Anzupgo 20 mg/g Krém

Farmakoterapeutická skupina: iné dermatologiká, liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov,

ATC kód: D11AH11

Mechanizmus účinku

Delgocitinib je inhibítor Janusových kináz (pan-JAK inhibítor), ktorý sa zameriava na aktivitu všetkých štyroch členov skupiny enzýmov JAK pozostávajúcej z JAK1, JAK2, JAK3

a tyrozínkinázy 2 (TYK2) v závislosti od koncentrácie.

V ľudských bunkách inhibícia dráhy JAK-STAT delgocitinibom tlmí signalizáciu niekoľkých prozápalových cytokínov (vrátane interleukínu (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov (Granulocyte-Macrophage-Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) a interferónu (IFN)-α), čím reguluje imunitnú a zápalovú odpoveď smerom nadol v bunkách relevantných pre patológiu CHE.

Farmakodynamické účinky

V dôkladnej štúdii QT u zdravých účastníkov sa nezistil žiadny náznak predlžujúceho účinku perorálne podávaného delgocitinibu na interval QTc v jednorazových dávkach do 12 mg (približne

200-násobok expozície u ľudí po topickej aplikácii na základe Cmax). Preto sa neočakáva, že by Anzupgo ovplyvňoval repolarizáciu srdca v podmienkach klinického použitia.

Štúdie dermálnej bezpečnosti

Klinické štúdie u zdravých účastníkov preukázali, že krém s delgocitinibom nespôsobuje fototoxické kožné reakcie ani fotoalergické kožné reakcie.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť krému s delgocitinibom sa hodnotili v dvoch hlavných randomizovaných, dvojito zaslepených, vehikulom kontrolovaných štúdiách podobného dizajnu (DELTA 1 a DELTA 2). CHE bol definovaný ako ekzém rúk, ktorý pretrvával viac ako 3 mesiace alebo sa vrátil dvakrát alebo viackrát počas posledných 12 mesiacov. Štúdie zahŕňali 960 pacientov vo veku 18 rokov a starších so stredne závažným až závažným CHE definovaným na základe celkového hodnotenia skúšajúceho pre chronický ekzém rúk (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE) skóre

3 alebo 4 (stredne závažný alebo závažný) (pozri tabuľku 2) a požadovalo sa skóre svrbenia podľa denníka príznakov ekzému rúk (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) ≥ 4 body na začiatku štúdie. Spôsobilí pacienti mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na lokálne kortikosteroidy alebo išlo o pacientov, u ktorých sa lokálne kortikosteroidy neodporúčajú (napr. pre dôležité vedľajšie účinky alebo bezpečnostné riziká).

Tabuľka 2 Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

• Mierny, ale zreteľný erytém (ružový)

• Mierne, ale zreteľné odlupovanie (väčšinou jemné šupinky)

• Mierna, ale zreteľná hyperkeratóza/lichenifikácia a aspoň jeden:

• Ojedinelé vezikuly, bez erózie

• Sotva hmatateľný edém

• Povrchové trhliny

• Jasne znateľný erytém (matne červený)

• Jasne znateľné odlupovanie (hrubé šupiny)

• Jasne znateľná hyperkeratóza/lichenifikácia a aspoň jeden:

• Zoskupené vezikuly, bez viditeľnej erózie

• Zreteľný edém

• Zreteľné trhliny

• Výrazný erytém (sýtočervený alebo jasnočervený)

• Výrazné a hrubé šupiny

• Výrazná hyperkeratóza/lichenifikácia a aspoň jeden:

• Vysoký počet vezikúl s eróziami

• Výrazný edém

• Jedna alebo viac hlbokých trhlín

V štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 si pacienti počas 16 týždňov aplikovali buď krém s delgocitinibom 20 mg/g, alebo vehikulum dvakrát denne na postihnuté miesta na rukách a zápästiach. Všetci pacienti, ktorí dokončili tieto dve hlavné štúdie, boli vhodní na zaradenie do dlhodobej predĺženej štúdie DELTA 3.

