Duvyzat 8,86 mg/ml Perorálna suspenzia
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Duvyzat 140 ml
Duvyzat je indikovaný na liečbu Duchennovej svalovej dystrofie (Duchenne muscular dystrophy, DMD) u ambulantných pacientov vo veku 6 rokov a starších pri súbežnej liečbe kortikosteroidmi.
Liečbu givinostatom má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou Duchennovej svalovej dystrofie.
Dávkovanie
Pred začatím liečby givinostatom sa má zistiť a vyhodnotiť východiskový počet trombocytov a triacylglycerolov. Givinostat sa nesmie začať podávať pacientom s počtom trombocytov nižším ako 150 x 109/l. Počas liečby sa má podľa odporúčania sledovať počet trombocytov a triacylglycerolov, aby sa určilo, či je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.4 a pokyny na úpravu dávky nižšie).
Okrem toho, u pacientov so základným srdcovým ochorením alebo súbežne užívajúcich lieky, ktoré spôsobujú predĺženie QT intervalu, sa má pri začatí liečby givinostatom, počas súbežného užívania a vždy, keď je to klinicky indikované, vyšetriť EKG (pozri časť 4.4).
Odporúčaná dávka givinostatu sa stanovuje na základe telesnej hmotnosti a má sa podávať perorálne dvakrát denne (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 – Odporúčané dávkovanie
| Hmotnosť(a) | Dávkovanie | Objem perorálnej suspenzie |
| 15 kg až menej ako 20 kg | 22,2 mg dvakrát denne | 2,5 ml dvakrát denne |
| 20 kg až menej ako 40 kg | 31 mg dvakrát denne | 3,5 ml dvakrát denne |
| 40 kg až menej ako 60 kg | 44,3 mg dvakrát denne | 5 ml dvakrát denne |
| 60 kg alebo viac | 53,2 mg dvakrát denne | 6 ml dvakrát denne |
(a) Na základe aktuálnej telesnej hmotnosti
Rozhodnutie o pokračovaní liečby u pacientov, ktorí už nie sú ambulantní, sa má prijať na základe celkového posúdenia prínosu a rizika.
Úprava dávky pri trombocytopénii, hnačke alebo hypertriacylglycerolémii
Zníženie dávky (pozri tabuľku 2) je potrebné u pacienta s:
- počtom trombocytov < 150 x 109/l potvrdeným dvoma vyšetreniami s odstupom jedného týždňa, alebo
- stredne závažnou alebo závažnou hnačkou (viac ako 4 stolice za deň), alebo
- hladinou triacylglycerolov nalačno > 300 mg/dl potvrdenou dvoma vyšetreniami s odstupom jedného týždňa.
Na základe závažnosti týchto nežiaducich reakcií má sa zvážiť prerušenie liečby pred úpravou dávkovania.
Tabuľka 2 – Úpravy dávkovania v prípade nežiaducich reakcií
| Prvá úprava dávkovania(b) | Druhá úprava dávkovania(c) | |||
| Hmotnosť(a) | Dávkovanie | Objem perorálnej suspenzie | Dávkovanie | Objem perorálnej suspenzie |
| 15 kg až menej ako 20 kg | 17,7 mg dvakrát denne | 2 ml dvakrát denne | 13,3 mg dvakrát denne | 1,5 ml dvakrát denne |
| 20 kg až menej ako 40 kg | 22,2 mg dvakrát denne | 2,5 ml dvakrát denne | 17,7 mg dvakrát denne | 2 ml dvakrát denne |
| 40 kg až menej ako 60 kg | 31 mg dvakrát denne | 3,5 ml dvakrát denne | 26,6 mg dvakrát denne | 3 ml dvakrát denne |
| 60 kg alebo viac | 39,9 mg dvakrát denne | 4,5 ml dvakrát denne | 35,4 mg dvakrát denne | 4 ml dvakrát denne |
(a) Na základe aktuálnej telesnej hmotnosti
(b) Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú po prvej úprave dávkovania, prejdite na druhú úpravu dávkovania.
(c) Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú aj po druhej úprave dávkovania, podávanie Duvyzatu sa má ukončiť.
Pacienti nemajú užiť dvojitú alebo dodatočnú dávku, ak dávku vynechali.
Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť Duvyzatu u detí mladších ako 6 rokov nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Pred použitím sa suspenzia musí najmenej 30 sekúnd pretrepávať otáčaním fľaše o 180° približne 40 krát a homogenita suspenzie sa má vizuálne skontrolovať.
Nesprávne pretrepanie môže viesť k predávkovaniu alebo užitiu nedostatočnej dávky.
Duvyzat sa musí užívať v nezmenenej forme (t. j. nesmie sa riediť vodou alebo inými tekutinami). Suspenzia sa má podávať pomocou priloženej odmernej perorálnej striekačky, ktorou sa odmeria príslušný objem suspenzie zodpovedajúci predpísanej dávke pre pacienta.
Duvyzat sa má podávať s jedlom, aby sa zmiernila horká chuť givinostatu.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Hematologické účinky
Givinostat sa spája s trombocytopéniou súvisiacou s dávkou a inými príznakmi myelosupresie, vrátane zníženej hladiny hemoglobínu a neutropénie.
Tento účinok je najvýraznejší v počte trombocytov (pozri časť 4.8).
Pred začatím liečby givinostatom sa má vyšetriť kompletný krvný obraz. Počas liečby givinostatom sa má pozorne sledovať počet trombocytov, a to každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov liečby, v 3. mesiaci a potom každé 3 mesiace.
V prípade pretrvávajúcej trombocytopénie sa má dávka givinostatu upraviť. Ak abnormality pretrvávajú, liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.2).
U pacientov so zvýšenou dávkou z dôvodu zvýšenia telesnej hmotnosti sa má počas prvých 2 mesiacov po zvýšení dávky pozorne sledovať počet trombocytov, a to každé 2 týždne.
Zvýšené triacylglyceroly
Givinostat sa spája so zvýšenou hladinou sérových triacylglycerolov. Pred začatím liečby givinostatom sa má zmerať hladina triacylglycerolov.
Hladina triacylglycerolov sa má monitorovať aspoň v treťom mesiaci, v šiestom mesiaci a potom každých 6 mesiacov.
U pacientov s DMD s pretrvávajúcim zvýšením hladiny triacylglycerolov nalačno (> 300 mg/dl) sa má dávka givinostatu upraviť podľa pokynov uvedených v časti 4.2.
Liečba givinostatom sa má ukončiť, ak hladina triacylglycerolov zostáva zvýšená napriek adekvátnej diétnej intervencii a úprave dávkovania (pozri časť 4.2).
Gastrointestinálne poruchy
Hnačka a vracanie boli veľmi častými nežiaducimi reakciami na liek v klinických skúšaniach givinostatu pri DMD (pozri časť 4.8).
Hnačka a vracanie sa zvyčajne vyskytujú počas prvých týždňov po začatí liečby givinostatom. Počas liečby givinostatom sa môže zvážiť podávanie antiemetík alebo liekov proti hnačke.
Tekutiny a elektrolyty sa majú podľa potreby dopĺňať, aby sa zabránilo dehydratácii.
Dávka givinostatu sa má upraviť v prípade stredne závažnej alebo závažnej hnačky (viac ako 4 stolice za deň) (pozri časť 4.2).
Ak abnormality pretrvávajú, liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.2). Predĺženie QTc intervalu
Givinostat môže spôsobiť predĺženie QTc intervalu pri dávkach 5-krát vyšších ako je odporúčaná dávka.
Givinostat sa má používať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom komorových arytmií (vrátane torsades de pointes), u pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QT intervalu, ischemickou chorobou srdca, poruchami elektrolytov alebo pri súbežnom užívaní iných liekov, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie QT intervalu. U týchto pacientov sa má vykonať vyšetrenie EKG pri začatí liečby Duvyzatom, počas súbežného užívania a ak je to klinicky indikované.
U pacientov s hypokaliémiou je potrebné hypokaliémiu upraviť pred začatím liečby givinostatom a monitorovať ju v prípade dehydratácie spôsobenej hnačkou.
Podávanie Duvyzatu sa má prerušiť, ak je interval QTc > 500 ms alebo zmena oproti východiskovej hodnote je > 60 ms.
Pomocné látky so známym účinkom
Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (Hereditary Fructose Intolerance, HFI) nesmú užiť tento
liek.
Tento liek obsahuje 400 mg sorbitolu v každom ml, čo zodpovedá 40 mg/kg.
