Saphnelo 120 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Saphnelo 0,8 ml/120 mg
Saphnelo je indikované ako prídavná liečba dospelým pacientom so stredne závažným až závažným aktívnym systémovým lupus erythematosus (SLE) pozitívnym na autoprotilátky, aj napriek štandardnej liečbe.
Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou SLE.
Keď zdravotnícky pracovník rozhodne, že je to vhodné, Saphnelo si môže subkutánne podať pacient sám alebo mu ho môže podať jeho ošetrovateľ. Zdravotnícky pracovník má poskytnúť vhodnú edukáciu techniky subkutánnej injekcie podľa „Pokynov na použitie“ a edukáciu o znakoch a príznakoch reakcií z precitlivenosti (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 120 mg, podávaná vo forme subkutánnej injekcie jedenkrát týždenne.
Vynechaná dávka
Ak sa vynechá subkutánna dávka, poučte pacienta, aby si podal Saphnelo hneď, ako si na to spomenie. Následne môže pacient začať nový harmonogram podávania odo dňa aplikácie vynechanej dávky alebo pokračovať vo zvyčajnom harmonograme podávania, pokiaľ je medzi injekciami dodržaný minimálny interval 3 dni.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Nie je potrebná žiadna úprava dávky. K dispozícii sú obmedzené informácie u osôb vo veku
≥ 65 rokov (n = 33); k dispozícii nie sú žiadne údaje u pacientov vo veku viac ako 75 rokov (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky. K dispozícii nie sú žiadne skúsenosti u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Saphnela u detí a dospievajúcich (vo veku < 18 rokov) neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na subkutánne použitie.
Saphnelo sa podáva vo forme subkutánnej injekcie do stehna alebo brucha, okrem oblasti 5 cm okolo pupka. Ak injekciu podáva zdravotnícky pracovník alebo ošetrovateľ, môže sa použiť aj rameno. Liek sa nesmie aplikovať do oblastí, kde je koža citlivá, s podliatinou, erytematózna alebo stvrdnutá. Pri aplikácii do tej istej oblasti sa má pacientom odporučiť, aby si podali injekciu do miesta vzdialeného aspoň 3 cm od miesta poslednej injekcie.
Podrobné pokyny na podkožné podanie Saphnela v naplnenej injekčnej striekačke alebo v naplnenom pere sú uvedené v „Pokynoch na použitie“.
Prechod medzi rôznymi spôsobmi podávania
Ak pacient prechádza z intravenózneho podávania na subkutánne podávanie, prvá subkutánna injekcia sa má podať približne 2 týždne po poslednej intravenóznej dávke.
Ak pacient prechádza zo subkutánneho na intravenózne podávanie, prvá intravenózna infúzia sa má podať približne 3 až 4 týždne po poslednej subkutánnej dávke.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Skupiny pacientov vylúčené z klinických skúšaní
Anifrolumab sa neskúmal v kombinácii s inými biologickými terapiami, vrátane terapií zameraných na ovplyvnenie B-buniek. Preto sa liečba anifrolumabom neodporúča v kombinácii s biologickou liečbou.
Anifrolumab sa neskúmal u pacientov so závažným aktívnym lupusom centrálneho nervového systému a závažnou aktívnou lupusovou nefritídou (pozri časť 5.1).
Precitlivenosť
Po podaní anifrolumabu sa hlásili závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.8).
V klinických skúšaniach s intravenóznym a subkutánnym podaním s trvaním liečby 52 týždňov sa závažné reakcie z precitlivenosti (vrátane angioedému) hlásili u 0,5 % pacientov dostávajúcich anifrolumab.
Ak sa objaví závažná reakcia z precitlivenosti (napr. anafylaxia), podanie anifrolumabu sa má okamžite prerušiť a má sa začať vhodná liečba.
Infekcie
Anifrolumab zvyšuje riziko respiračných infekcií a pásového oparu (pozorovali sa udalosti diseminovaného pásového oparu), pozri časť 4.8. Pacienti so SLE užívajúci imunosupresíva môžu mať zvýšené riziko infekcií pásového oparu.
V kontrolovaných klinických skúšaniach sa vyskytli závažné a niekedy smrteľné infekcie (vrátane pneumónie), vrátane prípadov u pacientov dostávajúcich anifrolumab.
Vzhľadom na mechanizmus účinku sa má anifrolumab používať s opatrnosťou u pacientov
s chronickou infekciou, anamnézou rekurentných infekcií alebo známymi rizikovými faktormi pre infekciu. Liečba anifrolumabom sa nemá začínať u pacientov s akoukoľvek klinicky významnou aktívnou infekciou až kým infekcia neustúpi alebo nie je primerane liečená. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade výskytu prejavov alebo príznakov klinicky významnej infekcie vyhľadali zdravotnú starostlivosť. Ak sa u pacienta vyskytne infekcia alebo ak infekcia neodpovedá na štandardnú liečbu, pacienta je potrebné starostlivo sledovať a má sa dôkladne zvážiť prerušenie liečby anifrolumabom až kým infekcia neustúpi.
Štúdie u pacientov s anamnézou primárnej imunodeficiencie sa neuskutočnili.
