IS = interval spoľahlivosti, N = počet účastníkov v analýze.

a Komparátorom bol buď tixagevimab + cilgavimab alebo placebo.

b Nekontrolované na multiplicitu.

Vo finálnej analýze sipavibart preukázal celkové zníženie rizika o 22,1 % (95 % IS: 7,1; 34,7) počas šesťmesačného obdobia po intramuskulárnej dávke 300 mg pre všetky varianty (229/1 649 [13,9 %] udalostí v skupine so sipavibartom oproti 281/1 631 [17,2 %] v skupine s komparátorom). V analýze zhodných variantov bez mutácie F456L sipavibart preukázal celkové zníženie rizika o 32,4 % (95 % IS: 9,4; 49,5) počas šesťmesačného obdobia po intramuskulárnej dávke 300 mg (78/1 649 [4,7 %] udalostí v skupine so sipavibartom oproti 112/1 631 [6,9 %] v skupine s komparátorom). Medián doby následného sledovania po druhej dávke bol 267 dní (rozsah 5 až 358 dní).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sipavibartom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v preexpozičnej profylaxii COVID-19 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Po jednorazovej dávke, sipavibart preukázal približne dávkovo úmerné zvýšenie sérovej expozície, keď sa dávky zvýšili v rozmedzí 300 mg až 600 mg pri intramuskulárnej injekcii alebo 300 mg až 1 200 mg pri intravenóznej infúzii.

Absorpcia

Po jednorazovej 300 mg intramuskulárnej dávke sipavibartu do anterolaterálneho stehna bol geometrický priemer (geometrický variačný koeficient (CV%)) maximálnej sérovej koncentrácie (Cmax) sipavibartu 49,7 (26,8 %) μg/ml. Medián času (rozsah) do Cmax bol 7,1 (3,0; 53) dní.

Absolútna biologická dostupnosť sipavibartu po intramuskulárnom podaní 300 mg do anterolaterálneho stehna bola 61,6 %.

Po prvej a druhej dávke 300 mg sipavibartu podanej intramuskulárne do anterolaterálneho stehna boli geometrické priemerné sérové koncentrácie sipavibartu (CV%) jeden mesiac po podaní dávky

30,1 (35,9 %) μg/ml a 33,0 (50,8 %) μg/ml, v uvedenom poradí. Dávky boli podávané s odstupom 6 mesiacov.

Po jednorazovej infúzii 300 mg a 1 200 mg sipavibartu (rýchlosť infúzie: 50 mg/min) bol geometrický priemer (CV%) sérovej koncentrácie sipavibartu 20 minút po infúzii 101,6 (11,5 %) μg/ml a

452,1 (40,0 %) μg/ml, v uvedenom poradí. Distribúcia

Geometrický priemer (CV%) zdanlivého distribučného objemu sipavibartu bol 5,8 (16,8 %) l po jednorazovom intramuskulárnom podaní 300 mg do anterolaterálneho stehna.

Na základe populačnej FK analýzy bol odhadovaný centrálny a periférny distribučný objem (relatívna štandardná chyba, RSE%) pre sipavibart 4,6 (1,3 %) l a 0,4 (19,6 %) l po intravenóznom podaní.

Biotransformácia

Očakáva sa, že sipavibart bude degradovaný na malé peptidy a zložkové aminokyseliny prostredníctvom katabolických dráh rovnakým spôsobom ako endogénne IgG protilátky.

Eliminácia

Po jednorazovej 300 mg intramuskulárnej dávke do anterolaterálneho stehna bol geometrický priemer (CV%) klírensu sipavibartu 0,052 (43,3 %) l/deň a odhadovaný priemerný terminálny polčas eliminácie (štandardná odchýlka) sipavibartu bol 81,5 (23,6) dní.

Na základe populačnej FK analýzy bol odhadovaný klírens (RSE%) sipavibartu po intravenóznom podaní 0,044 (0,9 %) l/deň.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na skúmanie účinkov poruchy funkcie obličiek na FK sipavibartu.

Sipavibart má molekulovú hmotnosť (molecular weight, MW) približne 148 kDa a nepredpokladá sa, že by sa vylučoval močom v neporušenej forme. Neočakáva sa, že porucha funkcie obličiek významne ovplyvní expozíciu sipavibartu. Podobne sa neočakáva, že dialýza bude mať vplyv na FK.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na skúmanie účinkov poruchy funkcie pečene na FK sipavibartu.

