Yuvanci 10 mg/40 mg filmom obalené tablety

Yuvanci je indikovaný ako substitučná terapia na dlhodobú liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH) dospelým pacientom s ochorením II. až III. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO, ktorí sú už liečení kombináciou macitentanu a tadalafilu podávanými súčasne vo forme samostatných tabliet.

Liečbu má začať a sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou PAH. Dávkovanie

Odporúčaná dávka Yuvanci je jedna 10 mg/40 mg tableta, ktorá sa užíva perorálne jedenkrát denne.

• U pacientov, ktorí sú v súčasnosti liečení 10 mg macitentanu a 40 mg tadalafilu ako samostatné tablety, použite Yuvanci 10 mg/40 mg tabletu.

• U pacientov, ktorí sú v súčasnosti liečení 10 mg macitentanu a 20 mg tadalafilu ako samostatné tablety, použite Yuvanci 10 mg/20 mg tabletu. Dávka sa môže zvýšiť na 10 mg/40 mg jedenkrát denne na základe znášanlivosti.

  Yuvanci sa má užívať každý deň približne v rovnakom čase. Vynechanie dávky

  Ak pacient vynechá dávku Yuvanci, má ju užiť čo najskôr a potom má užiť ďalšiu dávku

  v pravidelnom plánovanom čase. Ak pacient vynechal jednu dávku, nemá užiť dve dávky súčasne. Osobitné skupiny pacientov

  Starší pacienti

  U pacientov starších ako 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

  Porucha funkcie obličiek

  Užívanie Yuvanci sa neodporúča u pacientov podstupujúcich dialýzu alebo u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min). U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je nutná úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

  Porucha funkcie pečene

  Yuvanci je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene s cirhózou alebo bez nej (Childova-Pughova trieda C) alebo klinicky významnou zvýšenou hladinou pečeňových aminotransferáz vyššou ako 3-násobok hornej hranice normy (>3×HHN) (pozri časť 4.3). U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A alebo B) nie je nutná úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

  Pediatrická populácia

  Bezpečnosť a účinnosť Yuvanci u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli skúmané. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

  Spôsob podávania

  Na perorálne použitie.

  Filmom obalené tablety sa nemajú lámať a majú sa prehltnúť celé s vodou, s jedlom alebo bez jedla. Vplyv ich lámania alebo drvenia sa neskúmal.

• Precitlivenosť na ktorékoľvek liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Akútny infarkt myokardu v priebehu posledných 90 dní.

• Gravidita (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Dojčenie (pozri časť 4.6).

• Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene s cirhózou alebo bez nej (Childova-Pughova trieda C) (pozri časti 4.2 a 4.4).

• Východiskové hodnoty pečeňových aminotransferáz (aspartátaminotransferázy (AST) a/alebo alanínaminotransferázy (ALT) > 3 × HHN) (pozri časti 4.2 a 4.4).

• Závažná hypotenzia (< 90/50 mm Hg).

• Súbežné podávanie s nitrátmi alebo stimulátormi guanylátcyklázy (ako je riociguát, pozri časť 4.5).

• Pacienti s anamnézou nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION).

Funkcia pečene

Zvýšené hladiny pečeňových aminotransferáz (AST a ALT) boli spojené s PAH a antagonistami endotelínových receptorov (ERA) (pozri časť 4.8). Yuvanci je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene s cirhózou alebo bez nej (Childova-Pughova trieda C) alebo zvýšenou hladinou pečeňových aminotransferáz vyššou ako 3-násobok hornej hranice normy

(> 3 × HHN). Pred začatím liečby liekom Yuvanci sa majú vykonať testy pečeňových enzýmov (pozri časti 4.2 a 4.3).

Pacienti majú byť sledovaní z hľadiska prejavov poškodenia pečene a odporúča sa mesačné monitorovanie ALT a AST. Ak sa vyskytne trvalé, nevysvetliteľné, klinicky významné zvýšenie hladín aminotransferáz alebo ak je zvýšenie sprevádzané zvýšením bilirubínu > 2 × HHN alebo klinickými príznakmi poškodenia pečene (napr. žltačka), podávanie Yuvanci sa má ukončiť.

Opätovné začatie podávania Yuvanci sa môže zvážiť po návrate hladín pečeňových enzýmov do normálneho rozmedzia u pacientov, u ktorých sa nevyskytli klinické príznaky poškodenia pečene. Odporúča sa poradiť sa s hepatológom.

