FIRDAPSE 10 mg tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
z) periférneho nervu alebo plexus brachialis impulzami a sérologickým testom na autoprotilátky VGCC. Hradená liečba sa môže indikovať na Neurologickej klinike SZU a UNB Univerzitnej nemocnice Bratislava-Ružinov a na Neurologickej klinike JLF UK a UNM Univerzitnej nemocnice Martin. Hradená liečba p…
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - FIRDAPSE 10 mg
Symptomatická liečba Lambertovho-Eatonovho myastenického syndrómu (LEMS) dospelých.
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou tohto ochorenia. Dávkovanie
Liek FIRDAPSE sa má podávať v rozdelených dávkach tri až štyrikrát denne. Odporúčaná úvodná dávka je 15 mg amifampridínu denne, ktorá sa každých 4 – 5 dní môže zvýšiť o 5 mg až do dosiahnutia maximálnej dávky 60 mg denne. Jednotlivé dávky nesmú prekročiť 20 mg.
Tablety sa majú užívať s jedlom. Pozri časť 5.2 s ďalšími informáciami o biodostupnosti amifampridínu v sýtom stave a nalačno.
Ak je liečba prerušená, môžu sa u pacientov vyskytnúť príznaky LEMS.
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
Liek FIRDAPSE sa má u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene používať obozretne. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa odporúča úvodná dávka amifampridínu 5 mg (polovica tablety) jedenkrát denne. Pre pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa odporúča úvodná dávka amifampridínu 10 mg denne (5 mg dvakrát denne). Dávky u týchto pacientov sa majú titrovať pomalšie ako u pacientov bez poruchy funkcie obličiek alebo pečene, u ktorých sa dávky zvyšujú o 5 mg každých 7 dní. Ak sa prejaví akýkoľvek nežiaduci účinok, stúpajúca titrácia dávky sa má prerušiť (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť FIRDAPSE u detí vo veku 0 až 17 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Len na perorálne použitie.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1; epilepsia;
nekontrolovaná astma;
súbežné používanie sultopridu (pozri časti 4.5 a 5.1);
súbežné používanie liekov s úzkym terapeutickým oknom (pozri časť 4.5);
súbežné používanie liekov so známym potenciálom spôsobovať predĺženie intervalu QTc; u pacientov s kongenitálnym syndrómom dlhého intervalu QT (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek a pečene
Farmakokinetické vlastnosti amifampridínu sa vyhodnocovali v štúdii fázy 1 s jednorazovou dávkou u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili žiadne štúdie. Vzhľadom na riziko značne zvýšenej expozície lieku sa pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene musia pozorne sledovať. Dávka amifampridínu sa má titrovať pomalšie u pacientov s poruchou funkcie obličiek
a pečene ako u pacientov s normálnou funkciou týchto orgánov. Stúpajúca titrácia dávky sa má prerušiť, keď sa vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok (pozri časť 4.2).
Záchvaty
Expozícia amifampridínu je spojená so zvýšeným rizikom epileptických záchvatov. Riziko záchvatov závisí od dávky a je zvýšené u pacientov s rizikovými faktormi, ktoré znižujú epileptický prah, vrátane používania lieku v kombinácii s inými liekmi, o ktorých je známe, že znižujú epileptický prah (pozri časť 4.5). V prípade záchvatu treba liečbu prerušiť.
Riziko karcinogenity
Počas 2-ročnej štúdie karcinogenity prostredníctvom diéty boli pozorované benígne a malígne schwannómy u potkanov liečených amifampridínom (pozri časť 5.3). V štandardných skupinách testov in vitro a in vivo sa amifampridín sa neprejavil ako genotoxický. Korelácia medzi použitím amifampridínu a vývinom tumorov u ľudí v súčasnosti nie je známa.