Je potrebné vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných produktov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v potrave.
Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov na perorálne použitie podávaných súbežne.
Tento liek obsahuje 4,4 mg benzoátu sodného v každom ml, čo zodpovedá 0,44 mg/kg.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Opatrnosť sa odporúča pri predpisovaní Duvyzatu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval so známym alebo možným rizikom vzniku torsades de pointes, napr. anestetiká (napr. sevoflurán, propofol), antiarytmiká III. triedy (napr. amiodarón, sotalol), antiemetiká (ondansetrón), antibiotiká (azitromycín, klaritromycín, ciprofloxacín), antimykotiká (flukonazol), antipsychotiká (aripiprazol, risperidón) a antihistaminiká (napr. famotidín). Tento zoznam je orientačný a nie je úplný.
Vplyv súbežného užívania Duvyzatu s antitrombotickými liekmi na počet trombocytov nie je známy.
Duvyzat sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú hodnoty triacylglycerolov, pretože môžu zvýšiť riziko hypertriacylglycerolémie.
Vplyv givinostatu na farmakokinetiku iných liekov
Slabá inhibícia CYP3A4, hlavne v čreve, bola preukázaná v štúdii interakcie liekov (DDI) u ľudí. Pri súbežnom podávaní givinostatu s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a majú úzke terapeutické rozpätie, je potrebné postupovať opatrne.
Nie je možné vylúčiť možnosť inhibície črevného transportného proteínu P-gp. Lieky, o ktorých je známe, že sú substrátom transportéra P-gp a majú úzke terapeutické rozpätie, sa majú s givinostatom používať opatrne.
Meraním kreatinínu sa in vitro a v klinických štúdiách s givinostatom pozorovala slabá inhibícia renálneho absorpčného transportéra OCT2. Lieky, o ktorých je známe, že sú substrátom transportéra OCT2 a majú úzke terapeutické rozpätie, sa majú s givinostatom používať opatrne.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití givinostatu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu givinostatu počas tehotenstva.
Dojčenie
Nie je známe, či sa givinostat alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Preto riziko u dojčeného dieťaťa nemožno vylúčiť. Givinostat sa nemá používať počas dojčenia.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku givinostatu na plodnosť u ľudí. Givinostat vykazoval nežiaduce účinky na prídavné pohlavné žľazy u samcov potkanov, avšak plodnosť zvierat nebola ovplyvnená (pozri časť 5.3). Vplyv u ľudí nie je známy.
Givinostat môže mať malý vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní givinostatu sa môžu vyskytnúť závraty a únava (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil Duvyzatu vychádza z 18- mesačnej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie fázy 3,do ktorej bolo zaradených celkovo 179 ambulantných pacientov s DMD vo veku 6 rokov alebo starších, ktorí súbežne užívali steroidy a z ktorých 118 dostávalo givinostat v dávke do 62 mg dvakrát denne a 61 dostávalo placebo (skúšanie EPIDYS).
Najčastejšími udalosťami, ktoré sa vyskytli v placebom kontrolovanej štúdii (na základe súhrnných termínov, ak sa použili), boli hnačka (38,1 %), bolesť brucha (33,9 %), trombocytopénia (32,2 %), vracanie (28,8 %) a hypertriacylglycerolémia (22,9 %).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov MedDRA a frekvencie (pozri tabuľku 3). Tabuľka obsahuje nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených givinostatom s frekvenciou vyššou ako 2 % v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v štúdii EPIDYS.
Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté ( ≥ 1/10) a časté ( ≥ 1/100 až < 1/10); menej časté ( ≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé ( ≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 3 – Nežiaduce reakcie na liek hlásené u pacientov liečených givinostatom s frekvenciou vyššou ako 2 % v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v placebom kontrolovanej štúdii EPIDYS
| Trieda orgánovýchsystémov | Veľmi časté | Časté |
| Infekcie a nákazy | Gastroenteritída | |
| Poruchy krvi a lymfatickéhosystému | Trombocytopénia(a) | |
| Poruchy metabolizmu avýživy | Hypertriacylglycerolémia(b) | Znížená chuť do jedla |
| Psychické poruchy | Úzkosť | |
| Poruchy nervového systému | Závrat | |
| Poruchy ciev | Hematóm | |
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | Hnačka(c), vracanie, bolesťbrucha(d) | Zápcha |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Erytém, vyrážka | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivovéhotkaniva | Myalgia, artralgia, svalová slabosť | |
| Celkové poruchy a reakciev mieste podania | Pyrexia | Únava |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazuv krvi(e) |
(a) Trombocytopénia zahŕňa znížený počet trombocytov a trombocytopéniu;
(b) Hypertriacylglycerolémia zahŕňa hypertriacylglycerolémiu a zvýšenú hladinu triacylglycerolov v krvi;
(c) Hnačka zahŕňa hnačku a mäkkú stolicu;
(d) Bolesť brucha zahŕňa bolesť brucha a bolesť hornej časti brucha;
(e) Zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi zahŕňa abnormálny výsledok testu funkcie štítnej žľazy a zvýšenú hladinu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hematologické zmeny
Givinostat preukázal zníženie počtu trombocytov, pričom najväčšie zníženie sa pozorovalo približne po 88 dňoch a počet trombocytov zostal nízky počas celej liečby. V súvislosti s trombocytopéniou sa nevyskytli žiadne závažné krvácavé príhody. Po znížení dávky givinostatu sa trombocyty vrátia na normálne hodnoty približne za 3 – 4 týždne.
Trombocytopénia sa vyskytla u 32,2 % pacientov liečených Duvyzatom a u žiadneho pacienta dostávajúceho placebo. Z týchto reakcií bolo 86,8 % hlásených ako mierne a 13,2 % ako stredne závažné.
Nízky počet trombocytov viedol k zníženiu dávky givinostatu u 28 % pacientov. Pacienti s východiskovým počtom trombocytov pod dolnou hranicou normy boli zo štúdie vylúčení.
U pacientov liečených givinostatom sa pozorovalo aj zníženie hladiny hemoglobínu a neutrofilov v porovnaní s placebom.
Zmeny triacylglycerolov
Givinostat preukázal zvýšenie hladiny triacylglycerolov, pričom najväčšie zvýšenie sa pozorovalo približne po 221 dňoch. Po prerušení podávania givinostatu sa hladiny triacylglycerolov vrátia na východiskové hodnoty približne za 90 dní.
Vysoké hladiny triacylglycerolov (t. j. hladiny > 300 mg/dl) viedli k prerušeniu liečby a k úprave dávkovania u 2 %, resp. 8 % pacientov liečených Duvyzatom.
Hypertriacylglycerolémia sa vyskytla u 22,9 % pacientov liečených Duvyzatom. Z týchto udalostí bolo 70,4 % hlásených ako mierne, 25,9 % ako stredne závažné a v jednom prípade (3,7 %) ako závažné.
Gastrointestinálne poruchy
U pacientov liečených givinostatom sa vyskytli gastrointestinálne poruchy vrátane hnačky, vracania a bolesti brucha.
Hnačka bola hlásená u 38 % pacientov liečených Duvyzatom (s hláseným 1 závažným prípadom) v porovnaní s 18 % pacientov dostávajúcich placebo. Hnačka sa zvyčajne vyskytla počas prvých týždňov od začiatku liečby Duvyzatom.
Vracanie sa vyskytlo u 29 % pacientov liečených Duvyzatom (pričom boli hlásené 2 závažné prípady) v porovnaní s 13 % pacientov dostávajúcich placebo. Vracanie sa zvyčajne objavilo počas prvých
2 mesiacov liečby.
Bolesť brucha sa vyskytla u 34 % pacientov liečených Duvyzatom v porovnaní s 23 % pacientov dostávajúcich placebo. Jeden prípad bolesti brucha bol vážny.
Popis ďalších laboratórnych abnormalít
U 5 % pacientov liečených liekom Duvyzat sa vyskytla hypotyreóza a/alebo zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH) v porovnaní s 2 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Okrem toho sa hypotyreóza pozorovala (často) počas dlhodobej liečby.
Hladiny hormónov stimulujúcich štítnu žľazu v krvi boli vo všeobecnosti v rozmedzí 2-násobku hornej hranice normy, bez zmien alebo s malými zmenami hormónov štítnej žľazy.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Duvyzat 140 ml
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na poruchy muskuloskeletárnej sústavy, ATC kód: M09AX14.