Koncové ukazovatele

V štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 bol primárnym koncovým ukazovateľom podiel pacientov, ktorí dosiahli úspešnosť liečby na základe IGA-CHE (IGA-CHE TS) definovanú ako skóre IGA-CHE 0 (bez príznakov) alebo 1 (takmer bez príznakov: len sotva znateľný erytém) s najmenej 2-krokovým zlepšením do 16. týždňa od východiskového stavu. Nástroj IGA-CHE hodnotí závažnosť celkového ochorenia účastníka a je založený na 5-bodovej hodnotiacej stupnici od 0 (bez príznakov) do 4 (závažná).

Ďalšie výsledky účinnosti zahŕňali index závažnosti ekzému ruky (Hand Eczema Severity Index, HECSI) a HESD v rôznych časových bodoch. HECSI hodnotí závažnosť šiestich klinických prejavov (erytém, infiltrácia/papulácia, vezikuly, trhliny, šupinatenie a edém) a rozsah lézií na každej z piatich oblastí ruky (špičky prstov, prsty, dlaň rúk, chrbát rúk a zápästia). HESD je denný 6-položkový nástroj výsledkov hlásených pacientom (Patient-Reported Outcome, PRO) určený na posúdenie najhoršej závažnosti prejavov a príznakov CHE (svrbenie, bolesť, praskanie, začervenanie, suchosť

a olupovanie) s použitím 11-bodovej číselnej hodnotiacej škály.

Východiskové charakteristiky

Priemerný vek vo všetkých liečebných skupinách v štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 bol 44,1 roka,

7,6 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších, 64,4 % boli ženy, 90,4 % boli belosi, 3,5 % boli Ázijčania a 0,7 % boli černosi. Frekvencia CHE podľa hlavného podtypu bola 35,9 % pre atopický ekzém rúk, 21,5 % pre hyperkeratotický ekzém, 19,6 % pre dráždivú kontaktnú dermatitídu, 13,9 % pre alergickú kontaktnú dermatitídu, 9,1 % pre vezikulárny ekzém rúk (pomfolyx) a 0,1 % pre kontaktnú urtikáriu/proteínovú kontaktnú dermatitídu. V štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 malo 71,6 % pacientov východiskové skóre IGA-CHE 3 (stredne závažný CHE) a 28,4 % pacientov malo východiskové skóre IGA-CHE 4 (závažný CHE). Priemerné východiskové skóre dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) bolo 12,5, skóre HECSI bolo 71,6

a skóre HESD bolo 7,1. Priemerné skóre svrbenia HESD bolo 7,1 a priemerné skóre bolesti bolo 6,7.

Klinická odpoveď

DELTA 1 a DELTA 2

V štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 dosiahol v 16. týždni primárny koncový ukazovateľ IGA-CHE TS štatisticky významne väčší podiel pacientov randomizovaných na krém s delgocitinibom v porovnaní s vehikulom. Výsledky primárneho ukazovateľa a najdôležitejších sekundárnych ukazovateľov kontrolovaných z hľadiska multiplicity sú uvedené v tabuľke 3. Obrázok 1 znázorňuje podiel pacientov, ktorí v štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 dosiahli v priebehu času zlepšenie svrbenia HESD

≥ 4 body a zlepšenie bolesti HESD ≥ 4 body.

Tabuľka 3 Výsledky účinnosti krému s delgocitinibom v 16. týždni v štúdiách DELTA 1 a DELTA 2

#p < 0,01, §p < 0,001

Všetky hodnoty p boli štatisticky významné v porovnaní s vehikulom s úpravou z hľadiska multiplicity. Skratky: LS = najmenšie štvorce (Least Squares); N = počet pacientov v celom analyzovanom súbore (všetci randomizovaní a liečení pacienti); SE = smerodajná odchýlka (Standard Error)

1. Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede.

