Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené darunavirom posilneným ritonavirom

Darunavir a ritonavir sú inhibítormi CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Súbežné podávanie darunaviru/ ritonaviru s liekmi metabolizovanými najmä CYP3A a/alebo CYP2D6 alebo transportovanými P-gp môže viesť k zvýšeniu systémovej expozície týchto liekov, čo by mohlo zosilniť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a viesť k nežiaducim účinkom.

PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie kombinovať s liekmi, ktorých metabolizmus výrazne závisí od CYP3A, a ktorých vyššia systémová expozícia je sprevádzaná závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami (t.j. ktoré majú úzky terapeutický index) (pozri časť 4.3).

Celkové zvýšenie farmakokinetického účinku ritonavirom viedlo približne k 14-násobnému zvýšeniu systémovej expozície darunaviru, po jednorazovej 600 mg perorálnej dávke darunaviru v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne. Z toho dôvodu sa PREZISTA môže používať len v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2).

Klinická štúdia s viacerými liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 dokázala nárast aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibíciu aktivity CYP2D6 v prítomnosti darunaviru/ritonaviru, čo sa môže pripisovať prítomnosti nízkej dávky ritonaviru. Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru s liekmi, ktoré sa predovšetkým metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (napríklad flekainid, propafenon, metoprolol), môže vyústiť do zvýšených plazmatických koncentrácií týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru s liekmi predovšetkým metabolizovanými prostredníctvom CYP2C9 (napríklad warfarín) a CYP2C19 (napríklad metadon), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Napriek tomu, že sa účinok na CYP2C8 sledoval iba in vitro, súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 (napríklad paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Ritonavir inhibuje trasportérov P-glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 a súbežné podávanie so substrátmi týchto transportérov môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto zlúčenín (napr. dabigatran etexilát, digoxín, statíny a bosentan; pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru/ritonaviru

Darunavir a ritonavir sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A zvýšia klírens darunaviru a ritonaviru, čo má za následok zníženie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný, lopinavir). Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru v kombinácii s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A môže znížiť klírens darunaviru a ritonaviru a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru

a ritonaviru (napr. indinavir, azolové antimykotiká ako klotrimazol). Tieto interakcie sú opísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií.

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi PREZISTOU/ritonavirom a antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (neurčené ako „ND“ (z angl. not determinated)). Smer šípky pri každom farmakokinetickom parametri je založený na 90 % intervale spoľahlivosti stredného geometrického pomeru v rámci 80-125 % rozpätia (↔), pod ním (↓) alebo nad ním (↑).

Niekoľko štúdií interakcií (v tabuľke nižšie označené ako #) sa uskutočnili s nižšími ako odporúčanými dávkami darunaviru alebo s iným režimom dávkovania (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Účinky súbežne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti.

INTERAKCIE A ODPORUČENÉ DÁVKOVANIE S INÝMI LIEKMI
Lieky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Zmena geometrického priemeru (%)	Odporúčania pri súbežnom podávaní
ANTIRETROVIROTIKÁ NA HIV
Inhibítory prenosu reťazcov integrázou
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22 % dolutegravir C24h ↓ 38 % dolutegravir Cmax ↓ 11 % darunavir ↔* * Použitím porovnania údajov zo skríženej štúdie s historickými údajmi o farmakokinetike	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru a dolutegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky.
Raltegravir	Niektoré klinické štúdie naznačujú, že raltegravir môže spôsobiť mierny pokles koncentrácie darunaviru v plazme.	V súčasnosti sa účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru nejaví ako klinicky významný. PREZISTA súbežne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a raltegraviru sa môže užívať bez úpravy dávky.

Nukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Didanozín 400 mg jedenkrát denne	didanozín AUC ↓ 9 % didanozín Cmin ND didanozín Cmax ↓ 16 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	PREZISTA súbežne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a didanozínu sa môže užívať bez úpravy dávok. Didanozín sa má podávať nalačno, preto ho treba užiť 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití PREZISTY/ritonaviru s jedlom.
Tenofovir disoproxil 245 mg jedenkrát denne‡	tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir Cmin ↑ 37 % tenofovir Cmax ↑ 24 % #darunavir AUC ↑ 21 % #darunavir C ↑ 24 % min #darunavir C ↑ 16 % max (↑ tenofoviru v dôsledku efektu na MDR-1 transport v renálnych tubuloch)	Pri súbežnom podávaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s tenofovir disoproxilom môže byť indikované sledovanie renálnych funkcií, najmä u pacientov so systémovým alebo renálnym ochorením, alebo u pacientov užívajúcich nefrotoxické lieky.
Emtricitabín/tenofovir alafenamid	Tenofovir alafenamid ↔ Tenofovir ↑	Odporúčaná dávka emtricitabínu/tenofovir alafenamidu je 200/10 mg jedenkrát denne, keď sa užíva s PREZISTOU s nízkou dávkou ritonaviru.
Abakavir Emtricitabín Lamivudín Stavudín Zidovudín	Neskúmalo sa. Vzhľadom na rôzne cesty eliminácie ostatných NRTI zidovudín, emtricitabín, stavudín, lamivudín, ktoré sa vylučujú prevažne renálnou cestou a abakavir, ktorý nie je metabolizovaný prostredníctvom CYP450, sa pri ich kombinácii s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru nepredpokladajú žiadne liekové interakcie.	PREZISTA podávaná súbežne s nízkou dávkou ritonaviru sa môže užívať s týmito NRTI bez úpravy dávky.
Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg jedenkrát denne	efavirenz AUC ↑ 21 % efavirenz Cmin ↑ 17 % efavirenz Cmax ↑ 15 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir C ↓ 31 % min #darunavir C ↓ 15 % max (↑ efavirenzu v dôsledku inhibície CYP3A) (↓ darunaviru v dôsledku indukcie CYP3A)	Pri súbežnom podávaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s efavirenzom môže byť indikované klinické sledovanie toxicity centrálneho nervového systému spojené so zvýšenou expozíciou voči efavirenzu. Efavirenz v kombinácii s PREZISTOU/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s PREZISTOU/ritonavirom, treba použiť režim dávkovania PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Etravirín 100 mg dvakrát denne	etravirín AUC ↓ 37 % etravirín Cmin ↓ 49 % etravirín Cmax ↓ 32 % darunavir AUC ↑ 15 % darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	PREZISTA súbežne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s etravirínom 200 mg dvakrát denne sa môže užívať bez úpravy dávky.

Nevirapín 200 mg dvakrát denne	nevirapín AUC ↑ 27 % nevirapín Cmin ↑ 47 % nevirapín Cmax ↑ 18 % #darunavir: koncentrácie sa zhodovali s údajmi z minulosti. (↑ nevirapínu v dôsledku inhibície CYP3A)	PREZISTA súbežne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s nevirapínom sa môže užívať bez úpravy dávky.
Rilpivirín 150 mg jedenkrát denne	rilpivirín AUC ↑ 130 % rilpivirín Cmin ↑ 178 % rilpivirín Cmax ↑ 79 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11 % darunavir Cmax ↔	PREZISTA súbežne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s rilpivirínom sa môže užívať bez úpravy dávky.
HIV Proteázové inhibítory (PI) - bez doplnkového súbežného podávania nízkej dávky ritonaviru†
Atazanavir 300 mg jedenkrát denne	atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52 % atazanavir Cmax ↓ 11 % #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max Atazanavir: porovnanie atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jedenkrát denne vs. atazanavir 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom 300 mg jedenkrát denne.	PREZISTA súbežne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s atazanavirom sa môže užívať bez úpravy dávky.
Indinavir 800 mg dvakrát denne	indinavir AUC ↑ 23 % indinavir Cmin ↑ 125 % indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24 % #darunavir C ↑ 44 % min #darunavir C ↑ 11 % max Indinavir: porovnanie indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denne vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii s indinavirom 800 mg dvakrát denne.	Pri intolerancii súbežného podávania PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru s indinavirom je indikované zníženie dávkovania indinaviru z 800 mg dvakrát denne na 600 mg dvakrát denne.