Z placebom kontrolovaných klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s anamnézou aktívnej tuberkulózy (TB) alebo latentnej TB, u ktorých nebolo možné potvrdiť dostatočnú liečbu. U pacientov s neliečenou latentnou TB sa má pred začatím liečby anifrolumabom zvážiť protituberkulózna (anti-TB) liečba. Anifrolumab sa nemá podávať pacientom s aktívnou TB.
Imunizácie
Pred začatím liečby sa má zvážiť absolvovanie všetkých vhodných imunizácií podľa aktuálnych imunizačných usmernení. U pacientov liečených anifrolumabom sa má vyhnúť súbežnému použitiu živých alebo oslabených očkovacích látok.
Imunitné odpovede na neživé očkovacie látky sa hodnotili u malého počtu pacientov (pozri časť 4.5). Malignita
Vplyv liečby anifrolumabom na možnosť vzniku malignít nie je známy. Štúdie u pacientov
s anamnézou malignity sa neuskutočnili; pacienti so skvamóznym alebo bazálnym bunkovým
karcinómom kože a karcinómom krčka maternice, ktorý bol chirurgicky úplne odstránený alebo primerane liečený, boli spôsobilí pre zaradenie do klinických skúšaní SLE.
V klinických skúšaniach s intravenóznym a subkutánnym podaním s trvaním liečby 52 týždňov sa malígne neoplazmy (vrátane nemelanómových karcinómov kože) hlásili u 1,1 % pacientov dostávajúcich anifrolumab v porovnaní s 0,5 % pacientov dostávajúcich placebo (miera výskytu upravená s ohľadom na expozíciu [exposure-adjusted incidence rate, EAIR]: 1,1 a 0,5 udalostí na 100 pacientorokov [patient years, PY], v uvedenom poradí). Malignity s výnimkou nemelanómových karcinómov kože sa pozorovali u 0,5 % pacientov dostávajúcich anifrolumab a 0,5 % pacientov
dostávajúcich placebo. Medzi pacientmi dostávajúcimi anifrolumab boli malignity, ktoré sa pozorovali u viac ako jedného pacienta, karcinóm prsníka a skvamocelulárny karcinóm.
U pacientov so známymi rizikovými faktormi pre vznik alebo opätovný výskyt malignít sa má zvážiť individuálny pomer prínosu a rizika. Pri zvažovaní pokračovania v liečbe u pacientov, u ktorých sa vyskytne malignita, sa má postupovať s opatrnosťou.
Pomocná látka so známym účinkom
Tento liek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 80 (E 433) v naplnenej injekčnej striekačke/naplnenom pere, čo zodpovedá 0,5 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Neočakáva sa, že anifrolumab podlieha metabolizmu sprostredkovanému hepatálnymi enzýmami alebo renálnej eliminácii.
Tvorba niektorých enzýmov CYP450 je počas chronického zápalu potláčaná zvýšenými hladinami určitých cytokínov. Anifrolumab mierne znižuje hladiny niektorých cytokínov; vplyv na aktivitu CYP450 nie je známy. U pacientov liečených ďalšími liekmi, ktoré sú substrátmi CYP s úzkym terapeutickým indexom a pri ktorých je dávka upravená individuálne (napr. warfarín), sa odporúča sledovanie liečby.
Imunitná odpoveď
Neživé očkovacie látky
Imunitná odpoveď na neživú očkovaciu látku proti sezónnej chrípke sa hodnotila v exploratívnej štúdii u malého počtu dospelých pacientov so stredne závažným až závažným SLE. Humorálne protilátkové odpovede vyvolané očkovaním proti vírusu sezónnej chrípky boli číselne porovnateľné medzi pacientmi, ktorí dostávali anifrolumab ako doplnok k štandardnej starostlivosti, a pacientmi, ktorí dostávali len štandardnú starostlivosť.
Živé vakcíny
Súbežné používanie anifrolumabu so živými a živými oslabenými očkovacími látkami sa neskúmalo (pozri časť 4.4).
Gravidita
K dispozícii sú obmedzené údaje (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití Saphnela u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Saphnelo sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ možný prínos nepreváži potenciálne riziko.
Dojčenie
Nie je známe, či sa anifrolumab vylučuje do ľudského mlieka. Anifrolumab bol detegovaný v mlieku samíc makaka (pozri časť 5.3).
Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Saphnelom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa fertility u ľudí.
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne nežiaduce účinky anifrolumabu na nepriame parametre fertility (pozri časť 5.3).
Saphnelo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby anifrolumabom boli infekcia horných dýchacích ciest (31 %), bronchitída (10 %), reakcia súvisiaca s infúziou (9,4 %) a pásový opar (6,0 %). Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou bol pásový opar (0,4 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v kontrolovaných klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA, pozri tabuľku
1. V rámci každej SOC sú preferované výrazy zoradené podľa klesajúcej frekvencie výskytu
a následne podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie
| MedDRA SOC | Preferovaný výraz MedDRA | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | infekcia horných dýchacích ciest* | veľmi časté |
| bronchitída* | veľmi časté | |
| pásový opar | časté | |
| infekcia dýchacích ciest* | časté | |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť | časté |
| anafylaktická reakcia | menej časté§ | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | artralgia | neznáme |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | reakcia súvisiaca s infúziou‡ | časté |
* Zoskupené výrazy: infekcia horných dýchacích ciest (zahŕňajúca infekciu horných dýchacích ciest, nazofaryngitídu, faryngitídu); bronchitída (zahŕňajúca bronchitídu, vírusovú bronchitídu,
tracheobronchitídu); infekcia dýchacích ciest (zahŕňajúca infekciu dýchacích ciest, vírusovú infekciu dýchacích ciest, bakteriálnu infekciu dýchacích ciest).
§ Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie a časť 4.4.
‡ Platí len pre podávanie cestou intravenóznej infúzie.
Dlhodobá bezpečnosť
Pacienti, ktorí dokončili skúšanie 1 a 2 fázy III s intravenóznym podaním v 52. týždni, boli vhodní pre pokračovanie v liečbe v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom dlhodobom predĺžení skúšania (long-term extension, LTE) počas ďalších 3 rokov (pozri časť 5.1). Celkový profil dlhodobej bezpečnosti intravenózneho anifrolumabu sa zhodoval s profilom v 52-týždňových skúšaniach.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie z precitlivenosti
V kontrolovaných klinických skúšaniach s intravenóznym a subkutánnym podaním s trvaním liečby 52 týždňov bol výskyt reakcií z precitlivenosti 2,5 % v skupine s anifrolumabom a 0,5 % v skupine s placebom. Reakcie z precitlivenosti boli prevažne miernej až strednej intenzity. Jedna udalosť precitlivenosti v skúšaní so subkutánnym podaním viedla k vysadeniu anifrolumabu.
V klinických skúšaniach s intravenóznym podaním s trvaním liečby 52 týždňov sa všetky reakcie z precitlivenosti hlásili počas prvých 6 infúzií. Jedna závažná nežiaduca reakcia z precitlivenosti sa hlásila počas prvej infúzie pacienta; pacient pokračoval v liečbe anifrolumabom s podaním premedikácie pri následných infúziách.
V rámci vývojového programu SLE sa anafylaktická reakcia hlásila u jedného pacienta a vyskytla sa po intravenóznom podaní 150 mg anifrolumabu, pacientovi bola poskytnutá liečba a zotavil sa (pozri časť 4.4).
Reakcie súvisiace s infúziou
V kontrolovaných klinických skúšaniach s intravenóznym podaním s trvaním liečby 52 týždňov bol výskyt reakcií súvisiacich s infúziou 9,4 % v skupine s anifrolumabom a 7,1 % v skupine s placebom. Reakcie súvisiace s infúziou boli miernej alebo strednej intenzity (najčastejšími príznakmi boli bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie, únava a závrat); žiadna nebola závažná a žiadna neviedla k ukončeniu liečby anifrolumabom. Reakcie súvisiace s infúziou sa najčastejšie hlásili na začiatku liečby, počas prvej a druhej infúzie, s menším počtom hlásení pri následných infúziách.
Respiračné infekcie
V kontrolovaných klinických skúšaniach s intravenóznym a subkutánnym podaním s trvaním liečby 52 týždňov boli miery výskytu pre anifrolumab v porovnaní s placebom: infekcia horných dýchacích ciest (30,9 % oproti 20,3 %), bronchitída (10,2 % oproti 5,2 %) a infekcia dýchacích ciest (3,0 % oproti 1,4 %). Infekcie boli prevažne nezávažné, miernej alebo strednej intenzity a ustúpili bez ukončenia liečby anifrolumabom (pozri časť 4.4).
Pásový opar
V kontrolovaných klinických skúšaniach s intravenóznym a subkutánnym podaním s trvaním liečby 52 týždňov bol výskyt infekcií pásového oparu 6,0 % v skupine s anifrolumabom a 1,4 % v skupine s placebom (pozri časť 4.4). Priemerný čas do nástupu u pacientov liečených anifrolumabom bol 129 dní (rozsah 2 – 351 dní).
Počas LTE (s intravenóznym podaním) miery výskytu klesali v priebehu času.
Infekcie pásového oparu boli prevažne v lokalizovanej kožnej forme, miernej alebo strednej intenzity a ustúpili bez ukončenia liečby anifrolumabom. Hlásili sa prípady s multidermatomálnym postihnutím a prípady diseminového ochorenia (vrátane postihnutia centrálneho nervového systému) (pozri časť 4.4).
Imunogenita
V skúšaniach fázy III s intravenóznym podaním sa u 6 z 352 pacientov (1,7 %) liečených anifrolumabom v odporúčanom dávkovacom režime počas 60-týždňového obdobia štúdie zistili protilátky proti liečivu vznikajúce v dôsledku liečby.
V LTE (2. až 4. rok liečby) sa u ďalších 5 pacientov liečených anifrolumabom zistili protilátky proti lieku vyvolané liečbou.
Kvôli metodologickým obmedzeniam klinický význam týchto zistení nie je známy.
V skúšaní fázy III so subkutánnym podaním sa detegovali protilátky proti lieku vyvolané liečbou u 6 zo 107 pacientov (5,6 %) liečených anifrolumabom počas 52-týždňového obdobia liečby, avšak neutralizujúce protilátky sa nedetegovali.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických skúšaniach sa pacientom so SLE intravenózne podávali dávky až do 1 000 mg bez známok toxicít obmedzujúcich dávku.