Použitie u žien vo fertilnom veku

Liečba liekom Yuvanci sa má začať u žien vo fertilnom veku len vtedy, ak sa overila neprítomnosť tehotenstva, poskytlo sa vhodné poradenstvo o antikoncepcii a používa sa spoľahlivá antikoncepcia (pozri časti 4.3 a 4.6). Ženy nemajú otehotnieť 1 mesiac po ukončení podávania Yuvanci. Počas liečby liekom Yuvanci sa odporúčajú mesačné tehotenské testy, ktoré umožnia včasné zistenie tehotenstva.

Koncentrácia hemoglobínu

S antagonistami endotelínových receptorov (ERA) vrátane macitentanu sa spája zníženie koncentrácie hemoglobínu (pozri časť 4.8). V placebom kontrolovaných štúdiách nebol pokles koncentrácie hemoglobínu súvisiaci s macitentanom progresívny, stabilizoval sa po prvých 4 – 12 týždňoch liečby a počas chronickej liečby zostal stabilný. Pri liečbe macitentanom a inými ERA boli hlásené prípady anémie vyžadujúce transfúziu krviniek. Začatie podávania Yuvanci sa neodporúča u pacientov so závažnou anémiou. Odporúča sa, aby sa pred začatím liečby liekom Yuvanci merali koncentrácie hemoglobínu a aby sa testy počas liečby opakovali podľa klinickej indikácie.

Pľúcna venookluzívna choroba

Pri použití vazodilatancií (najmä prostacyklínov) u pacientov s pľúcnou venookluzívnou chorobou boli hlásené prípady pľúcneho edému. Preto ak sa pri podávaní Yuvanci u pacientov s PAH objavia prejavy pľúcneho edému, treba zvážiť možnosť pľúcnej venookluzívnej choroby. Keďže nie sú

k dispozícii žiadne klinické údaje o podávaní Yuvanci pacientom s venookluzívnou chorobou, podávanie Yuvanci týmto pacientom sa neodporúča.

Zrak

V súvislosti s užívaním tadalafilu a iných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku vrátane centrálnej seróznej chorioretinopatie (CSCR) a prípady NAION. Väčšina prípadov CSCR spontánne ustúpila po ukončení liečby tadalafilom. Pokiaľ ide o NAION, analýzy údajov z pozorovaní naznačujú zvýšené riziko akútnej NAION u mužov s erektilnou dysfunkciou po expozícii tadalafilu alebo iným inhibítorom PDE5. Všetci pacienti užívajúci Yuvanci majú byť poučení, že v prípade náhlej poruchy zraku, zhoršenia zrakovej ostrosti a/alebo skreslenia zraku majú prestať užívať Yuvanci a majú sa

okamžite poradiť s lekárom (pozri časť 4.3). Pacienti so známymi dedičnými degeneratívnymi poruchami sietnice vrátane retinitis pigmentosa neboli zaradení do klinických štúdií a použitie u týchto pacientov sa neodporúča.

Zhoršenie alebo náhla strata sluchu

Po použití tadalafilu boli hlásené prípady náhlej straty sluchu. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné iné rizikové faktory (ako je vek, cukrovka, hypertenzia, predchádzajúca anamnéza straty sluchu a súvisiace ochorenia spojivového tkaniva), pacienti majú byť upozornení, aby v prípade náhleho zhoršenia alebo straty sluchu okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Priapizmus a anatomická deformácia penisu

U mužov liečených inhibítormi PDE5 bol hlásený priapizmus. Pacienti, u ktorých sa vyskytne erekcia trvajúca 4 hodiny alebo dlhšie, majú byť poučení, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Ak sa priapizmus okamžite nelieči, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a trvalej strate potencie.

Yuvanci sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anatomickou deformáciou penisu (ako je angulácia, kavernózna fibróza alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov, ktorí majú ochorenia, ktoré ich môžu predisponovať k priapizmu (ako je kosáčikovitá anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

Porucha funkcie obličiek

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním Yuvanci u pacientov podstupujúcich dialýzu, preto sa Yuvanci v tejto populácii neodporúča. Použitie Yuvanci u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek môže byť počas liečby macitentanom vyššie riziko výskytu hypotenzie a anémie. Preto sa má počas užívania Yuvanci zvážiť monitorovanie krvného tlaku a hemoglobínu.

