JERAYGO 12,5 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - JERAYGO 12,5 mg
Liek JERAYGO je indikovaný na liečbu rezistentnej hypertenzie u dospelých pacientov v kombinácii s aspoň tromi antihypertenzívami (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 12,5 mg perorálne jedenkrát denne. Dávku možno zvýšiť na 25 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí znášajú dávku 12,5 mg a potrebujú prísnejšiu kontrolu krvného tlaku (pozri časť 4.4).
Vynechaná dávka
Pacienta je potrebné poučiť, že ak vynechá dávku, má v liečbe pokračovať v nasledujúci deň a neužívať dve dávky v rovnaký deň.
Osobitné populácie
Staršie osoby
U pacientov starších ako 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Klinické skúsenosti u pacientov starších ako 75 rokov sú obmedzené (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek (vrátane závažnej poruchy s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie [eGFR] 15 – 29 ml/min) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Aprocitentán sa neskúmal u pacientov s eGFR < 15 ml/min ani u pacientov postupujúcich dialýzu. U týchto pacientov sa liek JERAYGO neodporúča (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childa-Pugha) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Aprocitentán sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Týmto pacientom sa liek JERAYGO nesmie začať podávať (pozri časti 4.3 a 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť aprocitentánu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Liek JERAYGO sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Filmom obalené tablety nemajú deliacu ryhu a sú určené na prehltnutie vcelku.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Gravidita (pozri časť 4.6).
-
Ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časti 4.4 a 4.6).
-
Dojčenie (pozri časť 4.6).
-
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha, s cirhózou alebo bez nej) (pozri časť 4.4).
Ženy vo fertilnom veku, gravidné a dojčiace ženy
Používanie lieku JERAYGO je kontraindikované u žien, ktoré sú gravidné alebo dojčia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časti 4.3 a 4.6).
Odporúča sa urobiť tehotenský test pred začiatkom liečby, každý mesiac počas liečby a jeden mesiac po skončení liečby, aby bolo možné odhaliť tehotenstvo (pozri časť 4.6).
Hepatotoxicita
Zvýšenia hladiny aminotransferáz a hepatotoxicita sú známe účinky iných antagonistov endotelínových receptorov (ERA). V klinických štúdiách s aprocitentánom boli zriedkavo pozorované zvýšené hladiny transamináz (pozri časť 4.8).
Liečba liekom JERAYGO sa nesmie začínať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3) a neodporúča sa u pacientov so zvýšenou hladinou aminotransferáz (> 3 × horný limit normálu [ULN]). Pred začatím liečby liekom JERAYGO sa má vykonať vyšetrenie pečeňových enzýmov.
Počas liečby sa odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. Ak sa vyskytujú pretrvávajúce, nevysvetlené, klinicky relevantné zvýšenia hladiny aminotransferáz alebo ak tieto zvýšenia sprevádza zvýšenie hladiny bilirubínu > 2 × ULN či klinické príznaky hepatotoxicity, liečba liekom JERAYGO sa má ukončiť.
Zadržiavanie tekutín
Periférny edém a zadržiavanie tekutín sú známe účinky ERA a boli pozorované v klinických štúdiách s aprocitentánom (pozri časť 4.8). Po začatí liečby sa majú pacienti monitorovať z hľadiska prejavov zadržiavania tekutín, ako je edém alebo prírastok telesnej hmotnosti. Ak sa rozvinie klinicky významné zadržiavanie tekutín, pacient sa má vyšetriť s cieľom stanoviť príčinu a potrebu ďalšej podpornej liečby vrátane ďalších diuretík alebo zvýšenia dávky aktuálne predpísaných diuretík (podľa potreby) predtým, ako sa zváži zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom JERAYGO.
U pacientov liečených kľučkovými diuretikami pred začatím liečby liekom JERAYGO, sa pri začatí liečby nesmie prejsť z kľučkového diuretika na menej účinné diuretikum.
U pacientov so základnou poruchou funkcie pečene (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) alebo existujúcim zlyhávaním srdca, ktorí užívajú liek JERAYGO, môže hroziť väčšie riziko rozvoja zadržiavania tekutín. To isté platí u starších pacientov (> 65 rokov), pacientov s diabetom alebo závažne obéznych pacientov (index telesnej hmotnosti [BMI] ≥ 40 kg/m2). Pri prechode na 25 mg sa u týchto pacientov musí vziať do úvahy riziko zvýšeného zadržiavania tekutín, potenciálne zhoršeného zlyhávania srdca alebo kardiovaskulárnych (KV) príhod.