Sakvinavir 1 000 mg dvakrát denne	#darunavir AUC ↓ 26 % #darunavir C ↓ 42 % min #darunavir C ↓ 17 % max #sakvinavir AUC ↓ 6 % #sakvinavir C ↓ 18 % min #sakvinavir C ↓ 6 % max Sakvinavir: porovnanie sakvinaviru/ritonaviru 1000/100 mg dvakrát denne vs. sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dvakrát denne Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii so sakvinavirom 1000 mg dvakrát denne.	Neodporúča sa kombinovať PREZISTU podávanú s nízkou dávkou ritonaviru so sakvinavirom.
HIV Proteázové inhibítory (PI) - podávané s nízkou dávkou ritonaviru†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denne	lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir Cmin ↑ 23 % lopinavir Cmax ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 %‡ darunavir Cmin ↓ 51 %‡ darunavir Cmax ↓ 21 %‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13 % lopinavir Cmax ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir Cmin ↓ 55 % darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ na základe neštandardizovaných veľkostí dávky	Vzhľadom na pokles AUC darunaviru o 40 %, kombinácie vhodných dávok neboli stanovené. Preto je súbežné podávanie PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru a lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir kontraindikované (pozri časť 4.3).
CCR5-ANTAGONISTY
Maravirok 150 mg dvakrát denne	maravirok AUC ↑ 305 % maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129 % koncentrácie darunaviru, ritonaviru sa zhodovali s údajmi z minulosti	Keď sa maravirok podáva s PREZISTOU s nízkou dávkou ritonaviru, jeho dávka má byť 150 mg dvakrát denne.
ANTAGONISTA α1-ADRENERGICKÝCH RECEPTOROV
Alfuzosín	Na základe teoretických predpokladov sa očakáva, že PREZISTA zvýši plazmatické koncentrácie alfuzosínu. (inhibícia CYP3A)	Súbežné podávanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a s alfuzosínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANESTETIKÁ
Alfentanil	Neskúmalo sa. Metabolizmus alfentanilu je sprostredkovaný CYP3A a v podstate môže byť inhibovaný PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru.	Súbežné použitie s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru môže vyžadovať zníženie dávky alfentanilu a sledovanie rizík predĺženého alebo oneskoreného respiračného útlmu.

LIEKY PROTI ANGÍNE/ANTIARYTMIKÁ
Disopyramid Flekainid Lidokaín (podávaný systémovo) Mexiletín Propafenón Amiodarón Bepridil Dronedarón Chinidín Ranolazín	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že PREZISTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto antiarytmík. (inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)	Pri súbežnom podávaní týchto antiarytmík a PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru sa vyžaduje opatrnosť a odporúča sa sledovanie terapeutických koncentrácií, ak je dostupné. Súbežné použitie PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru a amiodarónu, bepridilu, dronedarónu, chinidínu alebo ranolazínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Digoxín 0,4 mg jednorazová dávka	digoxín AUC ↑ 61 % digoxín Cmin ND digoxín Cmax ↑ 29 % (↑ digoxínu v dôsledku možnej inhibície P- gp)	Vzhľadom na to, že digoxín má úzky terapeutický index, v prípade, že pacienti liečení darunavirom/ritonavirom užívajú digoxín, odporúča sa na úvod predpísať čo najnižšiu možnú dávku digoxínu. Dávka digoxínu sa má opatrne titrovať, kým sa nedosiahne želateľný klinický účinok pri sledovaní celkového klinického stavu pacienta.
ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín 500 mg dvakrát denne	klaritromycín AUC ↑ 57 % klaritromycín Cmin ↑ 174 % klaritromycín Cmax ↑ 26 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir C ↑ 1 % min #darunavir C ↓ 17 % max Pri podávaní s PREZISTOU/ritonavirom neboli zistené koncentrácie metabolitu 14-OH-klaritromycínu. (↑ klaritromycínu v dôsledku inhibície CYP3A a možnej inhibície P-gp)	Vyžaduje sa opatrnosť, keď sa klaritromycín podáva v kombinácii s PREZISTOU užívanou spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Odporúčanú dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností klaritromycínu.
ANTIKOAGULANCIÁ
Apixaban Dabigatran etexilát Rivaroxaban	Neskúmalo sa. Súbežné podávanie PREZISTY a týchto antikoagulancií môže zvýšiť koncentrácie antikoagulantu. (inhibícia CYP3A a/alebo P-gp).	Užívanie PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru a týchto antikoagulancií sa neodporúča.
Warfarín	Neskúmalo sa. Pri súbežnom podávaní warfarínu a darunaviru s ritonavirom môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácií warfarínu.	Pri súbežnom podávaní warfarínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča monitorovať INR (International Normalized Ratio).
ANTIKONVULZÍVA
Fenobarbital Fenytoín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že fenobarbital a fenytoín znižujú plazmatické koncentrácie darunaviru a lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky. (indukcia enzýmov CYP450)	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie používať v kombinácii s týmito liečivami.