K dispozícii nie je žiadna špecifická liečba predávkovania anifrolumabom. V prípade predávkovania má pacient dostávať podpornú liečbu s vhodným sledovaním na základe potreby.
Farmakologické vlastnosti - Saphnelo 0,8 ml/120 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG11 Mechanizmus účinku
Anifrolumab je humánna monoklonálna protilátka predstavujúca imunoglobulín G1 kappa, ktorá sa s vysokou špecificitou a afinitou viaže na podjednotku 1 receptora pre interferón typu I (IFNAR1).
Táto väzba inhibuje signalizáciu IFN typu I, čím blokuje biologickú aktivitu IFN typu I. Anifrolumab tiež indukuje internalizáciu IFNAR1, čím znižuje hladiny IFNAR1 na povrchu buniek dostupnej na formovanie receptorov. Blokáda receptormi sprostredkovanej signalizácie IFN typu I inhibuje génovú expresiu podmienenú IFN, rovnako ako aj nadväzujúce zápalové a imunologické procesy. Inhibícia IFN typu I blokuje diferenciáciu plazmatických buniek a normalizuje podskupiny periférnych
T-buniek, čím obnovuje rovnováhu medzi adaptívnou a vrodenou imunitou, ktorej regulácia je pri SLE narušená.
Farmakodynamické účinky
U dospelých pacientov so SLE sa pri podávaní anifrolumabu ≥ 300 mg intravenózne každé 4 týždne a 120 mg subkutánne jedenkrát týždenne preukázala konzistentná neutralizácia (≥ 80 %) farmakodynamického (FD) podpisu 21 génov pre interferóny typu I v krvi. Táto supresia nastúpila už 4 týždne po liečbe a supresia sa buď udržala alebo bola ďalej prehĺbená v priebehu 52-týždňového obdobia liečby. Po ukončení liečby anifrolumabom na konci 52-týždňového obdobia liečby
v klinických skúšaniach SLE sa FD podpis IFN typu I v krvných vzorkách vrátil k východiskovým hladinám v priebehu 8 až 12 týždňov.
Anifrolumab v dávke 150 mg (intravenózne) preukázal < 20 % supresiu génového podpisu v skorých časových bodoch, ktorá dosiahla maximum v hodnote < 60 % na konci obdobia liečby.
U pacientov so SLE s pozitívnymi anti-dsDNA protilátkami na začiatku viedla intravenózna liečba anifrolumabom v dávke 300 mg k číselným zníženiam anti-dsDNA protilátok v priebehu času do 52. týždňa.
Medzi pacientmi s nízkymi hladinami komplementu (C3 a C4) sa u pacientov dostávajúcich 300 mg anifrolumabu intravenózne pozorovali zvýšenia hladín komplementu do 52. týždňa.
Klinická účinnosť
Intravenózne podávanie
Bezpečnosť a účinnosť anifrolumabu sa hodnotili v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III s 52-týždňovým obdobím liečby (skúšanie 1 [TULIP 1] a skúšanie 2 [TULIP 2]). Pacientom bol diagnostikovaný SLE podľa klasifikačných kritérií Amerického kolégia reumatológie (American College of Rheumatology) (1997).
Všetci pacienti boli vo veku > 18 rokov a mali stredne závažné až závažné ochorenie, so skóre indexu aktivity ochorenia SLE 2000 (SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K) v hodnote ≥ 6 bodov, hladinou postihnutia orgánov na základe skóre hodnotenia podľa skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch (British Isles Lupus Assessment Group, BILAG) a skóre celkového hodnotenia lekára [Physician’s Global Assessment, PGA] v hodnote ≥ 1, napriek východiskovému podávaniu štandardnej liečby SLE pozostávajúcej z jedného alebo akejkoľvek kombinácie perorálnych kortikosteroidov (oral corticosteroid, OCS), antimalarík a/alebo imunosupresív. S výnimkou OCS (prednizón alebo ekvivalent), pri ktorých bolo postupné znižovanie dávky súčasťou protokolu, pacienti počas klinických skúšaní pokračovali v užívaní stabilných dávok ich existujúcej liečby SLE. Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu a pacienti, ktorí mali závažný aktívny lupus centrálneho nervového systému. Počas klinických skúšaní nebolo povolené použitie iných biologických liečiv a cyklofosfamidu. U pacientov dostávajúcich iné biologické liečby sa pred zaradením do štúdie vyžadovalo absolvovanie obdobia pre vylúčenie liečiva z organizmu v trvaní minimálne 5 biologických polčasov. Obe štúdie sa uskutočnili v Severnej Amerike, Európe, Južnej Amerike a Ázii. Pacienti dostávali anifrolumab alebo placebo, podávané vo forme intravenóznej infúzie každé 4 týždne.
Skúšanie 1 (N = 457) a skúšanie 2 (N = 362) mali podobný dizajn.