Kardiovaskulárne príhody
Aprocitentán sa neskúmal u pacientov s nestabilným alebo závažným ochorením srdca, ako je nekontrolovaná symptomatická arytmia (vrátane atriálnej fibrilácie), zlyhávanie srdca v štádiu III – IV podľa New York Heart Association alebo v štádiu II s relevantným ochorením chlopní, s koncentráciou NT-proBNP v plazme ≥ 500 pg/ml alebo s nedávnou (v priebehu 6 mesiacov) nestabilnou angínou, infarktom myokardu, prechodným ischemickým záchvatom alebo cievnou mozgovou príhodou. Liek JERAYGO sa u týchto pacientov neodporúča.
Z dôvodu všeobecného rizika KV príhod u pacientov s rezistentnou hypertenziou a vzhľadom na to, že aprocitentán môže spôsobiť zadržiavanie tekutín, pacienti so zvýšeným rizikom rozvoja kongestívneho
zlyhávania srdca alebo iných KV príhod sa majú monitorovať z hľadiska prejavov a príznakov zadržiavania tekutín.
Prínos a riziko pokračovania alebo ukončenia liečby liekom JERAYGO, ak sa u pacienta počas liečby vyskytnú KV príhody, sa majú posúdiť individuálne.
Zníženie koncentrácie hemoglobínu
Znížená koncentrácia hemoglobínu a znížený hematokrit sa vyskytli po podaní ERA a boli pozorované v klinických štúdiách s aprocitentánom (pozri časť 4.8). Tieto zníženia boli pripísané zväčšeniu objemu plazmy (hemodilúcia). V klinických štúdiách s aprocitentánom sa stabilizovali po 4 týždňoch liečby, zostali stabilné počas dlhodobej liečby a boli reverzibilné po 4 týždňoch od vysadenia.
Začatie liečby liekom JERAYGO sa neodporúča u pacientov so závažnou anémiou (< 8 g/dl). Ak je to klinicky indikované, pred začatím a počas liečby sa majú merať koncentrácie hemoglobínu. Ak sa pozorujú klinicky relevantné prejavy a príznaky súvisiace so zníženou koncentráciou hemoglobínu, má sa zvážiť ukončenie liečby liekom JERAYGO.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s eGFR menej ako 60 ml/min/1,73 m2 môže hroziť väčšie riziko výskytu anémie a edému/zadržiavania tekutín pri liečbe liekom JERAYGO. Preto sa odporúča monitorovať hemoglobín a prejavy zadržiavania tekutín alebo zlyhávania srdca.
Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním aprocitentánu u pacientov s rezistentnou hypertenziou a eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 ani u pacientov podstupujúcich dialýzu, preto sa liek JERAYGO u týchto pacientov neodporúča.
Pacienti vo veku ≥ 75 rokov
Pacientom vo veku ≥ 75 rokov môže hroziť väčšie riziko výskytu anémie, edému/zadržiavania tekutín, zlyhávania srdca a cerebrovaskulárnych príhod. Odporúča sa monitorovať hemoglobín a prejavy zadržiavania tekutín alebo zlyhávania srdca.
Pomocné látky so známym účinkom
Monohydrát laktózy
JERAYGO obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
JERAYGO obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinok iných liekov na farmakokinetiku aprocitentánu
Na základe farmakokinetického (FK) profilu sa neočakáva, že by expozícia aprocitentánu bola ovplyvnená inými liekmi, ktoré sú inhibítormi alebo induktormi transportérov a/alebo enzýmov CYP.
Účinok aprocitentánu na farmakokinetiku iných liekov
Enzýmy CYP a substráty BCRP
V klinickej štúdii vykonanej u zdravých účastníkov, súbežné podávanie 50 mg aprocitentánu jedenkrát denne spolu s citlivým substrátom CYP3A4 midazolamom nemalo vplyv na FK midazolamu, čo vedie
k záveru o neprítomnosti interakcie s enzýmami CYP, s výnimkou potenciálnej indukcie enzýmov CYP2B6 a CYP1A2, ako sa opisuje ďalej.
Závery in vitro štúdií, skúmajúce potenciál aprocitentánu indukovať CYP2B6 a CYP1A2, sú nejednoznačné. Indukciu in vivo nemožno vylúčiť. Odporúča sa postupovať opatrne v prípade súbežného podávania aprocitentánu so substrátmi CYP1A2 s úzkym terapeutickým indexom (napr. tizanidín).
V klinickej štúdii vykonanej u zdravých účastníkov, ktorí dostávali 25 mg aprocitentánu a rosuvastatín, čo je substrát BCRP, podávanie aprocitentánu jedenkrát denne zvýšilo hodnotu Cmax rosuvastatínu o 40 %, no celkové vystavenie rosuvastatínu vyjadrené ako hodnota AUC0-∞ sa nezmenilo. Substráty BCRP sa teda môžu podávať s aprocitentánom.