Karbamazepín 200 mg dvakrát denne	karbamazepín AUC ↑ 45 % karbamazepín Cmin ↑ 54 % karbamazepín Cmax ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15 % darunavir Cmax ↔	Neodporúča sa žiadna úprava dávky PREZISTY/ritonaviru. V prípade potreby kombinovať PREZISTU/ritonavir a karbamazepín sa majú pacienti sledovať z dôvodu možných nežiaducich účinkov spojených s karbamazepínom. Je potrebné sledovať koncentrácie karbamazepínu a titrovať jeho dávku až do dosiahnutia primeranej odpovede. Na základe zistení môže byť potrebné znížiť dávku karbamazepínu o 25% až 50%, ak sa podáva s PREZISTOU/ritonavirom.
Klonazepam	Neskúmalo sa. Súbežné podávanie posilnenej PREZISTY a klonazepamu môže zvýšiť koncentrácie klonazepamu. (inhibícia CYP3A)	Pri súbežnom podávaní PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a klonazepamu sa odporúča klinické monitorovanie.
ANTIDEPRESÍVA
Paroxetín 20 mg jedenkrát denne Sertralín 50 mg jedenkrát denne Amitriptylín Desipramín Imipramín Nortriptylín Trazodón	paroxetín AUC ↓ 39 % paroxetín Cmin ↓ 37 % paroxetín Cmax ↓ 36 % #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max sertralín AUC ↓ 49 % sertralín Cmin ↓ 49 % sertralín Cmax ↓ 44 % #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↓ 6 % min #darunavir C ↔ max Súbežné použitie PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru a týchto antidepresív môže zvýšiť koncentrácie antidepresíva. (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A).	Ak sa antidepresíva podávajú súbežne s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúčaný prístup je titrácia dávky antidepresíva na základe klinického posúdenia odpovede na antidepresívum. Navyše u pacientov na ustálenej dávke týchto antidepresív, ktorí začínajú liečbu PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, sa má sledovať odpoveď na antidepresívum. Keď sa tieto antidepresíva podávajú s PREZISTOU s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa klinické sledovanie a môže byť potrebná úprava dávky antidepresíva.
ANTIMYKOTIKÁ
Vorikonazol	Neskúmalo sa. Ritonavir môže znížiť plazmatické koncentrácie vorikonazolu. (indukcia enzýmov CYP450)	Vorikonazol sa nesmie používať spolu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, kým vyhodnotenie pomeru prínos/riziko neodôvodní použitie vorikonazolu.
Flukonazol Isavukonazol Itrakonazol Posakonazol Klotrimazol	Neskúmalo sa. PREZISTA môže zvýšiť plazmatické koncentrácie antimykotika a posakonazol, isavukonazol, itrakonazol alebo flukonazol môže zvýšiť koncentrácie darunaviru. (inhibícia CYP3A a/alebo P-gp) Neskúmalo sa. Súbežné systémové použitie klotrimazolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo klotrimazolu. darunavir AUC24h ↑ 33% (na základe farmakokinetického modelu populácie)	Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie. Ak je nutné súbežné podávanie, denná dávka itrakonazolu nemá presiahnuť 200 mg.