Schwannómy sú väčšinou benígne a asymptomatické. Môžu sa vyskytovať na mnohých miestach, a preto sa môže meniť aj ich klinický obraz. Diagnózu schwannómu treba zvážiť u pacientov, u ktorých sa prejavujú symptómy, ako je zhutnená masa bolestivá na pohmat alebo symptómy podobné kompresívnej neuropatii. Schwannómy zvyčajne rastú pomaly a môžu existovať niekoľko mesiacov až niekoľko rokov bez toho, že by sa symptomaticky prejavili. U každého pacienta, u ktorého sa vyskytne schwannóm, sa má prehodnotiť prínos pokračujúcej liečby amifampridínom.
Amifampridín sa má používať opatrne u pacientov so zvýšeným rizikom výskytu schwannómov, ako u pacientov s anamnézou takých nádorov, neurofibromatózy 2. typu alebo schwannomatózy.
Účinky na srdce
Na začiatku liečby a potom raz za rok je indikované klinické a elektrokardiografické (EKG) sledovanie. V prípade prejavov a príznakov naznačujúcich srdcové arytmie sa má ihneď vykonať EKG.
Súbežné ochorenia
Pacientov treba upozorniť, že o užívaní tohto lieku musia informovať každého lekára, s ktorým sa radia, pretože možno bude potrebné pozorne sledovať súbežné ochorenie, najmä astmu.
Farmakokinetické interakcie
Lieky, ktoré sa vylučujú prostredníctvom metabolizmu alebo aktívnej sekrécie
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinkoch amifampridínu na metabolizmus alebo aktívnu sekréciu iných liekov. Špeciálnu pozornosť je preto potrebné venovať pacientom podstupujúcim súbežnú liečbu pomocou liekov, ktoré sa vylučujú prostredníctvom metabolizmu alebo aktívnej sekrécie. Ak je to možné, odporúča sa sledovanie. V prípade potreby sa upraví dávka súbežne podávaného lieku.
Súbežné používanie liekov s úzkym terapeutickým oknom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Látky, ktoré sú silnými inhibítormi enzýmov metabolizujúcich lieky (pozri časť 5.2)
Silné inhibítory enzýmu cytochrom P450 (CYP450), napríklad cimetidín a ketokonazol, pravdepodobne nemôžu inhibovať metabolizmus amifampridínu ľudskými N-acetyl-transferázovými (NAT) enzýmami, čo vedie k zvýšenej expozícii amifampridínu. Výsledky zo štúdie in vitro inhibície CYP450 ukazujú, že je nepravdepodobné, že amifampridín zohráva úlohu v klinických medziliekových interakciách na báze metabolizmu súvisiacich s inhibíciou CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 metabolizmu súbežne
podávaných liečiv. Bez ohľadu na to, ak sa začne liečba silným inhibítorom enzýmov alebo renálnym transportérom, pacientov je potrebné pozorne sledovať na nežiaduce účinky. Keď sa liečba silným inhibítorom preruší, u pacientov sa má sledovať účinnosť, pretože možno bude potrebné zvýšiť dávku amifampridínu.
Látky, ktoré sú silnými induktormi enzýmov metabolizujúcich lieky (pozri časť 5.2)
Výsledky zo štúdií in vitro naznačujú, že existuje nízky potenciál pre medziliekové interakcie vzhľadom na enzýmovú indukciu enzýmov CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4 amifampridínom.
Farmakodynamické interakcie
V súvislosti s farmakodynamickými vlastnosťami amifampridínu je kontraindikované súbežné používanie lieku so sultopridom alebo inými liečivami, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie QT (napr. dizopyramid, cisaprid, domperidon, rifampicín a ketokonazol), pretože táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej tachykardie, najmä tzv. torsade de pointes (pozri časti 4.3 a 5.1).