Aprocitentán nemá vplyv na FK liekov, ktorých FK závisí od aktívneho transportu, s výnimkou substrátov OAT3, ktoré sú opísané nižšie.
Substráty OAT3
In vitro je aprocitentán inhibítorom OAT3. Aprocitentán preto môže v plazme zvýšiť koncentrácie liekov, ktorých exkrécia je závislá od OAT3. Nemožno vylúčiť, že by to mohlo viesť ku klinicky relevantnému účinku na FK súbežne podávaných substrátov OAT3, pretože špecializovaná interakčná štúdia sa neuskutočnila. Pri súbežnom podávaní substrátov OAT3 s úzkym terapeutickým indexom (napr. metotrexát) sa má preto postupovať opatrne.
Hormonálna antikoncepcia
V klinickej štúdii vykonanej u zdravých subjektov viedlo podávanie lieku JERAYGO 25 mg jedenkrát denne spolu s jednorazovou dávkou perorálnej antikoncepcie (v kombinácii s etinylestradiolom 20 µg a levonorgestrelom 100 µg) k zvýšeniu Cmax etinylestradiolu v priemere o 21 %, Cmax levonorgestrelu v priemere o 38 % a AUC levonorgestrelu v priemere o 26 %.
Používanie u žien vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Liek JERAYGO je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby používali spoľahlivé metódy antikoncepcie počas liečby a jeden mesiac po ukončení liečby, pretože počas tohto obdobia ženy nesmú otehotnieť
U žien vo fertilnom veku sa odporúča urobiť tehotenský test pred začiatkom liečby, každý mesiac počas liečby a jeden mesiac po skončení liečby, aby bolo možné včas odhaliť graviditu. Ak sa zistí gravidita, liečba liekom JERAYGO sa musí ukončiť (pozri časti 4.3 a 4.4).
Súčasťou balenia je aj karta pacienta. Obsahuje informácie o riziku poškodenia nenarodeného dieťaťa, potrebe používania antikoncepčných opatrení a odporúčanie týkajúce sa tehotenských testov.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o používaní aprocitentánu u gravidných žien. Keďže štúdie na zvieratách s inými ERA preukázali reprodukčnú toxicitu, liek JERAYGO je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa aprocitentán/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. U potkanov sa aprocitentán vylučoval do mlieka počas laktácie.
Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Liek JERAYGO je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).
Fertilita
Po liečbe aprocitentánom sa u samcov potkanov, podobne ako pri iných ERA, pozoroval zvýšený výskyt dilatácie semenovodov a ako dlhodobý následok degenerácia/atrofia semenovodov. Tieto účinky sa však pozorovali iba pri dávkach aprocitentánu, ktoré sú omnoho väčšie ako maximálna odporúčaná dávka u ľudí, a nevyskytli sa žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
U pacientov užívajúcich iné ERA sa pozoroval znížený počet spermií. Nie je známe, či aprocitentán môže nepriaznivo ovplyvniť spermatogenézu u mužov.
U samíc potkanov aprocitentán mierne zvýšil stratu pred implantáciou (pozri časť 5.3).
Aprocitentán má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Príležitostne sa však môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie (napr. bolesť hlavy alebo hypotenzia), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie s aprocitentánom boli edém/zadržiavanie tekutín (9,1 %
[12,5 mg] a 18,4 % [25 mg]) a znížená koncentrácia hemoglobínu (3,7 % [12,5 mg] a 1,2 % [25 mg])
(pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť aprocitentánu sa hodnotila v jednej placebom kontrolovanej klinickej štúdii 3. fázy (pozri časť 5.1). V tejto štúdii 724 pacientov dostávalo aprocitentán, pričom 633 pacientov bolo liečených aspoň 26 týždňov, 192 pacientov aspoň 47 týždňov a 99 pacientov aspoň 48 týždňov.
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná s použitím nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | Infekcia horných dýchacích ciesta | Časté |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Znížená koncentrácia hemoglobínub | Časté |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosťc | Časté |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Časté |
| Poruchy ciev | Hypotenzia | Menej časté |
| Sčervenanie | Menej časté | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Dyspnoed | Časté |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšená hladina transamináz | Menej časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Edém/zadržiavanie tekutíne | Veľmi časté |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie počas úvodnej liečby | Menej časté |
| Zvýšenie telesnej hmotnosti počas úvodnej liečby | Menej časté |
a Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa faryngitídu, nazofaryngitídu.
b Znížená koncentrácia hemoglobínu zahŕňa anémiu.
c Precitlivenosť zahŕňa vyrážku, erytém, alergický edém, alergickú dermatitídu.
d Dyspnoe zahŕňa záťažové dyspnoe.
e Edém/zadržiavanie tekutín zahŕňa najmä periférny edém, zadržiavanie tekutín, tvárový edém.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Edém/zadržiavanie tekutín
Udalosti edému/zadržiavania tekutín zdanlivo súvisia s dávkou (9,1 % [12,5 mg] a 18,4 % [25 mg] počas 4-týždňovej dvojito zaslepenej liečby).