Mechanizmus účinku
Givinostat je inhibítor histón-deacetylázy (HDAC) triedy I a II, ktorý moduluje nekontrolovanú aktivitu HDAC v dystrofických svaloch, ktorá prispieva k patológii Duchennovej svalovej dystrofie (DMD).
Inhibícia HDAC givinostatom preukázateľne znižuje poškodenie svalových vlákien, chronický svalový zápal, fibrózu, ukladanie tuku a podporuje biogenézu mitochondrií.
Mechanizmus účinku givinostatu je nezávislý od základnej mutácie dystrofínového génu spôsobujúcej ochorenie.
Frakcia svalového tuku podľa MR spektroskopie
V štúdii EPIDYS sa pomocou spektroskopie magnetickou rezonanciou meralo percento tukovej frakcie prítomnej v svaloch vastus lateralis (VLM) stehna. Po 18 mesiacoch u pacientov s východiskovou tukovou frakciou VLM v rozmedzí od > 5 % do ≤ 30 % bolo priemerné LS (LS mean, priemer najmenších štvorcov) zvýšenie tukovej frakcie VLM 7,63 % u pacientov liečených Duvyzatom v porovnaní s 10,56 % zvýšením u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť Duvyzatu u pacientov s DMD sa hodnotila v štúdii EPIDYS. EPIDYS bola 18-mesačná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 s randomizáciou v pomere 2 : 1, na ktorej sa zúčastnilo 179 ambulantných pacientov s DMD vo veku 6 rokov a viac. Givinostat alebo placebo sa podávali spolu so stabilnou dávkou kortikosteroidov počas celého skúšania. Pacienti boli zaradení do 2 skupín:
-
skupina A (120 pacientov): osoby s východiskovou hodnotou VL MFF v rozmedzí > 5 % a ≤ 30 %, ako bolo posúdené pomocou MRS,
-
skupina B (59 pacientov): osoby s východiskovou hodnotou VL MFF mimo vyššie uvedeného rozsahu (ostatné kritériá boli rovnaké).
Použil sa režim liečby založený na dávke podľa hmotnosti. Úvodná dávka bola spočiatku 17,7 – 62 mg perorálneho givinostatu dvakrát denne, so zníženou dávkou 11,8 – 41,4 mg dvakrát denne. Protokol bol potom zmenený a doplnený tak, aby sa úvodná dávka pre nových účastníkov znížila na
11,8 – 41,4 mg dvakrát denne, čo umožnilo ďalšie zníženie dávky na 9,4 – 33,1 mg dvakrát denne. Primárnym ukazovateľom v skupine A (vopred špecifikovaná populácia pre primárnu analýzu) bola zmena času na zdolanie 4 schodov (4SC) po 18 mesiacoch.
Primárny ukazovateľ bol splnený, givinostat významne (p = 0,035) znížil pokles 4SC v porovnaní s placebom na základe vopred špecifikovanej analýzy logaritmickej škály (tabuľka 4). Keď sa výsledky analyzovali bez použitia logaritmickej škály, priemerný čas 4SC sa zvýšil o 1,25 sekundy v skupine s givinostatom oproti 3,03 sekundy v skupine s placebom (pozri tabuľku 4). Preto bol účinok liečby (zmena oproti východiskovej hodnote, givinostat mínus placebo) –1,78 sekundy (p = 0,037).
Tabuľka 4 – Štúdia EPIDYS: Čas (v sekundách) do 4SC, zmena od východiskovej hodnoty do 18
mesiacov (skupina A)
| Čas do 4SC | Givinostat§(N = 81) | Placebo§(N = 39) |
| Analýza logaritmickej stupnice* | ||
| Priemer GLS (štandardná chyba na logaritmeckej škále)(95 % IS) | 1,27 (0,040)(1,172; 1,372) | 1,48 (0,058)(1,317; 1,657) |
| Priemerný pomer GLS (givinostat/placebo) | 0,86 (0,071)(0,745; 0,989)0,0345 | |
| (štandardná chyba na logaritmeckej škále) | ||
| (95 % IS) | ||
| p-hodnota | ||
| Žiadna analýza logaritmickej stupnice | ||
| LS priemer | 1,25 | 3,03 |
| (95 % IS) | (0,311; 2,181) | (1,666; 4,394) |
| Rozdiel v LS priemeroch (givinostat-placebo) | –1,78 | |
| (95 % IS) | (–3,462; –0,106) | |
| p-hodnota | 0,0374 | |
* Bola vykonaná analýza logaritmickej škály, keďže údaje neboli normálne rozdelené.