2. Pacienti s odpoveďou HECSI-90 boli pacienti so zlepšením HECSI ≥ 90 % oproti východiskovému stavu.

3. Pacienti s odpoveďou HECSI-75 boli pacienti so zlepšením HECSI ≥ 75 % oproti východiskovému stavu.

4. Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede s použitím najhoršieho pozorovania preneseného do budúcnosti.

5. Na základe počtu pacientov, ktorých východisková hodnota bola ≥ 4 (stupnica 0 – 10).

V oboch štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 dosiahol IGA-CHE TS a zlepšenie HESD ≥ 4 body už vo

4. týždni štatisticky významne väčší podiel pacientov liečených krémom s delgocitinibom v porovnaní s vehikulom. Štatisticky významne vyšší podiel pacientov liečených krémom s delgocitinibom dosiahol HECSI-75 v 8. týždni v porovnaní s vehikulom.

Obrázok 1 Podiel pacientov, ktorí dosiahli v priebehu času zlepšenie svrbenia HESD ≥ 4 body a zlepšenie bolesti HESD ≥ 4 body – súhrnné údaje zo štúdií DELTA 1 a DELTA 2

Pacienti s odp. (%) (95 % IS)

Pacienti s odp. (%) (95 % IS)

Zlepšenie svrbenia HESD ≥ 4 body^a Zlepšenie bolesti HESD ≥ 4 body^a

Týždeň Týždeň

Delgocitinib 20 mg/g (N = 632) Delgocitinib 20 mg/g (N = 585)

Vehikulum (N = 317) Vehikulum (N = 290)

IS = interval spoľahlivosti

a. Na základe počtu pacientov, ktorých východisková hodnota bola ≥ 4 (stupnica 0 – 10).

Ďalšie výsledky kvality života/výsledky hlásené pacientmi

V oboch štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 vykazovali pacienti liečení krémom s delgocitinibom štatisticky významne väčšie zlepšenie na stupnici vplyvu ekzému rúk (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) od východiskového stavu do 16. týždňa v porovnaní s vehikulom (pozri tabuľku 4).

HEIS je nástroj používaný na hodnotenie pacientom vnímaného vplyvu na jeho každodenné činnosti (používanie mydiel/čistiacich prostriedkov, domáce práce, pri ktorých sa namáčajú ruky, umývanie sa, rozpaky, frustrácia, spánok, práca a schopnosť držať alebo uchopiť predmety). Týchto 9 položiek sa hodnotí na 5-bodovej stupnici, kde 0 = „vôbec nie“ a 4 = „veľmi“, a potom sa vypočíta skóre HEIS ako priemer týchto 9 položiek.

V rámci štúdií DELTA 1 a DELTA 2 sa u pacientov liečených delgocitinibom pozorovali v 16. týždni štatisticky významne väčšie zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím na základe DLQI

v porovnaní s vehikulom (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4 Výsledky kvality života/výsledky hlásené pacientom pre krém s delgocitinibom v 16. týždni v štúdiách DELTA 1 a DELTA 2

§p < 0,001

Všetky hodnoty p boli štatisticky významné v porovnaní s vehikulom s úpravou z hľadiska multiplicity.

Skratky: LS = najmenšie štvorce; N = počet pacientov v celom analyzovanom súbore (všetci randomizovaní

a liečení pacienti); PDAL = proximálne obmedzenia každodenných činností (proximal daily activity limitations);

SE = štandardná chyba

1. Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede s použitím najhoršieho pozorovania preneseného do budúcnosti.

2. HEIS PDAL hodnotí schopnosť pacienta používať mydlá/čistiace prostriedky, vykonávať domáce práce a umývať sa. Skóre HEIS PDAL sa vypočíta ako priemer týchto 3 položiek.

3. Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede.