V rámci celej štúdie 0,8 % pacientov ukončilo liečbu aprocitentánom 25 mg v dôsledku edému/zadržiavania tekutín.
Opatrenia, ktoré sa majú prijať v prípade výskytu edému/zadržiavania tekutín, sú opísané v časti 4.4. U pacientov užívajúcich aprocitentán 12,5 mg sa pozoroval priemerný nárast telesnej hmotnosti
+0,4 kg a u pacientov užívajúcich aprocitentán 25 mg +0,6 kg , v porovnaní s –0,2 kg u pacientov
užívajúcich placebo počas 4-týždňovej dvojito zaslepenej liečby (1. časť). Tento nárast vymizol počas 32-týždňovej jednoducho zaslepenej liečby (2. časť).
Zvýšená hladina transamináz
Zvýšené hladiny alanínaminotransferázy/aspartátaminotransferázy (ALT/AST) > 3 × ULN boli hlásené u 0 % pacientov užívajúcich liek JERAYGO 12,5 mg a u 0,4 % pacientov užívajúcich JERAYGO 25 mg, v porovnaní s 0,9 % u pacientov užívajúcich placebo počas 4-týždňovej dvojito zaslepenej liečby (1. časť). 1,5 % pacientov hlásilo tieto udalosti počas 32-týždňovej jednoducho zaslepenej liečby (2. časť), kde všetci účastníci dostávali 25 mg. 1,3 % pacientov hlásilo tieto udalosti počas 12-týždňovej dvojito zaslepenej liečby s vysadením (3. časť) s dávkou 25 mg v porovnaní s
1,0 % v skupine s placebom. V štúdii neboli hlásení žiadni pacienti s ALT a/alebo AST > 3 × ULN a celkovým bilirubínom > 2 × ULN.
Reakcie z precitlivenosti
V priebehu prvých 2 týždňov liečby boli hlásené prípady reakcií z precitlivenosti (t. j. vyrážka, erytém, alergický edém, alergická dermatitída), ktoré boli mierne až stredne závažné. 2 pacienti vysadili liečbu, z toho 1 bol hospitalizovaný.
Znížená koncentrácia hemoglobínu
Priemerná koncentrácia hemoglobínu vo východiskovom stave bola 13,9 g/dl pre aprocitenán 12,5 mg, 13,9 g/dl pre aprocitentán 25 mg a 14,1 g/dl pre placebo. Počas 4-týždňovej dvojito zaslepenej liečby (1. časť) bol hlásený priemerný pokles koncentrácie hemoglobínu o 0,80 g/dl u pacientov dostávajúcich aprocitentán 12,5 mg, o 0,85 g/dl u pacientov dostávajúcich aprocitentán 25 mg, v porovnaní s poklesom o 0,4 g/dl u pacientov dostávajúcich placebo. Na konci 32-týždňovej jednoducho zaslepenej liečby (2. časť), počas ktorej všetci pacienti dostávali aprocitentán 25 mg, zostal priemerný pokles koncentrácie hemoglobínu nezmenený na hodnote 0,87 g/dl v porovnaní s východiskovou hodnotou. Reverzibilita účinku sa pozorovala do 4 týždňov od vysadenia.
Pokles koncentrácie hemoglobínu oproti východiskovej hodnote na menej ako 10 g/dl bol hlásený u 6,4 % pacientov počas 48-týždňového vystavenia aprocitentánu 25 mg. U týchto pacientov bol rozsah koncentrácie hemoglobínu vo východiskovom stave 10,3 až 15,4 g/dl.
Opatrenia, ktoré sa majú prijať v prípade výskytu zníženia koncentrácie hemoglobínu, sú opísané v časti 4.4.
Znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie
Priemerná hodnota eGFR vo východiskovom stave bola 76,2, 76,7 a 76,2 ml/min/1,73 m2 pre aprocitentán 12,5 mg, 25 mg a placebo v uvedenom poradí. Počas 4-týždňovej dvojito zaslepenej liečby (1. časť) bol hlásený priemerný pokles hodnoty eGFR o 1,2 a 2,4 ml/min/1,73 m2 u pacientov dostávajúcich aprocitentán 12,5 mg a 25 mg v uvedenom poradí v porovnaní s poklesom o
0,6 ml/min/1,73 m2 u pacientov dostávajúcich placebo. Na konci 32-týždňovej jednoducho zaslepenej liečby (2. časť) bol priemerný pokles hodnoty eGFR o 2,3 ml/min/1,73 m2 a táto hodnota zostala stabilná až do konca štúdie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Aprocitentán sa podával ako jedna dávka až 600 mg a ako viacero dávok až 100 mg denne zdravým účastníkom (24-krát a 4-krát viac ako maximálna schválená dávka, v uvedenom poradí).