§ Givinostat alebo placebo sa podávali spolu so stabilnou dávkou kortikosteroidov počas celej štúdie. Poznámka: Priemery najmenších štvorcov, IS a p-hodnoty sú získané z modelu analýzy kovariancie (ANCOVA) na zmenu oproti východiskovej hodnote v 4SC v 18. mesiaci.
Stredná hodnota GLS v porovnaní s východiskovou hodnotou by sa mala interpretovať ako zmena miery (EOS/východisková hodnota).
Obrázok 1 opisuje pozorovaný priemerný čas do 4SC počas 72 týždňov liečby v oboch skupinách.
Obrázok č. 1 – Štúdia 48: Pozorovaná priemerná zmena v sekundách do 4SC podľa liečby v priebehu času (skupina A)
* Givinostat alebo placebo sa podávali spolu so stabilnou dávkou kortikosteroidov počas celej štúdie.
Kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti v skupine A boli zmena fyzických funkcií od východiskovej hodnoty do 18 mesiacov hodnotená pomocou stupnice North Star Ambulatory Assessment (NSAA), čas na zdvihnutie sa z podlahy (TTR); vzdialenosť prejdená za 6 minút (6MWT); svalová sila hodnotená pomocou extenzie v kolene a flexie v lakti meraná ručnou myometriou (HHM); a tuková frakcia svalov vastus lateralis hodnotená pomocou techniky magnetickej rezonančnej spektroskopie (MRS). Celkovo výsledky kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov hodnotiacich funkciu, silu a morfológiu svalov nedosiahli formálnu štatistickú významnosť na základe vopred špecifikovanej Hochbergovej analýzy, avšak všetky výsledky boli v prospech givinostatu (obrázok 2).
Obrázok 2 – Štúdia EPIDYS: Primárne a kľúčové sekundárne ukazovatele účinnosti givinostatu
oproti placebu (skupina A)§
§ Givinostat alebo placebo sa podávali spolu so stabilnou dávkou kortikosteroidov počas celej štúdie.
Dlhodobá bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť givinostatu sa hodnotí v prebiehajúcom prospektívnom nezaslepenom dlhodobom predĺžení štúdie (OLE) s názvom STUDY 51. Do štúdie STUDY 51 boli zaradení pacienti, ktorí ukončili skúšanie fázy 2 s givinostatom (STUDY 43), a pacienti, ktorí ukončili skúšanie fázy 3 s givinostatom (EPIDYS). Okrem toho bolo do kohorty OLE zaradených aj 30 pacientov, ktorí predtým nedostávali givinostat. Celkovo bolo zaradených 207 pacientov mužského pohlavia, ktorí dostávajú givinostat v dávkovacom režime podľa hmotnosti v rozmedzí od 9,4 mg dvakrát denne do 62 mg dvakrát denne. Všetci pacienti pred zaradením do štúdie užívali stabilnú dávku kortikosteroidov a v liečbe kortikosteroidmi pokračovali počas celej štúdie.
Prínos/riziko givinostatu pri absencii súbežnej liečby kortikosteroidmi u pacientov s DMD nebol stanovený.
Pomer prínosu a rizika givinostatu u neambulantných pacientov nebol stanovený. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Duvyzatom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre indikáciu DMD.
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Absorpcia
Givinostat sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Priemerné plazmatické koncentrácie sa zvyšujú úmerne dávke a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú približne 2 – 3 hodiny po podaní. Štandardné jedlo s vysokým obsahom tuku viedlo k určitému zvýšeniu expozície (približne 30 % zvýšenie plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase [AUC] a približne 20 % zvýšenie maximálnej plazmatickej koncentrácie [Cmax]) a k oneskoreniu času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (Tmax) z 2 na 3 hodiny. Ustálené koncentrácie sa dosiahnu v priebehu 5 až 7 dní po dávkovaní raz denne aj dvakrát denne. Po podávaní dvakrát denne sa pozorovala mierna kumulácia, menej ako 2-násobná.