ANTIURATIKÁ
Kolchicín	Neskúmalo sa. Súbežné použitie kolchicínu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť expozíciu kolchicínu. (inhibícia CYP3A a/alebo P-gp)	Ak je potrebné súbežné podávanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene znížiť dávku kolchicínu alebo liečbu kolchicínom prerušiť. U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene je kolchicín s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 4.4).
ANTIMALARIKÁ
Artemeter/ lumefantrín 80/480 mg, 6 dávok v 0., 8., 24., 36., 48. a 60. hodine	artemeter AUC ↓ 16 % artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18 % dihydroartemisinín AUC ↓ 18 % dihydroartemisinín Cmin ↔ dihydroartemisinín Cmax ↓ 18 % lumefantrín AUC ↑ 175 % lumefantrín Cmin ↑ 126 % lumefantrín Cmax ↑ 65 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13 % darunavir Cmax ↔	Kombinácia PREZISTY a artemeteru/lumefantrínu sa môže podávať bez úpravy dávky; z dôvodu zvýšenia expozície lumefantrínu však treba kombináciu používať s opatrnosťou.
ANTITUBERKULOTIKÁ
Rifampicín Rifapentín	Neskúmalo sa. Rifapentín a rifampicín sú silnými induktormi CYP3A a bolo dokázané, že spôsobujú signifikantné zníženie koncentrácií iných proteázových inhibítorov, čo môže vyústiť do zlyhania antivirologickej odpovede a rozvinutia rezistencie (indukcia enzýmu CYP450). Pri pokusoch prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky iných proteázových inhibítorov s nízkou dávkou ritonaviru, sa s rifampicínom zistila vysoká frekvencia pečeňových reakcií.	Kombinácia rifapentínu a PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča. Súbežné podávanie rifampicínu a PREZISTY spolu s nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň	rifabutin AUC ↑ 55 % rifabutin C ↑ ND min rifabutin C ↔ max darunavir AUC ↑ 53 % darunavir Cmin ↑ 68 % darunavir Cmax ↑ 39 % súčet účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) Štúdia interakcií preukázala porovnateľnú systémovú expozíciu rifabutinu v liečbe samotným rifabutinom 300 mg jedenkrát denne a v liečbe rifabutinom 150 mg jedenkrát každý druhý deň spolu s PREZISTOU/ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s približne 10-násobným zvýšením dennej expozície aktívneho metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu. Okrem toho, AUC súčtu účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) sa zvýšila 1,6-násobne, pričom Cmax zostala porovnateľná. Údaje o porovnaní s referenčnou dávkou 150 mg jedenkrát denne nie sú k dispozícii. (Rifabutin je induktorom a substrátom enzýmov CYP3A.) Keď sa PREZISTA užívaná spolu s 100 mg ritonaviru podávala spolu s rifabutinom (150 mg jedenkrát každý druhý deň) pozorovalo sa zvýšenie systémovej expozície darunaviru.	U pacientov užívajúcich kombináciu s PREZISTOU súbežne užívanou s ritonavirom je nevyhnutná redukcia zvyčajnej dávky rifabutinu 300 mg/deň o 75 % (t.j. rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň) a zvýšené sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s rifabutinom. V prípade ohrozenia bezpečnosti sa má zvážiť ďalšie predĺženie dávkovacieho intervalu rifabutinu a/alebo sledovanie hladiny rifabutinu. Treba brať do úvahy oficiálnu smernicu pre liečbu tuberkulózy u pacientov infikovaných HIV. Na základe bezpečnostného profilu PREZISTY/ritonaviru, toto zvýšenie expozície darunaviru v prítomnosti rifabutinu nevyžaduje úpravu dávky PREZISTY/ritonaviru. Na základe farmakokinetického modelu možno dávku zredukovať o 75 % aj u pacientov, ktorí dostávajú inú dávku rifabutinu ako 300 mg/deň.
ANTINEOPLASTIKÁ
Dasatinib Nilotinib Vinblastín Vinkristín Everolimus	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že PREZISTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto antineoplastík. (inhibícia CYP3A)	Pri súbežnom podávaní týchto liekov a PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru môžu byť ich koncentrácie zvýšené, čo môže zvýšiť pravdepodobnosť nežiaducich účinkov zvyčajne súvisiacich s týmito liekmi. Pri súbežnom užívaní PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a jedného z týchto liekov proti rakovine je potrebná opatrnosť. Súbežné použitie everolimu a PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča.
INHIBÍTORY AGREGÁCIE TROMBOCYTOV
Tikagrelor	Neskúmalo sa. Súbežné použitie s darunavirom posilneným nízkou dávkou ritonaviru môže viesť k značnému zvýšeniu expozície tikagreloru.	Súbežné podávanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a s tikagrelorom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Užívanie iných antitrombotík neovplyvnených inhibíciou alebo indukciou CYP (napr. prasugrel) sa odporúča.