Pozorovali sa nežiaduce reakcie bolesť hlavy, upchatie nosa, nauzea a infekcia horných dýchacích ciest.
V prípade predávkovania sa majú podľa potreby prijať štandardné podporné opatrenia. Vzhľadom na možné predĺženie intervalu QT pri veľmi vysokých koncentráciách (t. j. viac ako 22 tabliet aprocitentánu 12,5 mg) sa má zvážiť monitorovanie EKG. Je nepravdepodobné, že by bola účinná dialýza, pretože aprocitentán je vo veľkej miere viazaný na proteíny (pozri časť 5.2).
Farmakologické vlastnosti - JERAYGO 12,5 mg
Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva, iné antihypertenzíva, ATC kód: C02KN01 Mechanizmus účinku
Endotelín (ET)-1 prostredníctvom svojich receptorov (ETA a ETB) sprostredkúva rôzne účinky, ako je vazokonstrikcia, fibróza, proliferácia buniek a zápal a je regulovaný na vyššie koncentrácie v prípade hypertenzie. Aprocitentán je dvojitý ERA, ktorý inhibuje viazanie ET-1 na receptory ETA a ETB, a tým aj účinky sprostredkúvané týmito receptormi.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
V dôkladnej štúdii intervalu QT u zdravých účastníkov podávanie 25 mg aprocitentánu (maximálna terapeutická dávka) jedenkrát denne v ustálenom stave nepredĺžilo interval QTc, pretože horný limit 90 % intervalu spoľahlivosti priemernej zmeny oproti východiskovej hodnote QTc s korekciou s ohľadom na placebo bol menší ako 10 ms.
Pri štvornásobku maximálnej terapeutickej dávky (100 mg) bol horný limit 90 % intervalu spoľahlivosti priemernej zmeny oproti východiskovej hodnote QTc s korekciou s ohľadom na placebo 10,4 ms.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť aprocitentánu sa vyhodnocovala v jednej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii 3. fázy.
Pacienti s nekontrolovaným krvným tlakom (systolický krvný tlak [SBP] ≥ 140 mmHg) napriek použitiu aspoň troch antihypertenzív a po vylúčení pseudorezistentnej hypertenzie (napr. efekt merania v ordinácii, nevhodné meranie krvného tlaku, sekundárne príčiny hypertenzie) sa považovali za majúcich rezistentnú hypertenziu.
Pacienti počas štúdie prešli na štandardizovanú základnú antihypertenznú liečbu pozostávajúcu z blokátora angiotenzínových receptorov (valsartan 160 mg), blokátora vápnikových kanálov (amlodipín 5 alebo 10 mg) a diuretika (hydrochlorotiazid 25 mg). Pacienti so súbežným užívaním betablokátorov pokračovali v tejto liečbe aj počas štúdie ako s doplnkom k štandardizovanej základnej antihypertenznej liečbe a skúšanej liečbe.
Spolu 730 pacientov dostávalo buď aprocitentán 12,5 mg, aprocitentán 25 mg, alebo placebo jedenkrát denne počas úvodnej 4-týždňovej dvojito zaslepenej liečby (1. časť). Potom pacienti dostávali aprocitentán 25 mg jedenkrát denne počas 32-týždňovej jednoducho zaslepenej liečby (2. časť). Na konci 32. týždňa boli pacienti znova randomizovaní na užívanie buď aprocitentánu 25 mg, alebo placeba jedenkrát denne počas 12-týždňovej dvojito zaslepenej liečby s vysadením (3. časť)
(tabuľka 2).
Tabuľka 2: Návrh štúdie 3. fázy| Liečba | 1. časť(4 týždne) | 2. časť(32 týždňov) | 3. časť(12 týždňov) | |
| Návrh | DB, placebom kontrolovaná, randomizovaná (1 : 1 : 1) | SB | DB-WD,placebom kontrolovaná, randomizovaná (1 : 1) | |
| Trvanie | 0. týždeň –4. týždeň | 4. týždeň –36. týždeň | 36. týždeň –48. týždeň | |
| Liečba ako doplnok základnej liečby* | Aprocitentán 25 mgAprocitentán 12,5 mgPlacebo | N = 243N = 243N = 244 | N = 704 | N = 307N = 307 |
* ARB, CCB a diuretikum.