Kombinácie vyžadujúce opatrenia pri používaní
Lieky, o ktorých je známe, že znižujú epileptický prah
Súbežné používanie amifampridínu a látok, o ktorých je známe, že znižujú epileptický prah, môže viesť k zvýšenému riziku záchvatov. Vzhľadom na závažnosť súvisiacich rizík je potrebné dôkladne zvážiť rozhodnutie súbežne podávať prokonvulzívum alebo látky znižujúce epileptický prah. K týmto látkam patrí väčšina antidepresív (tricyklické antidepresíva, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu), neuroleptiká (fenotiazíny a butyrofenóny), meflochín, bupropion a tramadol (pozri časti 4.4 a 5.1).
Kombinácie, ktoré je potrebné zvážiť
Lieky s atropínovým účinkom
Súbežné používanie amifampridínu s liekmi, ktoré majú atropínový účinok, môže znížiť účinok obidvoch účinných látok a má sa to zvážiť. Lieky s atropínovým účinkom zahŕňajú tricyklické antidepresíva, väčšinu H1 atropínových antihistaminík, anticholínergické lieky, lieky proti Parkinsonovej chorobe, atropínové antispasmotiká, dizopyramid, fenotiazínové neuroleptiká
a klozapín.
Lieky s cholínergickým účinkom
Súbežné používanie amifampridínu a liekov s cholínergickým účinkom (napr. priame alebo nepriame inhibítory cholínesterázy) môže viesť k zvýšenému účinku obidvoch liekov a má sa zvážiť.
Nedepolarizujúce svalové relaxanciá
Súbežné používanie amifampridínu a liekov s nedepolarizujúcim účinkom na uvoľnenie svalov (napr. mivakurium, piperkurium) môže viesť k zníženému účinku obidvoch liekov a má sa zvážiť.
Depolarizujúce svalové relaxanciá
Súbežné používanie amifampridínu a liekov s depolarizujúcim účinkom na uvoľnenie svalov (napr. suxametonium) môže viesť k zníženému účinku obidvoch liekov a má sa zvážiť.
Gravidita
FIRDAPSE sa nemá užívať počas gravidity. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby liekom FIRDAPSE. Nie sú k dispozícii dostatočné klinické údaje
o gravidných ženách vystavených účinku amifampridínu. Amifampridín nepreukázal žiadny účinok na embryofetálnu životaschopnosť a vývoj u králikov; avšak u potkanov bolo pozorované zvýšenie počtu matiek rodiacich mŕtve potomstvo (pozri časť 5.3).
Laktácia
Nie je známe, či sa amifampridín vylučuje do ľudského materského mlieka. Dostupné údaje reprodukcie zvierat preukázali prítomnosť amifampridínu v mlieku dojčiacich matiek. Hodnotenie dojčenia neonatálnych zvierat nepreukázalo žiadne údaje o nežiaducich reakciách, keď sú vystavené amifampridínu prostredníctvom materského mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom FIRDAPSE sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii sú predklinické údaje o bezpečnosti týkajúce sa účinkov amifampridínu na reprodukčné funkcie. Nebolo pozorované žiadne zhoršenie fertility v predklinických štúdiách s amifampridínom (pozri časť 5.3).
V dôsledku nežiaducich účinkov, ako je napríklad ospalosť, závraty, kŕče a neostré videnie, môže mať amifampridín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri
časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám patria parestézie (napríklad periférna a peribukálna parestézia) a gastrointestinálne poruchy (napríklad epigastralgia, hnačka, nauzea a bolesť brucha). Intenzita a výskyt väčšiny nežiaducich reakcií závisí od dávky.
V tabuľke č.1 sú uvedené hlásené nežiaduce reakcie spojené s podávaním amifampridínu. Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Frekvencie boli odhadované na základe klinickej štúdie pre hodnotenie účinkov amifampridínu na srdcovú repolarizáciu pri jedinej dávke 30 mg alebo 60 mg u zdravých dobrovoľníkov.