Interakcie

Používaniu Yuvanci sa treba vyhnúť u pacientov chronicky užívajúcich silné induktory CYP3A4 a neodporúča sa u pacientov, ktorí súbežne užívajú silné inhibítory CYP3A4. Pri súbežnom podávaní Yuvanci so stredne silným inhibítorom CYP3A4 a CYP2C9 je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne ochorenia

Použitie Yuvanci sa neodporúča u pacientov s niektorým z nasledujúcich kardiovaskulárnych ochorení, pretože nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.

• klinicky významné ochorenie aortálnej a mitrálnej chlopne

• perikardiálna konstrikcia

• reštriktívna alebo kongestívna kardiomyopatia

• významná dysfunkcia ľavej komory

• život ohrozujúce arytmie

• symptomatická ischemická choroba srdca

• nekontrolovaná hypertenzia

Tadalafil má systémové vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu viesť k prechodnému zníženiu krvného tlaku. Lekári majú starostlivo zvážiť, či takéto vazodilatačné účinky nemôžu mať nepriaznivý vplyv na ich pacientov s určitými základnými ochoreniami, ako je závažná obštrukcia výtoku ľavej komory, deplécia tekutín, autonómna hypotenzia, alebo na pacientov s pokojovou hypotenziou.

U pacientov užívajúcich alfa1-blokátory môže súbežné podávanie tadalafilu u niektorých pacientov viesť k symptomatickej hypotenzii. Preto sa kombinácia Yuvanci a doxazosínu neodporúča.

V dvojito zaslepenej časti štúdie A DUE boli v priebehu jedného mesiaca od začatia podávania Yuvanci u pacientov starších ako 65 rokov, ktorí neboli predtým liečení liekmi špecifickými pre PAH, hlásené prípady zlyhávania srdca (n = 4). Dva prípady zo štyroch ustúpili počas liečby, zatiaľ čo vo zvyšných dvoch bola liečba ukončená z dôvodu iných nežiaducich udalostí [novozistená diagnóza pľúcnej venookluzívnej choroby (vylúčená na základe protokolu štúdie) a anémia].

Pomocné látky so známym účinkom

Yuvanci obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Farmakokinetické interakcie

Účinky iných liekov na Yuvanci Silné induktory CYP3A4

Silné induktory CYP3A4 vrátane rifampicínu, ľubovníka bodkovaného, karbamazepínu a fenytoínu môžu znížiť účinnosť Yuvanci. Súbežnému užívaniu Yuvanci sa treba vyhnúť.

Rifampicín (600 mg denne) znížil expozíciu macitentanu v rovnovážnom stave o 79 %, ale neovplyvnil expozíciu aktívnemu metabolitu aprocitentanu.

Rifampicín (600 mg denne) znížil AUC tadalafilu o 88 % a Cmax o 46 % v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax pre samotný tadalafil (10 mg).

Silné inhibítory CYP3A4

Kombinácia Yuvanci so silnými inhibítormi CYP3A4, ako je itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón, ritonavir a sachinavir, sa neodporúča.

Ketokonazol (400 mg jedenkrát denne) zvýšil expozíciu macitentanu približne 2-násobne. Expozícia aktívnemu metabolitu macitentanu sa znížila o 26 %.

Ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10 mg) po jednorazovej dávke 2-násobne a hodnotu Cmax o 15 % v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax pre samotný tadalafil.

Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke 4-násobne a hodnotu Cmax o 22 %.

Ritonavir (200 mg dvakrát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke (AUC) 2-násobne bez zmeny Cmax.

Ritonavir (500 mg alebo 600 mg dvakrát denne) zvýšil expozíciu tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke (AUC) o 32 % a znížil hodnotu Cmax o 30 %.

Duálne stredne silné inhibítory CYP3A4 a CYP2C9

Pri súbežnom podávaní Yuvanci so stredne silnými duálnymi inhibítormi CYP3A4 a CYP2C9 (napr. flukonazol a amiodarón) je potrebná opatrnosť.

Flukonazol 400 mg denne, ktorý je stredne silným duálnym inhibítorom CYP3A4 a CYP2C9, môže na základe fyziologického farmakokinetického modelovania (PBPK) zvýšiť expozíciu macitentanu

približne 3,8-násobne. V expozícii aktívnemu metabolitu macitentanu sa však nezaznamenala žiadna klinicky významná zmena. Je potrebné zvážiť neistoty takéhoto modelovania.