ARB = blokátor angiotenzínových receptorov, CCB = blokátor kalciových kanálov, DB = dvojito zaslepená, DB-WD = dvojito zaslepená s vysadením, N = počet pacientov, SB = jednoducho zaslepená.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola zmena SBP v sede (SiSBP) medzi východiskovým stavom a
4. týždňom počas dvojito zaslepenej liečby (1. časť), ktorá sa merala pri minimálnej hladine formou automatizovaného merania krvného tlaku v ordinácii v neprítomnosti iných osôb (uAOBP).
Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola zmena v SiSBP meraná pri minimálnej hladiny formou uAOBP medzi východiskovým stavom dvojito zaslepenej časti s vysadením (36. týždeň) a 40. týždňom (3. časť).
Pacienti mali priemerný vek 61,7 roka (rozsah 24 až 84 rokov, 34,1 % malo ≥ 65 rokov a < 75 rokov, 9,9 % malo ≥ 75 rokov) a 59,5 % bolo mužov. Pacienti boli belosi (82,9 %), Afroameričania (11,2 %) alebo Ázijčania (5,2 %). Priemerná telesná hmotnosť bola 97,6 kg (rozsah 46 až 196 kg) a priemerný BMI bol 33,7 kg/m2 (rozsah 18 až 64 kg/m2).
Pacienti mali v zdravotnej anamnéze diabetes mellitus 2. typu (54,1 %), ischemické ochorenie srdca (30,8 %), cievne poruchy centrálnej nervovej sústavy (23,0 %), chronické ochorenie obličiek v štádiu 3 a 4 (22,2 %, 19,3 % pacientov malo eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m2 a 2,9 % malo eGFR
15 – 29 ml/min/1,73 m2), kongestívne zlyhávanie srdca (19,6 %) a syndróm spánkového apnoe (14,1 %). 63,0 % pacientov užívalo štyri alebo viac antihypertenzív.
Populácie, ktoré sa v štúdii 3. fázy neskúmali, sú opísané v častiach 4.2, 4.3 a 4.4.
Pri dávkach aprocitentánu 12,5 a 25 mg sa preukázalo štatisticky významné zníženie SiSBP v 4. týždni oproti placebu. Účinok liečby bol konzistentný aj v prípade diastolického krvného tlaku v sede (SiDBP) (tabuľka 3).
Tabuľka 3: Zníženie krvného tlaku v sede (mmHg) pri minimálnej koncentrácii meraného formou uAOBP v 4. týždni dvojito zaslepenej liečby| Rozdiel oproti placebu | |||||
| Liečebnáskupina | N | Východisková hodnota #Priemer | Priemer LS | Priemer LS | Hodnota p |
| SiSBP (primárny ukazovateľ) | Priemer LS (97,5 % CL) | Priemer LS (97,5 % CL) | |||
| 12,5 mg | 243 | 153,2 | −15,3 (−17,4; −13,2) | −3,8 (−6,8; −0,8) | 0,0042* |
| 25 mg | 243 | 153,3 | −15,2 (−17,3; −13,1) | −3,7 (−6,7; −0,8) | 0,0046* |
| Placebo | 244 | 153,3 | −11,5 (−13,6; −9,4) | – | – |
| SiDBP | Priemer LS (95 % CL) | Priemer LS (95 % CL) | |||
| 12,5 mg | 243 | 87,9 | −10,4 (−11,6; −9,3) | −3,9 (−5,6; −2,3) | < 0,0001 |
| 25 mg | 243 | 87,7 | −11,0 (−12,1; −9,8) | −4,5 (−6,1; −2,9) | < 0,0001 |
| Placebo | 244 | 87,1 | −6,5 (−7,6; −5,3) | – | – |
| # Pozorovaná východisková hodnota.* Štatisticky preukazné na úrovni 2,5 %, ktorá bola vopred stanovená v stratégii testovania.BP = krvný tlak, CL = limit spoľahlivosti, DB = dvojito zaslepená, Priemer LS = priemer najmenších štvorcov, SiDBP = diastolický krvný tlak v sede, SiSBP = systolický krvný tlak v sede, uAOBP = automatickémeranie krvného tlaku bez prítomnosti zdravotníckeho personálu | |||||
Pretrvávanie účinku aprocitentánu na zníženie krvného tlaku sa preukázalo aj v dvojito zaslepenej liečbe s vysadením (3. časti). U pacientov, ktorí boli znova randomizovaní na užívanie placeba, sa priemerná hodnota SiSBP zvýšila, zatiaľ čo u pacientov, ktorí boli znova randomizovaní na užívanie aprocitentánu 25 mg, bol priemerný účinok na SiSBP stabilný, čo viedlo k štatisticky preukaznému rozdielu. Účinok liečby bol konzistentný aj v prípade SiDBP (tabuľka 4).