Očakáva sa, že sipavibart je katabolizovaný viacerými tkanivami prostredníctvom proteolytickej degradácie na aminokyseliny a recyklácie na iné proteíny, preto sa neočakáva, že by porucha funkcie pečene ovplyvňovala FK sipavibartu.

Staršie osoby

Expozícia sipavibartu u starších dospelých vo veku ≥ 65 rokov (n=225) bola porovnateľná s expozíciou u mladších dospelých vo veku 18 až < 65 rokov (n=333).

Pediatrická populácia

Očakáva sa, že odporúčaný dávkovací režim povedie k porovnateľným sérovým expozíciám sipavibartu u dospievajúcich vo veku 12 rokov alebo starších s telesnou hmotnosťou minimálne 40 kg,

ako sa pozorovali u dospelých, keďže do klinických štúdií so sipavibartom boli zaradení dospelí s podobnou telesnou hmotnosťou.

Iné osobitné populácie

Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely v sérových expozíciách sipavibartu na základe pohlavia, veku (12 až 85 rokov), rasy alebo etnickej príslušnosti.

histidín histidínium-chlorid arginínium-chlorid

polysorbát 80 (E 433) voda na injekcie

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky

Stabilita pripravených injekčných striekačiek a pripravených infúznych vakov pri používaní

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C a počas 4 hodín pri teplote do 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď, pokiaľ spôsob prípravy nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie.

Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemajú prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C a 4 hodiny pri teplote do 25 °C, pokiaľ sa príprava nevykonala za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Netraste.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie pripravených injekčných striekačiek alebo pripravených infúznych vakov, pozri časť 6.3.

2 ml injekčného/infúzneho roztoku v injekčnej liekovke z číreho skla uzavretej chlórbutylovou elastomérnou zátkou utesnenou bledozeleným hliníkovým odklápacím viečkom.

Balenie po 1 injekčnej liekovke.

a iné zaobchádzanie s liekom

KAVIGALE sa dodáva ako jednodávková injekčná liekovka. KAVIGALE sa môže podávať intramuskulárnou injekciou alebo intravenóznou infúziou pomocou infúzneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok dextrózy 50 mg/ml (5 %) alebo injekčnou pumpou. Injekčný/infúzny roztok má pripraviť a podať zdravotnícky pracovník za použitia aseptickej techniky nasledovne:

Príprava roztoku pred podaním

1. Vyberte injekčnú liekovku z chladničky.

2. Injekčnú liekovku vizuálne skontrolujte, či neobsahuje častice a či nezmenila farbu. Roztok je číry až opaleskujúci, bezfarebný až slabo žltý. Ak je roztok zakalený, sfarbený alebo sú v ňom viditeľné častice, injekčnú liekovku zlikvidujte. Injekčnou liekovkou netraste.

Podmienky na uchovávanie pripravenej injekčnej striekačky alebo pripraveného infúzneho vaku, pozri časť 6.3.

Intramuskulárna injekcia

1. Odoberte 2 ml z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky.

2. Intramuskulárnu injekciu aplikujte do anterolaterálnej oblasti stehna.

Intravenózna infúzia – infúzny vak alebo injekčná pumpa

Príprava roztoku

1. Odoberte 2 ml z injekčnej liekovky a pripravte infúznu zmes prenesením do 50 ml alebo 100 ml infúzneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok dextrózy 50 mg/ml (5 %) alebo podajte pomocou injekčnej pumpy (pozri nižšie).

2. Roztok neuchovávajte v mrazničke ani nepretrepávajte.

Podávanie – infúzny vak

1. Nepodávajte súčasne iné lieky tou istou infúznou súpravou.

2. Infúzny roztok podávajte intravenózne infúznou pumpou alebo gravitačnou infúziou počas približne 20 minút s použitím intravenóznej súpravy so sterilným, proteíny málo viažucim, zaradeným filtrom s veľkosťou pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometrov.

3. Po dokončení infúzie prepláchnite hadičku dostatočným množstvom injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčného roztoku dextrózy 50 mg/ml (5 %), aby ste zabezpečili podanie požadovanej dávky.

Podávanie – injekčná pumpa

1. Podávajte 2 ml (300 mg) ako nezriedenú intravenóznu infúziu pomocou injekčnej pumpy počas minimálne 6 minút.

2. Po podaní celého obsahu injekčnej striekačky prepláchnite aplikačnú súpravu dostatočným objemom injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčného roztoku dextrózy 50 mg/ml (5 %), aby ste zaistili že bola podaná celá dávka.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.