ANTIPSYCHOTIKÁ/NEUROLEPTIKÁ
Kvetiapín	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že PREZISTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík. (inhibícia CYP3A)	Súbežné podávanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť toxicitu súvisiacu s kvetiapínom. Zvýšené koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme (pozri časť 4.3).
Perfenazín Rizperidón Tioridazín Lurazidón Pimozid Sertindol	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že PREZISTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík. (inhibícia CYP3A, CYP2D6 a/alebo P-gp)	Môže byť potrebné zníženie dávky týchto liekov, keď sa podávajú súbežne s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru. Súbežné podávanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru alurazidónu, pimozidu alebo sertindolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
β-BLOKÁTORY
Karvedilol Metoprolol Timolol	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že PREZISTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto beta blokátorov. (inhibícia CYP2D6)	Pri súbežnom podávaní PREZISTY s beta blokátormi sa odporúča klinické sledovanie. Má sa zvážiť zníženie dávky beta blokátora.
BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLA
Amlodipín	Nesledovalo sa. Môže sa očakávať, že	Ak sa tieto lieky podávajú súbežne
Diltiazem	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou	s PREZISTOU a s nízkou dávkou
Felodipín	ritonaviru bude zvyšovať plazmatické	ritonaviru, odporúča sa klinické
Nikardipín	koncentrácie blokátorov kalciového	sledovanie liečebných a nežiaducich
Nifedipín	kanála.	účinkov.
Verapamil	(inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)	účinkov.
KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy metabolizované hlavne CYP3A (vrátane betametazónu, budesonidu, flutikazónu, mometazónu, prednizónu, triamcinolónu)	Flutikazón: v klinickej štúdii, pri ktorej sa zdravým dobrovoľníkom dvakrát denne počas 7 dní podávali kapsuly ritonaviru 100 mg spolu s 50 µg flutikazónpropionátu intranazálne (štyrikrát denne), sa významne zvýšili sérové hladiny flutikazónpropionátu, zatiaľ čo prirodzená hladina kortizolu klesla približne o 86 % (pri 90 % intervale spoľahlivosti 82 % - 89 %). Vyššie účinky možno očakávať, keď sa flutikazón inhaluje. Systémové účinky kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie, boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir a súčasne inhalovali alebo intranazálne užili flutikazón. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru nie sú dosiaľ známe. Ďalšie kortikosteroidy: interakcia sa neskúmala. Plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu byť zvýšené, keď sa podávajú súbežne s PREZISTOU s nízkou dávkou ritonaviru, čo vedie k zníženým koncentráciám kortizolu v sére.	Súbežné použitie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a kortikosteroidov, ktoré sú metabolizované CYP3A (napr. flutikazón propionát alebo iné inhalované alebo nazálne kortikosteroidy) môže zvýšiť riziko vzniku systémových kortikosteroidných účinkov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie. Súbežné podávanie s kortikosteroidmi metabolizovanými CYP3A sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos pacientovi nepreváži riziko, pričom v tomto prípade majú byť pacienti sledovaní s ohľadom na systémové kortikosteroidné účinky. Najmä pri dlhodobom používaní sa majú zvážiť alternatívne kortikosteroidy, ktoré sú menej závislé na metabolizme CYP3A, napr. beklometazón na intranazálne alebo inhalačné použitie.
Dexametazón (podávaný systémovo)	Neskúmalo sa. Dexametazón môže znížiť plazmatickú koncentráciu darunaviru. (indukcia CYP3A)	Dexametazón podávaný systémovo sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou, ak sa užíva spolu s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru.

ANTIENDOTELÍNY
Bosentan	Neskúmalo sa. Súbežné použitie bosentanu a PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie bosentanu. Očakáva sa, že bosentan zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky. (indukcia CYP3A)	Ak sa podáva súbežne s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru, má sa u pacienta sledovať tolerovateľnosť bosentanu.
ANTIVIROTIKÁ PRIAMO ÚČINKUJÚCE PROTI VÍRUSU HEPATITÍDY C (HCV)
Proteázové inhibítory NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť expozíciu grazopreviru. (inhibícia CYP3A a OATP1B)	Súbežné použitie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a s elbasvirom/grazoprevirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Boceprevir 800 mg trikrát denne	boceprevir AUC ↓ 32 % boceprevir Cmin ↓ 35 % boceprevir Cmax ↓ 25 % darunavir AUC ↓ 44 % darunavir Cmin ↓ 59 % darunavir Cmax ↓ 36 %	Súbežné podávanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a s boceprevirom sa neodporúča.
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159 % simeprevir Cmin ↑ 358 % simeprevir Cmax ↑ 79 % darunavir AUC ↑ 18 % darunavir Cmin ↑ 31 % darunavir Cmax ↔ Dávka simepreviru v tejto interakčnej štúdii bola 50 mg, keď sa podával spolu s darunavirom/ritonavirom, v porovnaní so 150 mg v skupine liečenej samotným simeprevirom.	Súbežné podávanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a simepreviru sa neodporúča.
RASTLINNÉ LIEČIVÁ
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že ľubovník bodkovaný spôsobuje pokles plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru. (indukcia CYP450)	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie podávať v kombinácii s liekmi obsahujúcimi výťažok z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.3). Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, užívanie ukončite, a ak je to možné, skontrolujte vírusové hladiny. Expozícia darunaviru (a tiež expozícia ritonaviru) sa môže po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného zvýšiť. Indukujúci účinok môže pretrvávať najmenej 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným.
INHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatín Simvastatín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že lovastatín a simvastatín budú mať zreteľne zvýšené plazmatické koncentrácie, ak sa budú podávať súbežne s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru. (inhibícia CYP3A)	Zvýšené plazmatické koncentrácie lovastatínu alebo simvastatínu môžu vyvolať myopatiu, vrátane rabdomyolýzy. Súbežné použitie PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru s lovastatínom a simvastatínom je preto kontraindikované (pozri časť 4.3).