Tabuľka č. 1: Nežiaduce reakcie hlásené s liekom FIRDAPSE
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Preferovaný termín MedDRA | Frekvencia |
| Psychické poruchy | poruchy spánku, úzkosť | neznáme |
| Poruchy nervového systému | kŕče, chorea, myoklónia, ospalosť, slabosť, únava, bolesť hlavy | neznáme |
| závraty1, hypestézia1, parestézia1 | veľmi časté | |
| Poruchy oka | neostré videnie | neznáme |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | poruchy srdcového rytmu, palpitácie | neznáme |
| Poruchy ciev | Raynaudov syndróm | neznáme |
| studené končatiny1 | časté | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | bronchiálna hypersekrécia, astmatický záchvat v prípade astmatických pacientov alebo pacientov s astmou v anamnéze, kašeľ | neznáme |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | hypestézia v ústach1, parestézia v ústach1, periférne a peribukálne parestézie, nauzea1 | veľmi časté |
| bolesť brucha | časté | |
| hnačka, epigastralgia (bolesti v nadbruší) | neznáme | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (transamináz) | neznáme |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | hyperhidróza1, studený pot1 | veľmi časté |
1 Nežiaduce reakcie hlásené v klinickej štúdii na zhodnotenie účinkov amifampridínu na srdcovú repolarizáciu pri jednej 30 mg alebo 60 mg dávke u zdravých dobrovoľníkov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
S predávkovaním je málo skúseností. Prejavy akútneho predávkovania zahŕňajú vracanie a bolesť brucha. V prípade predávkovania musí pacient prerušiť liečbu. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Podľa klinickej indikácie sa má poskytnúť podporná starostlivosť, vrátane pozorného sledovania vitálnych funkcií.
Farmakologické vlastnosti - FIRDAPSE 10 mg
Farmakoterapeutická skupina: iné lieky na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX05. Mechanizmus účinku
Amifampridín blokuje draslíkové kanály závislé od napätia, a tým predlžuje depolarizáciu presynaptickej bunkovej membrány. Predĺženie akčného potenciálu uľahčuje transport vápnika do nervového zakončenia. Výsledné zvýšenie vnútrobunkových koncentrácií vápnika uľahčuje exocytózu vezikúl obsahujúcich acetylcholín, čo zasa uľahčuje neuromuskulárny prenos.
Tým sa zvyšuje svalová sila a amplitúdy zloženého akčného potenciálu svalu (CMAP) v kľude s celkovým posudzovaným priemerným rozdielom 1,69 mV (95 % IS; 0,60 až 2,77).
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamický profil amifampridínu sa skúmal pre veľké množstvo dávok. V jednej perspektívnej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdii zahŕňajúcej 26 pacientov
s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndrómom sa nahlásila klinická účinnosť amifampridínu pri štandardnej odporúčanej maximálnej dávke 60 mg/deň (Sanders a kol. 2000). V ďalších dvoch štúdiách zahŕňajúcich celkovo 57 pacientov s LEMS sa hlásili údaje o vyšších dávkach amifampridínu. McEvoy a kol. (1989) hlásili údaje z krátkodobej štúdie zahŕňajúcej 12 pacientov
s LEMS, z ktorých vyplynulo, že podávanie amifampridínu v dávkach do 100 mg/deň počas 3 dní je účinné pri liečbe autonómnych a motorických symptómov LEMS. Sanders a kol. (1998) prezentovali údaje o účinnosti a bezpečnosti amifampridínovej liečby v dávkach do 100 mg/deň u 45 pacientov
s LEMS, ktorí boli liečení priemerne 31 mesiacov. Vyššie dávky, maximálne do 80 mg/deň, môžu byť preto za mimoriadnych okolností prínosom, keď sa náležite sleduje bezpečnosť. Pri titrácii dávky
zo 60 mg/deň na 80 mg/deň sa odporúča postupné zvyšovanie o 5 mg každých 7 dní. Stúpajúca titrácia dávky sa má prerušiť, keď sa objaví akákoľvek nežiaduca reakcia alebo abnormalita na EKG.