Súbežné podávanie stredne silných inhibítorov CYP3A4 so stredne silnými inhibítormi CYP2C9 Stredne silný inhibítor CYP3A4 (napr. ciprofloxacín, cyklosporín, diltiazém, erytromycín, verapamíl) a stredne silný inhibítor CYP2C9 (napr. mikonazol a piperín) sa majú podávať opatrne, ak sa podávajú súbežne s Yuvanci.

Súbežné podávanie stredne silných inhibítorov CYP3A

Cyklosporín A (100 mg dvakrát denne), čo je kombinovaný inhibítor CYP3A4 a OATP, v štúdiách in vivo nezmenil expozíciu macitentanu a jeho aktívnemu metabolitu v rovnovážnom stave v klinicky relevantnom rozsahu.

Účinky Yuvanci na iné lieky Perorálne antikoncepčné tablety

V štúdiách in vivo nemal macitentan 10 mg jedenkrát denne vplyv na farmakokinetiku perorálnej antikoncepcie (noretisterón 1 mg a etinylestradiol 35 µg). V rovnovážnom stave tadalafil (40 mg ^{jedenkrát denne) zvýšil expozíciu etinylestradiolu (AUC) o 26 % a C}max ^{o 70 % v porovnaní}

s perorálnou antikoncepciou podávanou s placebom. Tadalafil nemal štatisticky významný účinok na levonorgestrel, čo naznačuje, že účinok na etinylestradiol je spôsobený inhibíciou črevnej sulfatácie sprostredkovanou tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, avšak pre pacientov užívajúcich Yuvanci je spoľahlivá antikoncepcia povinná (pozri časť 4.6).

Terbutalín

Pri perorálnom podaní terbutalínu možno očakávať podobné zvýšenie AUC a Cmax, aké bolo pozorované pri etinylestradiole, pravdepodobne z dôvodu inhibície črevnej sulfatácie spôsobenej tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia je nejasný.

Substráty CYP1A2 (napr. teofylín)

Keď sa tadalafil 10 mg podával spolu s teofylínom (neselektívnym inhibítorom fosfodiesterázy), nezistila sa žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zvýšenie srdcovej frekvencie.

Substráty CYP2C9 (napr. R-warfarín)

Macitentan podávaný vo forme viacnásobných dávok 10 mg jedenkrát denne nemal žiadny vplyv na expozíciu S-warfarínu (substrát CYP2C9) alebo R-warfarínu (substrát CYP3A4) po jednorazovej dávke 25 mg warfarínu. Farmakodynamický účinok warfarínu na medzinárodný normalizovaný pomer (INR) nebol macitentanom ovplyvnený. Farmakokinetika macitentanu a jeho aktívneho metabolitu nebola ovplyvnená warfarínom. Tadalafil (10 a 20 mg) nemal klinicky významný vplyv na expozíciu (AUC) S-warfarínu alebo R-warfarínu ani neovplyvňoval zmeny protrombínového času vyvolané warfarínom a nezosilnil zvýšenie času krvácania spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou.

Substráty P-glykoproteínu (napr. digoxín)

Tadalafil (40 mg jedenkrát denne) nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetiku digoxínu (substrát P-gp).

Lieky na báze substrátu proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP):

V štúdiách in vivo nemal macitentan 10 mg jedenkrát denne vplyv na farmakokinetiku liekov na báze substrátu BCRP (riociguát 1 mg; rosuvastatín 10 mg).

Farmakodynamické interakcie

Nitráty

V klinických štúdiách sa preukázalo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. Táto interakcia trvala viac ako 24 hodín a po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu

už nebola detegovateľná. Preto je podávanie Yuvanci pacientom, ktorí užívajú akúkoľvek formu organických nitrátov, ako je nitroglycerín, izosorbid a amylnitrát, kontraindikované (pozri časť 4.3).

Riociguát

V klinických štúdiách sa preukázalo, že riociguát zvyšuje hypotenzívne účinky inhibítorov PDE5. V skúmanej populácii sa nepreukázal priaznivý klinický účinok kombinácie. Súbežné používanie riociguátu s inhibítormi PDE5 vrátane tadalafilu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Antihypertenzíva (vrátane blokátorov kalciových kanálov)

Súbežné podávanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako jednorazová dávka) významne zvyšuje účinok tohto alfa-blokátora na zníženie krvného tlaku. Tento účinok trvá najmenej dvanásť hodín a môže byť symptomatický, vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča.