Atorvastatín 10 mg jedenkrát denne	atorvastatín AUC ↑ 3-4 krát atorvastatín Cmin ↑ ≈5,5-10 krát atorvastatín Cmax ↑ ≈2 krát #darunavir/ritonavir	Ak je potrebné súbežné podávanie atorvastatínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať podávať atorvastatín v dávke 10 mg jedenkrát denne. Postupné zvyšovanie dávkovania atorvastatínu je možné na základe klinickej odpovede.
Pravastatín 40 mg jednorazová dávka	pravastatín AUC ↑ 81 %¶ pravastatín Cmin ND pravastatín Cmax ↑ 63 % ¶ u niektorých subjektov sa pozoroval až 5-násobný nárast	Ak je potrebné súbežné podávanie pravastatínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou pravastatínu a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.
Rosuvastatín 10 mg jedenkrát denne	rosuvastatín AUC ↑ 48%║ rosuvastatín Cmax ↑ 144%║ " na základe publikovaných údajov s darunavirom/ritonavirom	Ak je potrebné súbežné podávanie rosuvastatínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou rosuvastatín a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.
INÉ LÁTKY UPRAVUJÚCE LIPIDY
Lomitapid	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že posilnená PREZISTA zvýši expozíciu lomitapidu, keď sa podávajú súbežne. (inhibícia CYP3A)	Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3)
INHIBÍTORY H2-RECEPTORA
Ranitidín 150 mg dvakrát denne	#darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max	PREZISTA súbežne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s inhibítormi H2-receptora sa môže užívať bez úpravy dávky.
IMUNOSUPRESÍVA
Cyklosporín Sirolimus Takrolimus Everolimus	Neskúmalo sa. Pri súbežnom podávaní PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru s týmito imunosupresívami sa zvýši expozícia voči týmto látkam. (inhibícia CYP3A)	Pri podaní imunosupresív sa musia monitorovať terapeutické hladiny týchto liekov. Súbežné použitie everolimu a PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča.
INHALAČNÉ BETA-AGONISTY
Salmeterol	Neskúmalo sa. Súbežné použitie salmeterolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie salmeterolu.	Súbežné použitie salmeterolu a PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča. Táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov salmeterolu, vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie.

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ / LIEČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDOCH
Metadon individuálna dávka v rozsahu od 55 mg do 150 mg jedenkrát denne	R(-) metadon AUC ↓ 16 % R(-) metadon Cmin ↓ 15 % R(-) metadon Cmax ↓ 24 %	Na začiatku užívania spolu s PREZISTOU/ritonavirom nie je potrebná úprava dávky metadonu. Avšak zvýšené dávky metadonu môžu byť potrebné kvôli indukcii metabolizmu ritonavirom pri súbežnom podávaní počas dlhšieho časového obdobia. Z toho dôvodu sa odporúča klinické monitorovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby.
Buprenorfín/naloxón 8/2 mg–16/4 mg jedenkrát denne	buprenorfín AUC ↓ 11 % buprenorfín Cmin ↔ buprenorfín Cmax ↓ 8 % norbuprenorfín AUC ↑ 46 % norbuprenorfín Cmin ↑ 71 % norbuprenorfín Cmax ↑ 36 % naloxón AUC ↔ naloxón Cmin ND naloxón Cmax ↔	Klinický význam zvýšenia farmakokinetických parametrov norbuprenorfínu nebol stanovený. Úprava dávky buprenorfínu nemusí byť potrebná, ak sa podáva spolu s PREZISTOU/ritonavirom, ale odporúča sa pozorné sledovanie príznakov intoxikácie opiátmi.
Fentanyl Oxykodón Tramadol	Na základe teoretických predpokladov môže posilnená PREZISTA zvýšiť plazmatické koncentrácie týchto analgetík. (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A)	Pri súbežnom podávaní PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a týchto analgetík sa odporúča klinické monitorovanie.
ANTIKONCEPCIA NA BÁZE ESTROGÉNOV
Drospirenón Etinylestradiol (3 mg/0,02 mg jedenkrát denne) Etinylestradiol Noretisterón 35 µg/1 mg jedenkrát denne	Neskúmalo sa s darunavirom/ritonavirom. etinylestradiol AUC ↓ 44 %β etinylestradiol Cmin ↓ 62 %β etinylestradiol Cmax ↓ 32 %β noretisterón AUC ↓ 14 %β noretisterón Cmin ↓ 30 %β noretisterón Cmax ↔β β s darunavirom/ritonavirom	Pri súbežnom podávaní PREZISTY a lieku obsahujúceho drospirenón sa odporúča klinické monitorovanie kvôli možnej hyperkaliémii. Pacientkam užívajúcim hormonálnu antikoncepciu na báze estrogénov v kombinácii s PREZISTOU a s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča zmeniť resp. rozšíriť formy antikoncepcie. U pacientok užívajúcich estrogén ako hormonálnu substitúciu majú byť klinicky sledované prejavy deficitu estrogénu.