Účinok jednorazovej dávky amifampridín fosfátu 30 mg alebo 60 mg sa použil na zhodnotenie vzťahu farmakokinetiky a QTc koncentrácie lieku pri expozícii srdcovej repolarizácie u zdravých dobrovoľníkov. Toto hodnotenie sa uskutočnilo v 1. fáze dvojito zaslepenej, randomizovanej, skríženej štúdie zameranej na definovanie účinkov amifampridín fosfátu na EKG v týchto dávkach v porovnaní s placebom a moxifloxacínom (pozitívna kontrola) u zdravých mužov a žien, u ktorých dochádza k pomalej acetylácii (n = 52). Amifampridín fosfát nemal žiaden vplyv na srdcovú frekvenciu, atrioventrikulárne vedenie, ani na srdcovú depolarizáciu na základe meraní srdcovej frekvencie, dĺžky intervalu PR a QRS. Po podaní amifampridín fosfátu nedošlo u žiadneho účastníka k novým klinicky relevantným morfologickým zmenám na EKG. Na základe hodnotenia pomocou intervalu QTc nebol pozorovaný žiadny vplyv amifampridín fosfátu na srdcovú repolarizáciu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti amifampridín fosfátu sa u pacientov s LEMS vykonala dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s randomizovaným vysadením lieku u dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších (n = 26). Pacienti sa pred randomizáciou udržiavali stabilnou dávkou
v nemennej frekvencii podávania minimálne 7 dní. V tejto štvordňovej štúdii boli pacienti randomizovaní (1:1), pričom sa pacientom počas Dňa 0 podal amifampridín fosfát (v optimálnej dávke
pre pacienta) alebo placebo. Východiskové hodnoty sa získali v Deň 0. Primárnymi koncovými výsledkami boli zmeny vzhľadom na východiskovú hodnotu (Change from baseline – CFB) v skóre celkového účinku na pacienta (Patient Global Impression – SGI) a Kvantitatívne stanovenie Mysténia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)) v Deň 4. Sekundárnym koncovým výsledkom účinnosti bola zmena vzhľadom na východiskovú hodnotu v Deň 4 v rámci CGI-I skóre, určená ošetrujúcimi lekármi. Pacienti mohli užívať stabilnú dávku periférne účinkujúcich inhibítorov cholínesterázy alebo kortikosteroidov. Pacienti, ktorí sa nedávno podrobili imunomodulačnej terapii (napr. podávaniu azatioprínu, mykofenolátu, cyklosporínu), ktorí dostávali rituximab, imunoglobulín G intravenózne alebo ktorí sa podrobili plazmaferéze, boli zo štúdie vylúčení. Priemerný vek pacientov bol 55,5 roka (rozsah: 31 až 75 rokov), pričom 62 % z nich boli ženy a 38 % muži.
Po 4 dňoch dvojito zaslepeného obdobia vysadenia si pacienti liečení amifampridín fosfátom udržali svalovú silu, u pacientov, ktorým sa podávalo placebo, došlo k zhoršeniu svalovej sily. Pozorované priemerné rozdiely zmeny celkovej hodnoty QMG a SGI vzhľadom na východiskovú hodnotu pri rôznych postupoch liečby bol -6,54 (95 % CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) a 2,95 (95 % CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), obe štatisticky signifikantné v prospech amifampridín fosfátu. Okrem toho, lekármi určené skóre CGI-I v Deň 4 ukázalo výrazné zlepšenie u pacientov, u ktorých pokračovalo podávanie amifampridín fosfátu, oproti pacientom, ktorým sa podávalo placebo (p=0,0020).