V interakčných štúdiách vykonaných na obmedzenom počte zdravých dobrovoľníkov neboli tieto účinky pri alfuzosíne alebo tamsulozíne zaznamenané.

U pacientov, ktorí súbežne užívajú antihypertenzíva, môže tadalafil 20 mg vyvolať zníženie krvného tlaku, ktoré (s výnimkou doxazosínu – pozri vyššie) je vo všeobecnosti malé a pravdepodobne nie je klinicky významné.

Alkohol

Koncentrácia alkoholu nebola ovplyvnená súbežným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentráciách tadalafilu po súbežnom podaní s alkoholom. Tadalafil (20 mg) nezvýšil priemerný pokles krvného tlaku spôsobený alkoholom (0,7 g/kg alebo približne 180 ml 40 % alkoholu [vodky] u 80 kg muža), ale u niektorých osôb sa pozorovali posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pacienti majú byť informovaní o týchto potenciálnych vedľajších účinkoch. Účinok alkoholu na kognitívne funkcie sa tadalafilom (10 mg) nezvýšil.

Prostacyklín a jeho analógy, ako je epoprostenol alebo iloprost

Účinnosť a bezpečnosť Yuvanci podávaného súbežne s prostacyklínom alebo jeho analógmi sa

v kontrolovaných klinických štúdiách neskúmala. Preto sa v prípade súbežného podávania odporúča opatrnosť.

Liečba erektilnej dysfunkcie

Bezpečnosť a účinnosť kombinácií tadalafilu a iných inhibítorov PDE5 alebo iných liekov na erektilnú dysfunkciu sa neskúmala. Pacienti majú byť informovaní, aby neužívali Yuvanci s týmito liekmi.

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Liečba liekom Yuvanci sa má začať u žien vo fertilnom veku len vtedy, ak sa overila neprítomnosť tehotenstva, poskytlo sa vhodné poradenstvo o antikoncepcii a používa sa spoľahlivá antikoncepcia (pozri časti 4.3 a 4.4). Ženy nemajú otehotnieť 1 mesiac po ukončení podávania Yuvanci. Počas liečby liekom Yuvanci sa odporúčajú každomesačné tehotenské testy, ktoré umožnia včasné zistenie tehotenstva.

Yuvanci je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časť 4.3).

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Yuvanci u gravidných žien.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití macitentanu u gravidných žien. Štúdie s macitentanom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je zatiaľ známe.

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Yuvanci je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa účinné látky Yuvanci vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie macitentanu do mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.

Yuvanci je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3). Mužská plodnosť

Po liečbe macitentanom sa u samcov zvierat pozoroval rozvoj testikulárnej tubulárnej atrofie (pozri časť 5.3). U pacientov užívajúcich ERA sa pozorovalo zníženie počtu spermií. Macitentan podobne ako iné ERA môže mať nepriaznivý vplyv na spermatogenézu u mužov.

Dve klinické štúdie s tadalafilom nenaznačili žiadne zhoršenie plodnosti u ľudí, hoci u niektorých mužov sa pozorovalo zníženie koncentrácie spermií.

Yuvanci má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa však vyskytnúť nežiaduce účinky (napr. bolesť hlavy, hypotenzia), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Pacienti musia pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov vedieť, ako reagujú na Yuvanci.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa u pacientov liečených Yuvanci) z kombinovaných údajov dvojito zaslepenej/otvorenej štúdie A DUE boli anémia/zníženie hemoglobínu (24,9 %), edém/zadržiavanie tekutín (18,4 %) a bolesť hlavy (15,1 %). Na základe identifikovaných termínov nežiaducích reakcií pre Yuvanci, macitentan a tadalafil, najčastejšími vážnymi nežiaducimi účinkami, ktoré sa vyskytli pri liečbe počas kombinovaného dvojito zaslepeného a otvoreného obdobia, boli bronchitída hlásená u 3 (1,6 %) pacientov, anémia a palpitácie, z ktorých každé hlásené u 2 pacientov (1,1 %), migréna, hypotenzia, intermenštruačné krvácanie, edém/zadržiavanie tekutín a chrípka, z ktorých každé bolo hlásené u 1 pacienta (0,5 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnostný profil uvedený nižšie je založený na údajoch pre Yuvanci a na známom bezpečnostnom profile jednotlivých zložiek, čiže macitentanu a tadalafilu.