Farmakokinetická analýza založená na fyziologických parametroch, ktorá zahŕňala údaje o zdravých dobrovoľníkoch, predpovedala perorálnu biologickú dostupnosť u ľudí ≥ 50 % po jednorazovom perorálnom podaní v dávkovom rozmedzí 44,3 až 177,2 mg.
Distribúcia
Givinostat je približne z 96 % viazaný na plazmatické bielkoviny a malý podiel sa nachádza aj v červených krvinkách (pomer krvi a plazmy = 1,3).
Biotransformácia
Štúdie in vitro s ľudskými enzymatickými preparátmi spolu s metabolizmom zvierat in vitro a in vivo ukázali, že givinostat sa vo veľkej miere metabolizuje za vzniku niekoľkých metabolitov. CYP450 a UGT sa nepodieľajú na hlavných metabolických reakciách. Enzýmy tvoriace primárne metabolity boli identifikované len čiastočne. U ľudí a živočíšnych druhov boli charakterizované štyri hlavné metabolity, ktoré sú neaktívne, hoci s rozdielnym kvantitatívnym množstvom.
Eliminácia
V plazme vykazuje givinostat dvojfázový profil eliminácie s priemernou zdanlivou terminálnou fázou eliminácie (polčas) približne 6 hodín. Eliminácia givinostatu pravdepodobne závisí od metabolizmu, po ktorom nasleduje renálne a biliárne vylučovanie. Vylučovanie givinostatu a hlavných metabolitov močom u ľudí sa hodnotilo u zdravých dobrovoľníkov po jednorazových a opakovaných dávkach givinostatu. Percento nezmeneného givinostatu vylúčeného v moči bolo veľmi nízke po jednorazovom aj opakovanom podávaní dvakrát denne (< 3 % dávky).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika givinostatu je lineárna, pretože AUC∞ dosiahnutá po jednorazovom podaní je porovnateľná s AUC pri opakovanom podávaní raz denne, pričom je možná minimálna viditeľná akumulácia účinnej látky v čase (rozsah zistených akumulačných pomerov 1,0 – 1,7).
Linearita sa testovala po jednorazovom podaní dávok 44,3 až 354,4 mg a viacnásobnom podaní dávok 44,3 až 177,2 mg.
Hmotnosť
Na základe populačných analýz FK sa ukázalo, že hmotnosť významne ovplyvňuje klírens givinostatu. Účinok nie je lineárny, t. j. účinok je väčší pri nižších hmotnostiach a menší pri hmotnostiach 30 kg a viac. Preto sa odporúča dávkovanie podľa hmotnosti.
Charakteristiky v špecifických skupinách
Z populačných analýz FK vyplýva, že vek alebo súbežné podávanie kortikosteroidov nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku givinostatu.
Farmakokinetika givinostatu sa hodnotila u pediatrických pacientov s DMD mužského pohlavia vo veku od 6 rokov.
Porucha funkcie pečene
Givinostat sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pri podávaní a monitorovaní lieku u týchto pacientov je potrebné postupovať opatrne.
Poruchy funkcie obličiek
Givinostat sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Neočakáva sa však, že by porucha funkcie obličiek ovplyvnila expozíciu givinostatu, pretože vylučovanie obličkami nie je významnou cestou eliminácie givinostatu.
Farmaceutické informácie - Duvyzat 140 ml
polysorbát 20 (E432) glycerol (E422) tragakantová guma (E413) benzoát sodný (E211)
broskyňová aróma: prírodné aromatické látky, aromatické látky, propylénglykol (E1520) krémová aróma: prírodné aromatické látky, aromatické látky, propylénglykol (E1520) sodná soľ sacharínu (E954)
tekutý sorbitol (E420) kyselina vínna (E334) hydroxid sodný (E524) čistená voda
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Jantárová polyetyléntereftalátová fľaša obsahujúca 140 ml perorálnej suspenzie, uzatvorená detským bezpečnostným uzáverom z polyetylénu s vysokou hustotou a adaptérom na injekčnú striekačku z polyetylénu s nízkou hustotou.
Každé balenie obsahuje jednu fľašu a jednu odmernú perorálnu striekačku s objemom 10 ml.
Striekačka s objemom 10 ml je odstupňovaná od 1 do 10 ml po 0,5 ml.