Súhrn zmien v rámci primárnych a sekundárnych výsledných účinností vzhľadom na východiskové hodnoty
| Hodnotenie | Amifampridín (n=13) | Placebo (n=13) |
| Skóre QMGa | ||
| Priemer metódy najm. štvorcovd | 0,00 | 6,54 |
| Rozdiel Priemeru metódy najm.štvorcov (95 % CI) | -6,54 (-9,78, -3,29) | |
| p-hodnotad | 0,0004 | |
| SGI Skóreb | ||
| Priemer metódy najm. štvorcovd | -0,64 | -3,59 |
| Rozdiel Priemeru metódy najm. štvorcov (95 % CI) | 2,95 (1,53, 4,38) | |
| p-hodnotad | 0,0003 | |
| CGI-I Skórec | ||
| Priemer (štand. odchýlka) | 3,8 (0,80) | 5,5 (1,27) |
| p-hodnotae | 0,0020 | |
a Rozsah skóre celkovej hodnoty QMG 0 – 39, 13 položiek, 0 – 3 body na celý test. Čím viac bodov = horšie príznaky.
b SGI je 7-bodová stupnica, prostredníctvom ktorej sa hodnotí celkový dojem účinkov ošetrenia počas štúdie (1=veľmi zlé až 7=mierne).
c CGI-I je 7-bodová stupnica založená na zmenách symptómov, správania a funkčných schopností (1=veľmi výrazné zlepšenie až 7=veľmi výrazné zhoršenie).
d CFB pre celkové QMG skóre bolo modelované ako odozva s termínmi pevne určených účinkov ošetrenia a QMG pri východiskovej hodnote.
e p-hodnota založená na Wilcoxonovom teste rozsahu pre rozdiely ošetrenia.
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností.
To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Absorpcia
Perorálne podávaný amifampridín sa u ľudí rýchlo absorbuje a dosahuje maximálne koncentrácie v plazme za 0,6 až 1,3 hodiny (stredné hodnoty).
U ľudí sú rýchlosť a rozsah absorpcie amifampridínu ovplyvnené potravou (pozri tabuľku 2). Došlo k zníženiu Cmax a AUC a k predĺženiu času do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií, keď bol amifampridín fosfát podávaný so stravou v porovnaní s podávaním bez stravy. Pri podávaní so stravou sa pozorovalo 2-násobné predĺženie času do dosiahnutia Cmax (Tmax). Podobne boli hodnoty Cmax a AUC0-∞ vyššie v stave nalačno v porovnaní so sýtym stavom. Celkovo strava spomaľovala
a znižovala absorpciu amifampridínu znížením Cmax priemerne o ~44% a znižovala expozíciu AUC o
~20% na základe geometrického priemeru (nalačno v pomere k sýtemu stavu).
Zjavné rozdiely medzi plazmatickým polčasom konečnej eliminácie boli 3-4-násobné medzi subjektmi v štúdii účinkov stravy. Biodostupnosť je približne 93-100% na základe izolovaní nemetabolizovaného amifampridínu.a hlavného 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridínu v moči.
Tabuľka č. 2: PK parametre pre amifampridín u sýtych a nalačno subjektov po podaní jednej perorálnej dávky amifampridín fosfátu
| Amifampridín 20 mg | Cmax (ng/ml)stredný (S.D.), rozsah | AUC0-∞(ng∙h/ml) stredný (S.D.), rozsah | Tmax (h)stredný (S.D.), rozsah | t1/2 (h)stredný (S.D.), rozsah |
| Nalačno (N=45) | 59,1 (34,4),16 - 137 | 117 (76,6),22,1 - 271 | 0,637 (0,247),0,25 - 1,5 | 2,5 (0,73),1,23 - 4,31 |
| Sýty* (N=46) | 40,6 (31,3),2,81 - 132 | 109 (76,4),9,66 - 292 | 1,31 (0,88),0,5 - 4,0 | 2,28 (0,704),0,822 - 3,78 |
* Po požití štandardizovaného jedla s vysokým obsahom tuku
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi bola systémová expozícia amifampridínu značne ovplyvnená celkovou metabolickou acetylačnou aktivitou NAT enzýmov a NAT2 genotypom. NAT gény sú vysoko polymorfné a vedú k fenotypom s rozdielnou rýchlosťou acetylačnej aktivity, od pomalej po rýchlu. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi boli osoby s rýchlou acetylačnou aktivitou definovaný ako osoby s metabolickou rýchlosťou kofeínu >0,3 a s pomalou acetylačnou aktivitou ako osoby
s metabolickou rýchlosťou kofeínu <0,2. V skupine osôb s pomalou acetylačnou aktivitou bola expozícia amifampridínu výrazne vyššia ako u osôb s rýchlou acetylačnou aktivitou. Štatisticky výrazné rozdiely vo farmakokinetických parametroch amifampridínu Cmax, AUC0-∞, t1/2 a zdanlivého klírens sa pozorovali medzi osobami s rýchlou a pomalou acetylačnou aktivitou pri všetkých dávkach. V rámci tejto štúdie vykázali osoby s pomalou acetylačnou aktivitou viac nežiaducich reakcií ako osoby s rýchlou acetylačnou aktivitou. Bezpečnostný profil v rámci tejto štúdie sa zhoduje
s nežiaducimi reakciami pozorovanými u pacientov užívajúcich amifampridín.