Údaje o bezpečnosti Yuvanci boli získané z dvojito zaslepenej aktívne kontrolovanej klinickej štúdie fázy 3 (A DUE) a otvoreného predĺženia u pacientov s PAH. Celkový počet pacientov, ktorí dostávali Yuvanci, bol 185 pacientov s mediánom expozície Yuvanci 105,1 týždňov.

Známe nežiaduce reakcie pre macitentan a tadalafil, ktoré neboli pozorované v štúdii A DUE, sú zahrnuté v tabuľke 1 na základe informácií o predpisovaní pre jednotlivé zložky macitentan a tadalafil.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA a frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/ 10 000)

a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu). V rámci skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie u pacientov s PAH liečených Yuvanci, macitentanom a/alebo tadalafilom

a Keď sa rovnaká nežiaduca reakcia pozorovala pri viac ako jednom lieku (t. j. pri macitentane, tadalafile

a Yuvanci), je uvedená kategória, ktorá predstavuje najvyššiu frekvenciu.

b Nepozorované pri Yuvanci v údajoch z dvojito zaslepenej štúdie, ale hlásené pri monoterapii macitentanom.

c Zahŕňa anémiu, anémiu z nedostatku železa, anémiu pri chronickom ochorení, zníženú hladinu hemoglobínu, normochrómnu anémiu, pancytopéniu, anémiu pri strate krvi a myelofibrózu.

d Pri macitentane sa pozoroval pruritus s frekvenciou výskytu menej časté.

e Nepozorované pri Yuvanci v údajoch z dvojito zaslepenej štúdie, ale hlásené pri monoterapii tadalafilom.

f Udalosti, ktoré neboli hlásené v registračných štúdiách a nie je možné ich odhadnúť z dostupných údajov.

Nežiaduce reakcie boli do tabuľky zaradené v dôsledku údajov z postmarketingových alebo klinických štúdií zameraných na používanie tadalafilu pri liečbe erektilnej dysfunkcie

g Zahŕňa začervenanie a návaly tepla.

h Zahŕňa silné menštruačné krvácanie, intermenštruačné krvácanie, polymenoragiu a vaginálne krvácanie.

Frekvencia na základe expozície u žien.

i Zahŕňa periférny edém, periférny opuch, generalizovaný edém, opuch, edém kostnej drene, retenciu tekutín, opuch kĺbov, edém, hypervolémiu a perikardiálny výpotok.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypotenzia

Hypotenzia bola spojená s používaním ERA vrátane macitentanu. V dvojito zaslepenom období štúdie A DUE s Yuvanci u pacientov s PAH bola incidencia hypotenzie 7,5 % v skupine s Yuvanci;

v skupinách s macitentanom a tadalafilom v monoterapii neboli hlásené žiadne príhody hypotenzie. Výskyt hypotenzie pri Yuvanci v kombinovanej dvojito zaslepenej/otvorenej štúdii bol 6,5 %.

V dlhodobej dvojito zaslepenej štúdii SERAPHIN s macitentanom u pacientov s PAH bola hypotenzia hlásená u 7,0 % pacientov v skupine na monoterapii macitentanom 10 mg a u 4,4 % pacientov

v skupine s placebom.

Edém/retencia tekutín

S používaním ERA vrátane macitentanu sa spája edém/retencia tekutín. V dvojito zaslepenom období štúdie A DUE s Yuvanci u pacientov s PAH bol výskyt edému/retencie tekutín 20,6 % v skupine

s Yuvanci, 14,3 % v skupine s macitentanom v monoterapii a 15,9 % v skupine s tadalafilom v monoterapii. Výskyt edému/retencie tekutín pre Yuvanci v kombinovanej dvojito zaslepenej/otvorenej fáze bol 18,4 %.

V štúdii SERAPHIN bol výskyt nežiaducich udalostí vo forme edému v skupine liečenej macitentanom 10 mg v monoterapii 21,9 % a v skupine s placebom 20,5 %.