FOSFODIESTERÁZA, INHIBÍTORY TYPU 5 (PDE-5)
Pri liečbe erektilnej dysfunkcie Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	V štúdii skúmajúcej interakcie# sa pozorovala porovnateľná systémová expozícia voči sildenafilu po jednorazovom podaní samotného sildenafilu v dávke 100 mg a po jednorazovom podaní sildenafilu v dávke 25 mg v kombinácii s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru.	Kombinácia avanafilu a PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Pri súbežnom použití iných inhibítorov PDE-5 na liečbu erektilnej dysfunkcie s PREZISTOU, užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, je potrebná opatrnosť. Ak je indikované súbežné podávanie PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru so sildenafilom, vardenafilom alebo tadalafilom, jednorazová dávka sildenafilu nesmie prekročiť 25 mg za obdobie 48 hodín, resp. jednorazová dávka vardenafilu nesmie prekročiť 2,5 mg za obdobie 72 hodín a jednorazová dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg za obdobie 72 hodín.
Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie Sildenafil Tadalafil	Neskúmalo sa. Súbežné použitie sildenafilu alebo tadalafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sildenafilu alebo tadalafilu. (inhibícia CYP3A)	Bezpečná a účinná dávka sildenafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a pri súbežnom podávaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru nebola stanovená. Existuje zvýšená možnosť vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (vrátane porúch zraku, hypotenzie, predĺženej erekcie a synkopy). Preto je súbežné podávanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a sildenafilu, ak sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie sa súbežné podávanie tadalafilu s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru neodporúča.
INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY
Omeprazol 20 mg jedenkrát denne	#darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max	PREZISTU užívanú s nízkou dávkou ritonaviru je možné súbežne podávať s inhibítormi protónovej pumpy bez nutnosti úpravy dávkovania.

SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ
Buspirón Klorazepát Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterálny) Zolpidem Midazolam (perorálny) Triazolam	Neskúmalo sa. Sedatíva/hypnotiká sú výrazne metabolizované prostredníctvom CYP3A. Súbežné použitie s PREZISTOU/ritonavirom môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácií týchto liekov. Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Údaje o súbežnom použití parenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi naznačujú možné 3-4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu.	Pri súbežnom podávaní PREZISTY s týmito sedatívami/hypnotikami sa odporúča klinické sledovanie a má sa zvážiť zníženie dávky sedatív/hypnotík. Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, má sa tak uskutočniť na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, ktoré zabezpečuje dôkladné klinické sledovanie a vhodnú lekársku starostlivosť v prípade respiračného útlmu a/alebo predĺženého útlmu. Treba zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávka. Súbežné použitie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a triazolamu alebo perorálneho midazolamu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

# Štúdie sa uskutočnili s nižšími ako sú odporúčané dávky darunaviru alebo s iným dávkovacím režimom (pozri časť 4.2 Dávkovanie). † Účinnosť a bezpečnosť používania PREZISTY so 100 mg ritonaviru a s niektorým iným HIV PI (napr. (fos)amprenavir, nelfinavir a tipranavir) nebola u pacientov s HIV stanovená. Podľa súčasných liečebných postupov sa vo všeobecnosti duálna liečba proteázovými inhibítormi neodporúča.

‡ Štúdia sa uskutočnila s tenofovir disoproxil fumarátom 300 mg jedenkrát denne.