Tabuľka 4: Pretrvávajúce zníženie krvného tlaku v sede (mmHg) pri minimálnej koncentrácii meraného formou uAOBP v 40. týždni dvojito zaslepenej liečby s vysadením| Rozdiel oproti placebu | |||||
| Liečebnáskupina | N | Východisková hodnota DB-WD#Priemer | Priemer LS (95 % CL) | Priemer LS (95 % CL) | Hodnota p |
| SiSBP (kľúčový sekundárny ukazovateľ) | |||||
| 25 mg | 307 | 135,3 | −1,5 (−3,0; 0,0) | −5,8 (−7,9; −3,7) | < 0,0001* |
| Placebo | 307 | 136,4 | 4,4 (2,9; 5,8) | – | – |
| SiDBP | |||||
| 25 mg | 307 | 76,1 | −0,5 (−1,5; 0,5) | −5,2 (−6,6; −3,8) | < 0,0001 |
| Placebo | 307 | 76,3 | 4,7 (3,7; 5,7) | – | – |
| # Pozorovaná východisková hodnota. Východisková hodnota liečby DB-WD: 36. týždeň.* Štatisticky preukazné na úrovni 5 %, ktorá bola vopred stanovená v stratégii testovania.BP = krvný tlak, CL = limit spoľahlivosti, DB-WD = dvojito zaslepená s vysadením, Priemer LS = priemernajmenších štvorcov, SiDBP = diastolický krvný tlak v sede, SiSBP = systolický krvný tlak v sede, uAOBP = automatické meranie krvného tlaku bez prítomnosti zdravotníckeho personálu | |||||
Účinok bol takisto konzistentný pre SBP a DBP merané formou ambulantného monitorovania krvného tlaku (ABPM) a pri hodnotení cez deň, v noci a v 24-hodinových obdobiach v 4. týždni (obrázok 1) a
40. týždni.
Obrázok 1: Zmeny oproti východiskovému stavu v systolickom a diastolickom KT s korekciou s ohľadom na placebo meranom formou ABPM v 4. týždniABPM = ambulantné monitorovanie krvného tlaku, KT = krvný tlak, CL = limity spoľahlivosti,
DBP = diastolický krvný tlak, Rozd. priemeru LS = rozdiel priemeru najmenších štvorcov oproti placebu, SBP = systolický krvný tlak.
Významná časť (t. j. aspoň 90 %) účinku na zníženie krvného tlaku sa pozorovala v prvých dvoch týždňoch liečby aprocitentánom.
Obrázok 2: Priemerný systolický krvný tlak v sede meraný formou uAOBP v priebehu 48 týždňovÚčinok aprocitentánu bol konzistentný naprieč podskupinami podľa veku (vrátane pacientov vo veku
≥ 75 rokov), pohlavia, rasy (vrátane černochov a pacientov s afroamerickým pôvodom), BMI, východiskového pomeru albumínu a kreatinínu v moči (UACR), východiskového eGFR a zdravotnej anamnézy diabetu a bol konzistentný s účinkom v celkovej populácii.
Účinok na UACR/eGFR
Po 4 týždňoch sa pozorovalo zníženie hodnoty UACR o 30 % (95 % limity spoľahlivosti 20 – 39 %) a o 34 % (95 % limity spoľahlivosti 25 – 42 %) v prípade aprocitentánu 12,5 a 25 mg v uvedenom poradí v porovnaní s účastníkmi randomizovanými na užívanie placeba. Tento účinok sa vytratil po vysadení liečby. Pokiaľ ide o eGFR, došlo k priemernému poklesu −1,2 ml/min/1,73 m2 pre aprocitentán 12,5 mg a −2,4 ml/min/1,73 m2 pre aprocitentán 25 mg počas prvých 4 týždňov liečby (oproti −0,6 ml/min/1,73 m2 pre placebo), potom nasledovala stabilizácia hodnoty eGFR až do konca štúdie, a to vrátane pacientov s nízkymi východiskovými hodnotami (< 60 ml/min). Účinok aprocitentánu na ochranu koncových orgánov sa neskúmal.
Účinky na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu
Účinky aprocitentánu na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu sa neskúmali. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aprocitentánom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu hypertenzie (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Maximálna koncentrácia aprocitentánu v plazme (Cmax) sa dosiahla medzi 4 a 5 hodinou po podaní 25 mg. Koncentrácie v plazme sa zvyšovali spôsobom úmerným dávke po podávaní 5 mg, 25 mg a 100 mg jedenkrát denne. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní nie je známa.