Tabuľka č. 3: Priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov amifampridínu u zdravých osôb po podaní jednej perorálnej dávky (5-30mg) osobám s pomalým a rýchlym acetylačným fenotypom
| Amifampridín dávka (mg) | 5 | 10 | 20 | 30 | ||||
| Počet osôb (N) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Acetylačný fenotyp | rýchly | pomalý | rýchly | pomalý | rýchly | pomalý | rýchly | pomalý |
| Priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov amifampridínu | ||||||||
| AUC0-t(ng·h/ml) | 2,89 | 30,1 | 9,55 | 66,3 | 24,7 | 142 | 43,5 | 230 |
| AUC0-∞(ng·h/ml) | 3,57 | 32,1 | 11,1 | 68,9 | 26,2 | 146 | 45,2 | 234 |
| Cmax (ng/ml) | 3,98 | 17,9 | 9,91 | 34,4 | 16,2 | 56,7 | 25,5 | 89,6 |
| Tmax (hod) | 0,750 | 0,830 | 0,805 | 1,14 | 1,04 | 1,07 | 0,810 | 1,29 |
| t 1/2 (hod) | 0,603 | 2,22 | 1,21 | 2,60 | 1,23 | 2,93 | 1,65 | 3,11 |
Priemerná acetylačná rýchlosť kofeínu u týchto 12 osôb užívajúcich štyri vzrastajúce dávky
bola 0,408 u osôb s rýchlou acetylačnou aktivitiou a 0,172 u osôb s pomalou acetylačnou aktivitiou Distribúcia
Distribúcia amifampridínu sa študovala na potkanoch. Po perorálnom podaní rádiom označeného [14C] amifampridínu sa rádioaktívny materiál rýchle absorboval z gastrointestinálneho traktu a široko sa distribuoval v celom tele. Koncentrácie v tkanivách sú všeobecne podobné alebo vyššie ako koncentrácie v plazme s najvyššou koncentráciou vo vylučovacích orgánoch (pečeň, obličky
a gastrointestinálny trakt) a v niektorých tkanivách s glandulárnou funkciou (slzná, slinná, hlienová, podmozgová a štítna žľaza).
Biotransformácia
Štúdie in vitro a in vivo u ľudí ukazujú, že amifampridín sa metabolizuje na jediný hlavný 3-N-acetylovaný metabolit amifampridínu.
Eliminácia
U ľudí sa 93,2 % až 100 % amifampridínu vylučuje do moču do 24 hodín po podaní amifampridínu (19 %) a 3-N-acetylovaný metabolit amifampridínu (74,0 % až 81,7 %). Plazmatický polčas eliminácie je približne 2,5 hodiny u amifampridínu a 4 hodiny u 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridínu.
Celkový klírens amifampridínu je sprostredkovaný hlavne metabolizmom N-acetylácie a acetylačný fenotyp má vyšší vplyv na metabolizmus a elimináciu amifampridínu u jednotlivcov, ako eliminácia obličkami (pozri tabuľku 4).