V skúšaní 1 bola primárnym ukazovateľom odpoveď podľa indexu pacientov so SLE s odpoveďou (SLE Responder Index, SRI-4), definovaná ako splnenie každého z nasledujúcich kritérií v 52. týždni v porovnaní s východiskovým stavom:
-
zníženie SLEDAI-2K o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote;
-
absencia postihnutia nového orgánového systému definovaná ako 1 alebo viac položiek BILAG A alebo 2 alebo viac položiek BILAG B v porovnaní s východiskovým stavom;
-
absencia zhoršenia aktivity lupusového ochorenia oproti východiskovému stavu, definovaného ako zvýšenie o ≥ 0,30 bodu na 3-bodovej PGA vizuálnej analógovej stupnici (VAS);
-
absencia použitia obmedzenej liečby nad rámec protokolom povolených limitov;
-
absencia ukončenia liečby.
V skúšaní 2 bola primárnym ukazovateľom odpoveď podľa kombinovaného hodnotenia lupusu na základe skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment, BICLA) v 52. týždni, definovaná ako zlepšenie vo všetkých orgánových doménach s východiskovou stredne závažnou alebo závažnou aktivitou:
-
zníženie všetkých východiskových BILAG A na B/C/D a východiskových BILAG B na C/D a absencia zhoršenia BILAG pri ďalších orgánových systémoch, definovaného ako ≥ 1 nový BILAG A alebo ≥ 2 nové BILAG B;
-
absencia zhoršenia SLEDAI-2K oproti východiskovej hodnote, pričom zhoršenie je definované ako zvýšenie o > 0 bodov oproti východiskovej hodnote;
-
absencia zhoršenia aktivity lupusového ochorenia oproti východiskovému stavu, pričom zhoršenie je definované ako zvýšenie o ≥ 0,30 bodu na 3-bodovej PGA VAS;
-
absencia použitia obmedzenej liečby nad rámec protokolom povolených limitov;
-
absencia ukončenia liečby.
Sekundárne ukazovatele účinnosti zahrnuté v oboch štúdiách zahŕňali udržanie zníženia dávky OCS
a ročnú mieru vzplanutí. V oboch štúdiách sa hodnotila účinnosť anifrolumabu v dávke 300 mg oproti placebu.
Demografické charakteristiky pacientov boli v oboch skúšaniach vo všeobecnosti podobné; medián veku bol 41,3 a 42,1 rokov (rozsah 18 – 69), 4,4 % a 1,7 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 92 % a 93 % bolo žien, 71 % a 60 % bolo bielej rasy, 14 % a 12 % bolo čiernej/afroamerickej rasy a 5 % a 17 % bolo ázijskej rasy, v skúšaniach 1 a 2, v uvedenom poradí. V oboch skúšaniach malo 72 % pacientov vysokú aktivitu ochorenia (skóre SLEDAI-2K ≥ 10). V skúšaniach 1 a 2, v uvedenom poradí, malo 48 % a 49 % závažné ochorenie (BILAG A) minimálne v 1 orgánovom systéme a 46 % a 47 % pacientov malo stredne závažné ochorenie (BILAG B) minimálne v 2 orgánových systémoch.
Najčastejšie postihnutými orgánovými systémami (BILAG A alebo B na začiatku) boli mukokutánny (skúšanie 1: 87 %, skúšanie 2: 85 %) a muskuloskeletálny (skúšanie 1: 89 %, skúšanie 2: 88 %) systém.
V skúšaniach 1 a 2 bolo 90 % pacientov (obe skúšania) séropozitívnych na antinukleárne protilátky (anti-nuclear antibodies, ANA) a 45 % a 44 % na protilátky proti dvojvláknovej DNA (anti-double-stranded DNA, anti-dsDNA); 34 % a 40 % pacientov malo nízky C3 a 21 % a 26 % malo nízky C4.
Liečivá východiskovej súbežnej štandardnej liečby zahŕňali perorálne kortikosteroidy (skúšanie 1: 83 %, skúšanie 2: 81 %), antimalariká (skúšanie 1: 73 %, skúšanie 2: 70 %) a imunosupresíva (skúšanie 1: 47 %, skúšanie 2: 48 %; vrátane azatioprinu, metotrexátu, mykofenolátu a mizoribínu).
U pacientov, ktorí na začiatku užívali OCS (prednizón alebo ekvivalent), bola priemerná denná dávka 12,3 mg v skúšaní 1 a 10,7 mg v skúšaní 2. Počas 8. – 40. týždňa sa u pacientov s východiskovou dávkou OCS ≥ 10 mg/deň vyžadovalo postupné zníženie ich dávky OCS na ≤ 7,5 mg/deň, pokiaľ nedošlo k zhoršeniu aktivity ochorenia.