Pri podávaní jedenkrát denne sa podmienky ustáleného stavu dosiahli do 8. dňa a akumulácia v porovnaní s 1. dňom bola približne 3-násobná.
Vplyv jedla
Keď zdraví účastníci užívali liek vo forme kapsúl (používali sa v počiatočných klinických štúdiách) spolu s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tuku, medián času do dosiahnutia hodnoty Cmax (tmax) pre aprocitentán bol približne o jednu hodinu skôr, pričom hodnota Cmax bola približne 1,7-násobkom hodnoty v stave nalačno. Celkové vystavenie vyjadrené ako AUC0-∞ bolo približne 1,2-násobkom hodnoty pozorovanej v stave nalačno. Účinok jedla v prípade filmom obalenej tablety sa osobitne neskúmal. V hlavnej štúdii 3. fázy sa filmom obalené tablety aprocitentánu podávali bez ohľadu na príjem potravy. Neočakáva sa, že by absorpcia aprocitentánu bola ovplyvnená jedlom.
Distribúcia
Aprocitentán mal predpokladaný objem distribúcie približne 20 l a bol vo veľkej miere viazaný na proteíny plazmy (> 99 %). Pomer krvi k plazme bol 0,63.
Biotransformácia
Aprocitentán sa takmer výlučne zistil nezmenený v plazme.
Hlavnými metabolickým dráhami aprocitentánu boli N-glukozidácia sulfamidovej časti katalyzovaná glukuronyltransferázami UGT1A1 a UGT2B7 a hydrolýza sulfamidovej časti na príslušný aminopyrimidín. Hydrolýza bola prevažne neenzymatická.
Eliminácia
Po podaní rádioaktívne označenej dávky aprocitentánu bolo približne 52 % rádioaktívne označeného materiálu súvisiaceho s liekom eliminovaných močom a 25 % stolicou. Celkovo 0,2 % podanej dávky sa získalo z moču a 6,8 % zo stolice vo forme nezmeneného aprocitentánu.
Predpokladaný klírens z tela po perorálnom podaní je 0,30 l/h. Terminálny polčas aprocitentánu v plazme je približne 46 hodín.
Farmakokinetika v osobitných populáciách
Nepozoroval sa žiaden klinicky relevantný vplyv veku (18 – 84 rokov), pohlavia, telesnej hmotnosti ani rasy na FK aprocitentánu.
Porucha funkcie obličiek
Celková expozícia aprocitentánu (AUC) u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 15 – 29 ml/min) v porovnaní so zdravými účastníkmi sa zvýšila priemerne o 40 %. Tento nárast sa nepovažuje za klinicky relevantný (pozri časť 4.2). Viazanie aprocitentánu na proteíny plazmy nebolo ovplyvnené funkciou obličiek.
Porucha funkcie pečene
Celková expozícia aprocitentánu (AUC) u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) v porovnaní so zdravými účastníkmi sa zvýšila priemerne o 23 %.
Tento nárast sa nepovažuje za klinicky relevantný (pozri časť 4.2). Viazanie aprocitentánu na proteíny plazmy nebolo ovplyvnené funkciou pečene.
Farmaceutické informácie - JERAYGO 12,5 mg
Jadro tablety
sodná soľ kroskarmelózy hydroxypropylcelulóza monohydrát laktózy stearát horečnatý mikrokryštalická celulóza
Filmový obal tablety poly(vinylalkohol) hydroxypropylcelulóza trietyl-citrát
mastenec
koloidný hydratovaný oxid kremičitý oxid titaničitý
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172)
Uchovávajte v pôvodnom obale (HDPE fľaša alebo blistre) na ochranu pred vlhkosťou (nevyžadujú sa žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie).
HDPE fľaše udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou.
JERAYGO 12,5 mg filmom obalené tablety
Biela, nepriehľadná HDPE fľaša s detským bezpečnostným uzáverom a indukčnou tesniacou vložkou obsahujúcou silikagélové vysúšadlo a 30 filmom obalených tabliet.
Perforované blistre s jednotlivými dávkami v hliníkovom obale tvarovanom za studena, s vysúšadlom a hliníkovou pretláčacou krycou fóliou obsahujúce 10 × 1 filmom obalených tabliet.
JERAYGO 25 mg filmom obalené tablety
Biela, nepriehľadná HDPE fľaša s detským bezpečnostným uzáverom a indukčnou tesniacou vložkou obsahujúca silikegélové vysúšadlo a 30 filmom obalených tabliet.
Perforované blistre s jednotlivými dávkami v hliníkovom obale tvarovanom za studena, s vysúšadlom a hliníkovou pretláčacou krycou fóliou obsahujúce 10 × 1 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.