Porucha funkcie obličiek
Expozícia amifampridínu bola vo všeobecnosti vyššia u osôb s poruchou funkcie obličiek v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, avšak fenotyp NAT2 mal väčší vplyv na expozíciu amifampridínu u jednotlivcov, než ich stav funkcie obličiek (pozri tabuľku 4). Expozícia amifampridínu podľa AUC0–∞ bola až 2-násobne vyššia u osôb so spomalenou acetyláciou
a až 3-násobne vyššia u osôb s rýchlou acetyláciou s ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Expozícia podľa Cmax bola len okrajovo ovplyvnená poruchou funkcie obličiek nezávisle od acetylačného stavu.
Oproti tomu boli úrovne expozície 3-N-acetylovanému metabolitu ovplyvnené vo vyššej miere poruchou funkcie obličiek v porovnaní s amifampridínom. Expozícia 3-N-acetylovanému metabolitu podľa AUC0–∞ bola až 6,8-násobne vyššia u osôb so spomalenou acetyláciou a až 4-násobne vyššia
u osôb s rýchlou acetyláciou s ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Expozícia podľa Cmax bola len okrajovo ovplyvnená poruchou funkcie obličiek nezávisle od acetylačného stavu. Aj keď metabolit nie je aktívny na draslíkových kanáloch, možné mimocieľové účinky spôsobené akumuláciou nie sú známe.
Tabuľka č. 4: Priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov amifampridínu po podaní jednej perorálnej dávky (10 mg) osobám s pomalým a rýchlym acetylačným fenotypom s normálnou funkciou a s poruchou funkcie obličiek
| Stav funkcieobličiek | Normálna funkcia | Ľahká porucha | Stredne ťažká porucha | Ťažká porucha | ||||
| Osoby (N) | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| FenotypNAT2 | Rýchly | Pomalý | Rýchly | Pomalý | Rýchly | Pomalý | Rýchly | Pomalý |
| Priemerné farmakokinetické parametre amifampridínu | ||||||||
| AUC 0-∞(ng·h/ml) | 10,7 | 59,1 | 16,1 | 81,3 | 14,3 | 126 | 32,8 | 119 |
| Cmax (ng/ml) | 7,65 | 38,6 | 11,1 | 33,5 | 8,33 | 52,5 | 9,48 | 44,1 |
| Tmax (h) | 0,44 | 0,43 | 0,88 | 0,88 | 0,51 | 0,55 | 0,56 | 0,63 |
| t1/2 (h) | 1,63 | 2,71 | 1,86 | 2,95 | 1,72 | 3,89 | 1,64 | 3,17 |
| Priemerné farmakokinetické parametre 3-N-acetyl amifampridínu | ||||||||
| AUC 0 -∞(ng·h/ml) | 872 | 594 | 1264 | 1307 | 2724 | 1451 | 3525 | 4014 |
| Cmax (ng/ml) | 170 | 115 | 208 | 118 | 180 | 144 | 164 | 178 |
| Tmax (h) | 1,13 | 0,75 | 1,44 | 1,38 | 2,00 | 1,13 | 1,63 | 2,81 |
| t 1/2 (h) | 4,32 | 4,08 | 5,35 | 7,71 | 13,61 | 6,99 | 18,22 | 15,7 |
Porucha funkcie pečene
O farmakokinetike amifampridínu u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pediatrická populácia
O farmakokinetike amifampridínu u pediatrických pacientov nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 4.2).
Vplyv veku na farmakokinetiku amifampridínu sa neskúmal.
Farmaceutické informácie - FIRDAPSE 10 mg
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Perforované blistre tvarované teplom s jednotkovou dávkou (laminované fólie tvarované teplom z hliníka/PVC/PVDC) obsahujúce 10 tabliet.
Jedna škatuľka obsahuje 100 tabliet v 10 stripoch, pričom každý strip obsahuje 10 tabliet.