Pri odpovedi BICLA a SRI-4 boli pacienti, ktorí vysadili liečbu pred 52. týždňom, považovaní za pacientov bez odpovede. V skúšaní 1 vysadilo liečbu pred 52. týždňom 35 (19 %) pacientov dostávajúcich anifrolumab a 38 (21 %) pacientov dostávajúcich placebo a v skúšaní 2 vysadilo liečbu pred 52. týždňom 27 (15 %) pacientov dostávajúcich anifrolumab a 52 (29 %) pacientov dostávajúcich placebo. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2 Výsledky účinnosti u dospelých so SLE v skúšaní 1 a skúšaní 2
Skúšanie 1 Skúšanie 2 Anifrolumab 300 mg Placebo Anifrolumab 300 mg Placebo Odpoveď BICLA v 52. týždni* Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N) 47,1 (85/180) 30,2 (55/184) 47,8 (86/180) 31,5 (57/182) Rozdiel % (95 % IS) 17,0 (7,2; 26,8) 16,3 (6,3; 26,3) Zložky odpovede BICLA: Zlepšenie BILAG, n (%)†Bez zhoršenia SLEDAI-2K, n (%)† Bez zhoršenia PGA, n (%)†Bez ukončenia liečby, n (%)Bez použitia obmedzenej liečby nadrámec protokolom povoleného limitu, n (%) 85 (47,2)121 (67,2)117 (65,0)145 (80,6)140 (77,8) 58 (31,5)104 (56,5)105 (57,1)146 (79,3)128 (69,6) 88 (48,9)122 (67,8)122 (67,8)153 (85,0)144 (80,0) 59 (32,4)94 (51,6)95 (52,2)130 (71,4)123 (67,6) Odpoveď SRI-4 v 52. týždni* Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N)† 49,0 (88/180) 43,0 (79/184) 55,5 (100/180) 37,3 (68/182) Rozdiel % (95 % IS) 6,0 (-4,2; 16,2) 18,2 (8,1; 28,3) Pretrvávajúce zníženie dávky OCS ‡ Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N)† 49,7 (51/103) 33,1 (34/102) 51,5 (45/87) 30,2 (25/83) Rozdiel % (95 % IS) 16,6 (3,4; 29,8) 21,2 (6,8; 35,7) Miera vzplanutí Odhad anualizovanej miery vzplanutí, (95 % IS) 0,57(0,43; 0,76) 0,68(0,52; 0,90) 0,43(0,31; 0,59) 0,64(0,47; 0,86) Odhad pomeru miery (95 % IS) 0,83 (0,61; 1,15) 0,67 (0,48; 0,94) BICLA: kombinované hodnotenie lupusu na základe skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch; BILAG: skupina pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch, PGA: celkové hodnotenie lekára; SLEDAI-2K: index aktivity ochorenia SLE 2000; SRI-4: index pacientov so SLE s odpoveďou.
Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu.
* BICLA a SRI-4 sú založené na kombinovanom odhade, kde ukončenie liečby alebo podávanie obmedzenej liečby sú súčasťou kritérií odpovede.
† Pacienti, ktorí ukončili liečbu alebo užívali obmedzenú liečbu nad rámec protokolom povoleného limitu, sú považovaní za pacientov bez odpovede.
‡ Podskupina pacientov s východiskovou dávkou OCS ≥ 10 mg/deň. Pacienti s odpoveďou boli definovaní ako pacienti so znížením dávky OCS na ≤ 7,5 mg/deň v 40. týždni pretrvávajúcim do 52. týždňa.
Dlhodobé predĺženie
Pacienti, ktorí dokončili skúšanie 1 a 2 (východiskové skúšanie) v 52. týždni, boli vhodní pre pokračovanie v liečbe v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom 3-ročnom LTE. Pacienti, ktorí dostávali 150 mg alebo 300 mg anifrolumabu v skúšaní 1 a 2, dostávali 300 mg anifrolumabu v LTE. Pacienti, ktorí dostávali placebo v skúšaní 1 a 2, boli opätovne randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď 300 mg anifrolumabu alebo placebo, čo v LTE predstavuje približne pomer 4:1 pre 300 mg anifrolumabu ku placebu.
Dlhodobá účinnosť sa hodnotila u pacientov, ktorí dostávali 300 mg anifrolumabu alebo placebo vo východiskovom skúšaní a ktorí pokračovali v rovnakej liečbe počas LTE (anifrolumab N=257; placebo N=112). Z toho 69 % pacientov, ktorí dostávali anifrolumab (177/257) a 46 % pacientov, ktorí dostávali placebo (52/112), dokončili celkovo 4 roky liečby. Priemerné skóre SLEDAI-2K (SE)
v 208. týždni bolo 3,4 (0,25) u pacientov, ktorí dostávali anifrolumab (n=140) a 4,0 (0,46) u pacientov, ktorí dostávali placebo (n=44).
Subkutánne podanie
Bezpečnosť a účinnosť anifrolumabu podávaného subkutánne sa hodnotila v 52-týždňovom liečebnom období multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III. Všetci pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov, SLE im bol diagnostikovaný podľa klasifikačných kritérií Amerického kolégia reumatológie (revízia 1997) a mali stredne závažné až závažné ochorenie, so skóre SLEDAI-2K ≥ 6 bodov, mierou postihnutia orgánov na základe hodnotenia BILAG a PGA skóre ≥ 1, napriek východiskovému podávaniu štandardnej liečby SLE pozostávajúcej z jedného alebo
akejkoľvek kombinácie OCS, antimalarík a/alebo imunosupresív. S výnimkou OCS (prednizón alebo ekvivalent), pri ktorých bolo postupné znižovanie dávky súčasťou protokolu, pacienti počas klinických skúšaní pokračovali v užívaní stabilných dávok ich existujúcej liečby SLE. Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu alebo závažný aktívny lupus centrálneho nervového systému. Pacienti boli randomizovaní (1:1) do skupiny, v ktorej dostávali 120 mg anifrolumabu alebo placebo subkutánne jedenkrát týždenne.