Abnormálne hodnoty výsledkov laboratórnych vyšetrení

Pečeňové aminotransferázy

V dvojito zaslepenom období štúdie A DUE s Yuvanci u pacientov s PAH bol výskyt zvýšených hladín aminotransferáz ≥ 3 × HHN 1,0 % v skupine s Yuvanci a 4,5 % v skupine s tadalafilom. V skupine s macitentanom nebol hlásený výskyt zvýšených hladín aminotransferáz ≥ 3 × HHN. Výskyt zvýšených hladín aminotransferáz ≥ 3 × HHN bol 3,4 % a výskyt zvýšených hladín aminotransferáz ≥ 8 × HHN bol 1,1 % v skupine s Yuvanci v kombinovanej dvojito zaslepenej/otvorenej fáze.

V štúdii SERAPHIN bol výskyt zvýšených hladín aminotransferáz (ALT/AST) > 3 × HHN 3,4 % pri monoterapii macitentanom 10 mg a 4,5 % pri placebe. Zvýšené hladiny > 5 × HHN sa vyskytli

u 2,5 % pacientov liečených macitentanom 10 mg v monoterapii v porovnaní s 2 % pacientov užívajúcich placebo.

Pokles hemoglobínu a anémia

V dvojito zaslepenom období štúdie A DUE s Yuvanci u pacientov s PAH bol výskyt anémie 18,7 % v skupine s Yuvanci, 2,9 % v skupine s macitentanom a 2,3 % v skupine s tadalafilom. Priemerný pokles koncentrácie hemoglobínu z východiskovej hodnoty do 16. týždňa bol väčší s Yuvanci

v porovnaní s macitentanom a tadalafilom: 0,87 mmol/l (1,39 g/dl), 0,42 mmol/l (0,68 g/dl) a 0,05 mmol/l (0,08 g/dl) v skupinách s Yuvanci, macitentanom a tadalafilom v uvedenom poradí. V kombinovanej dvojito zaslepenej/otvorenej fáze štúdie sa liečba s Yuvanci spájala s poklesom priemernej koncentrácie hemoglobínu z východiskovej hodnoty do 120. týždňa o 0,49 mmol/l (0,79 g/dl) (80 pacientov).

V štúdii SERAPHIN bola monoterapia macitentanom 10 mg spojená s priemerným poklesom hemoglobínu o 0,69 mmol/l (1 g/dl) oproti placebu.

Biele krvinky

V dvojito zaslepenom období štúdie A DUE s Yuvanci u pacientov s PAH bol priemerný pokles leukocytov z východiskovej hodnoty do 16. týždňa väčší s Yuvanci v porovnaní s macitentanom

a tadalafilom: 1,4 × 10⁹/l v skupine s Yuvanci a 0,5 × 10⁹/l v skupine s macitentanom a tadalafilom. V kombinovanej dvojito zaslepenej/otvorenej fáze štúdie bola liečba s Yuvanci spojená so znížením priemerného počtu leukocytov z východiskovej hodnoty do 120. týždňa o 1,7 × 10⁹/l (80 pacientov).

V štúdii SERAPHIN bola monoterapia macitentanom 10 mg spojená s poklesom priemerného počtu leukocytov oproti východiskovej hodnote o 0,7 × 10⁹/l v porovnaní so žiadnou zmenou u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Trombocyty

V dvojito zaslepenom období štúdie A DUE s Yuvanci u pacientov s PAH bol priemerný pokles trombocytov z východiskovej hodnoty do 16. týždňa v skupine s Yuvanci 16,2 × 10⁹/l v porovnaní

s 19,3 × 10⁹/l v skupine s macitentanom a 5,6 × 10⁹/l v skupine s tadalafilom. V kombinovanej dvojito zaslepenej/otvorenej fáze liečby v štúdii sa liečba s Yuvanci spájala s poklesom priemerného počtu trombocytov o 23,3 × 10⁹/l z východiskovej hodnoty do 120. týždňa (78 pacientov).

V štúdii SERAPHIN bol macitentan 10 mg v monoterapii spojený s poklesom priemerného počtu trombocytov z východiskovej hodnoty o 17 × 10⁹/l oproti priemernému zníženiu

o 11 × 10⁹/l u pacientov, ktorí dostávali placebo. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Macitentan sa podával zdravým osobám v jednorazovej dávke až do 600 mg. Pozorovali sa nežiaduce reakcie ako bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie. Tadalafil sa podával zdravým osobám v jednorazovej dávke až do 500 mg. Nežiaduce reakcie boli podobné tým, ktoré sa pozorovali pri nižších dávkach. Na základe údajov o jednotlivých zložkách je nepravdepodobné, že by dialýza bola účinná. V prípade predávkovania sa musia podľa potreby prijať štandardné podporné opatrenia.