Vopred špecifikovaná predbežná analýza sa vykonala po tom, čo 220 randomizovaných pacientov dokončilo 52. týždeň alebo bolo vyradených zo štúdie. Z nich bolo 89 % žien, 78 % bielej rasy, 7 % ázijskej rasy a 4 % čiernej/afroamerickej rasy. Medián veku bol 43 rokov (rozsah: 19-70). Na začiatku malo 67 % vysokú aktivitu ochorenia (skóre SLEDAI-2K ≥ 10), 45 % malo závažné ochorenie (BILAG A) minimálne v 1 orgánovom systéme a 50 % pacientov malo stredne závažné ochorenie (BILAG B) minimálne v 2 orgánových systémoch. Najčastejšie postihnutými orgánovými systémami (BILAG A alebo B na začiatku) bol muskuloskeletálny (95 %) a mukokutánny (92 %) systém; 2 % malo postihnutú kardiorespiračnú a 2 % renálnu orgánovú doménu. Na začiatku liečby bolo 95 % pacientov séropozitívnych na ANA protilátky a 40 % na anti-dsDNA protilátky; 33 % pacientov malo nízky C3 a 24 % nízky C4. Východisková štandardná liečba SLE zahŕňala OCS (82 %; priemerná denná dávka (prednizón alebo ekvivalent) 9,8 mg), imunosupresíva (56 %) a antimalariká (80 %).
Počas 8. – 40. týždňa sa u pacientov s východiskovou dávkou OCS ≥ 10 mg/deň vyžadovalo postupné zníženie ich dávky OCS na ≤ 7,5 mg/deň, pokiaľ nedošlo k zhoršeniu aktivity ochorenia.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa východiskového skóre SLEDAI-2K (< 10 vs ≥ 10 bodov), OCS dávky v 1. deň (< 10 mg/deň vs ≥ 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalentu) a výsledkov testu interferónového génového podpisu (vysoké vs nízke).
Primárne analýzy hodnotili zníženie celkovej aktivity ochorenia merané v 52. týždni odpoveďou BICLA. V priebežnej analýze sa preukázalo, že 120 mg anifrolumabu podávaného subkutánne viedlo k štatisticky významnému a klinicky významnému zníženiu celkovej aktivity ochorenia v porovnaní s placebom.
Tabuľka 3 Miera odpovedí BICLA v 52. týždni
Anifrolumab 120 mg Placebo Miera odpovede BICLA Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N)* 59,4 (65/109) 43,9 (49/111) Rozdiel v % (95 % IS) 15,5 (2,3; 28,6) Zložky odpovede BICLAǂ Zlepšenie BILAG, n (%) 65 (59,5) 49 (44,1) Bez zhoršenia SLEDAI-2K, n (%) 81 (74,3) 80 (71,6) Bez zhoršenia PGA, n (%) 81 (74,4) 82 (73,7) BICLA: kombinované hodnotenie lupusu na základe skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment); BILAG: skupina pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch (British Isles Lupus Assessment Group), PGA: celkové hodnotenie lekára (Physician’s Global Assessment); SLEDAI-2K: index aktivity ochorenia SLE 2000 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000).
Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu.
* Pacienti, ktorí ukončili liečbu alebo užívali zakázanú liečbu nad rámec protokolom povoleného limitu alebo zomreli, sú považovaní za pacientov bez odpovede.
ǂ Chýbajúce údaje boli doplnené pomocou viacnásobnej imputácie.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s anifrolumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe systémového lupus erythematosus (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika (FK) anifrolumabu sa skúmala u dospelých pacientov so SLE po podaní intravenóznych dávok v rozsahu od 100 do 1 000 mg podávaných každé 4 týždne a subkutánnych dávok 120 mg jedenkrát týždenne a u zdravých dobrovoľníkoch po podaní jednorazovej intravenóznej alebo subkutánnej dávky.
Anifrolumab vykazuje nelineárnu FK v rozsahu dávok 100 mg až 1 000 mg. FK expozícia sa znižovala rýchlejšie pri dávkach nižších ako 300 mg každé 4 týždne (odporúčaná intravenózna dávka).
Absorpcia
Na základe populačnej FK analýzy bola odhadovaná biologická dostupnosť anifrolumabu po subkutánnom podaní približne 75 %. Rovnovážny stav expozície sa dosiahol približne po 16 týždňoch subkutánneho podávania.
Distribúcia
Na základe populačnej FK analýzy bol odhadovaný centrálny a periférny distribučný objem anifrolumabu u pacienta s hmotnosťou 68 kg 3,48 l a 1,72 l, v uvedenom poradí.
Biotransformácia
Anifrolumab je proteín, špecifické štúdie metabolizmu sa preto neuskutočnili.
Anifrolumab je eliminovaný cieľovou eliminačnou dráhou sprostredkovanou IFNAR
a retikuloendoteliálnym systémom, kde sa očakáva degradácia anifrolumabu na malé peptidy
a individuálne aminokyseliny účinkom proteolytických enzýmov, ktoré sú v tele široko distribuované. Eliminácia
V dôsledku saturácie klírensu sprostredkovaného IFNAR1 pri vysokých dávkach sú zvýšenia expozície viac ako úmerné dávke.
Z populačného FK modelovania bol odhadovaný typický systémový klírens (CL) 0,146 l/deň. Po dlhodobom pozorovaní sa zistilo, že klírens anifrolumabu je stabilný v 2. až 4. roku liečby.
Na základe populačnej FK analýzy boli koncentrácie v sére pod hranicou detekcie u väčšiny (95 %) pacientov po približne 16 týždňoch po poslednej dávke anifrolumabu, keď sa anifrolumab podával počas jedného roka.
Osobitné skupiny pacientov
Nepozoroval sa žiadny klinicky významný rozdiel v systémovom klírense na základe veku, rasy, etnickej príslušnosti, regiónu, pohlavia, stavu IFN alebo telesnej hmotnosti, ktorý vyžaduje úpravu dávky.
Starší pacienti
Na základe populačnej FK analýzy nemal vek (rozsah 18 až 70 rokov) vplyv na klírens anifrolumabu; populačný FK súbor údajov zahŕňal 33 (3 %) pacientov vo veku ≥ 65 rokov.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne špecifické klinické štúdie na preskúmanie účinku poruchy funkcie obličiek na anifrolumab. Na základe populačných FK analýz bol klírens anifrolumabu porovnateľný u pacientov so SLE s miernym (60-89 ml/min/1,73 m2) a stredne závažným znížením hodnôt eGFR
(30-59 ml/min/1,73 m2) a u pacientov s normálnou funkciou obličiek (≥ 90 ml/min/1,73 m2). Pacienti
so SLE so závažným znížením eGFR alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu
(< 30 ml/min/1,73 m2) boli vylúčení z klinických skúšaní; anifrolumab sa neodstraňuje renálnou cestou.
Pacienti s pomerom proteínov/kreatinínu v moči (urine protein/creatinine ratio, UPCR) > 2 mg/mg boli vylúčení z klinických skúšaní. Na základe populačných FK analýz, zvýšený UPCR významne neovplyvnil klírens anifrolumabu.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne špecifické klinické štúdie na preskúmanie účinku poruchy funkcie pečene na anifrolumab.
Ako monoklonálna protilátka predstavujúca IgG1 sa anifrolumab eliminuje predovšetkým prostredníctvom katabolizmu a neočakáva sa, že podlieha metabolizmu sprostredkovanému pečeňovými enzýmami, a teda nie je pravdepodobné, že zmeny vo funkcii pečene budú mať akýkoľvek účinok na elimináciu anifrolumabu. Na základe populačných FK analýz nemali biomarkery východiskovej funkcie pečene (ALT a AST ≤ 2,0 × ULN a celkový bilirubín) žiadny klinicky významný účinok na klírens anifrolumabu.
Interakcie
Na základe populačných FK analýz súbežné použitie perorálnych kortikosteroidov, antimalarík, imunosupresív (vrátane azatioprinu, metotrexátu, mykofenolátu a mizoribínu), NSAID, inhibítorov ACE, inhibítorov HMG-CoA reduktázy významne neovplyvnilo FK anifrolumabu.
Farmaceutické informácie - Saphnelo 0,8 ml/120 mg
histidín
monohydrát histidínium-chloridu lyzínium-chlorid
dihydrát trehalózy polysorbát 80 (E 433) voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
4 roky.
V prípade potreby sa Saphnelo naplnená injekčná striekačka/naplnené pero môže uchovávať pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C) po dobu maximálne 7 dní chránené pred svetlom. Keď Saphnelo naplnená injekčná striekačka/naplnené pero dosiahne izbovú teplotu, nevracajte ho naspäť do chladničky. Ak sa pri skladovaní pri izbovej teplote nepoužije v priebehu 7 dní, zlikvidujte ho.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke, nepretrepávajte ani nevystavujte teplu.
Naplnená injekčná striekačka
0,8 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu I s ihlou z nehrdzavejúcej ocele veľkosti 27 G, 12,7 mm s pevným krytom ihly a bromobutylovou piestovou zátkou. Naplnená injekčná striekačka je vybavená ochranným krytom ihly, piestovou tyčinkou a prírubou na prsty.
Veľkosť balenia: 1 naplnená injekčná striekačka. Naplnené pero
0,8 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu I s ihlou z nehrdzavejúcej ocele veľkosti 27 G, 12,7 mm zakrytou pevným krytom ihly a bromobutylovou piestovou zátkou. Naplnené pero sa skladá z injekčnej striekačky a ručnej mechanickej (na pružine založenej) injekčnej pomôcky.
Veľkosť balenia:
-
1 naplnené pero
-
4 naplnené perá
-
viacnásobné balenie obsahujúce 12 (3 balenia po 4) naplnených pier Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Tento liek je určený len na jednorazové použitie.
-
Vyberte Saphnelo naplnenú injekčnú striekačku/naplnené pero z chladničky a nechajte injekčný roztok dosiahnuť izbovú teplotu počas 60 minút.
-
Pred podaním vizuálne skontrolujte injekčný roztok na prítomnosť častíc a zmenu farby. Ak je roztok zakalený, má zmenenú farbu alebo sú v ňom viditeľné častice, naplnenú injekčnú striekačku alebo naplnené pero zlikvidujte.
-
Podrobné pokyny na prípravu a podanie Saphnela pomocou naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera sú uvedené v „Pokynoch na použitie“.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