4. Na základe počtu pacientov, ktorých východisková hodnota bola ≥ 4.

Predĺžená štúdia (DELTA 3)

Pacienti, ktorí absolvovali štúdiu DELTA 1 alebo DELTA 2, boli vhodní na zaradenie do

36-týždňovej otvorenej predĺženej štúdie (DELTA 3). V štúdii DELTA 3 sa hodnotila dlhodobá bezpečnosť a účinnosť liečby delgocitinibom podľa potreby u 801 pacientov. Pacienti si začali aplikovať krém s delgocitinibom dvakrát denne na postihnuté oblasti, keď bolo skóre IGA-CHE ≥ 2 (mierny alebo horší stav), a liečbu zastavili, keď sa dosiahlo skóre IGA-CHE 0 alebo 1 (bez príznakov alebo takmer bez príznakov). Pacienti vstupujúci do štúdie DELTA 3 so skóre IGA-CHE 0 alebo 1 zostávali bez liečby až do straty odpovede (skóre IGA-CHE ≥ 2).

Podiely pacientov dosahujúcich skóre IGA-CHE 0 alebo 1, HECSI-75, HECSI-90, zlepšenie svrbenia HESD ≥ 4 body a zlepšenie bolesti HESD ≥ 4 body po začiatočnom 16-týždňovom období liečby krémom s delgocitinibom sa zachovali až do 52. týždňa s liečbou podľa potreby. U 560 pacientov randomizovaných na liečbu krémom s delgocitinibom v hlavných štúdiách (DELTA 1 a DELTA 2) zaradených do štúdie DELTA 3 bol priemerný počet období liečby 1,5 (rozsah 0 až 6), priemerné trvanie obdobia liečby bolo 123 dní a priemerný kumulatívny počet dní s odpoveďou (dní so skóre IGA-CHE 0 alebo 1 v rámci 36-týždňového obdobia liečby) bol 46. Priemerný kumulatívny počet dní s odpoveďou bol 111 u pacientov, ktorí v 16. týždni dosiahli v hlavných štúdiách IGA-CHE TS.

U pacientov randomizovaných na krém s delgocitinibom v hlavných štúdiách, ktorí dosiahli

v 16. týždni IGA-CHE TS, bol medián trvania odpovede bez liečby 4 týždne a u 28,3 % sa odpoveď udržala aspoň 8 týždňov. Medián času do opätovného dosiahnutia skóre IGA-CHE 0 alebo 1 po opätovnom začatí liečby bol 8 týždňov. Pokiaľ ide o pacientov, ktorí v 16. týždni liečby delgocitinibom nedosiahli IGA-CHE TS v hlavných štúdiách, 48,1 % dosiahlo IGA-CHE 0 alebo 1 pri pokračujúcej liečbe delgocitinibom v štúdii DELTA 3.

Štúdia fázy 3 s aktívnym komparátorom v porovnaní s alitretinoínom (DELTA FORCE)

Účinnosť a bezpečnosť krému s delgocitinibom v porovnaní s alitretinoínom sa hodnotili

v randomizovanej, pre hodnotiteľa zaslepenej, 24-týždňovej štúdii s 513 pacientmi vo veku 18 rokov a staršími so závažným CHE definovaným na základe skóre IGA-CHE 4. Vhodní pacienti boli tí, ktorí mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na lokálne kortikosteroidy alebo u ktorých sa lokálne kortikosteroidy neodporúčali. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu krémom s delgocitinibom

20 mg/g dvakrát denne počas 16 týždňov, alebo na liečbu kapsulami s alitretinoínom 30 mg jedenkrát denne (s možnosťou zníženia dávky na 10 mg jedenkrát denne) počas 12 týždňov. Liečba mohla pokračovať až 24 týždňov. Trvalé prerušenie liečby (35,9 % pri alitretinoíne oproti 13,4 % pri delgocitinibe) a použitie záchranných liekov (8,1 % pri alitretinoíne oproti 4,7 % pri delgocitinibe) bolo častejšie u pacientov liečených alitretinoínom v porovnaní s delgocitinibom.

Dosiahli sa štatisticky významne väčšie zlepšenia v primárnom koncovom ukazovateli, teda zmene skóre HECSI od východiskového stavu po 12. týždeň, v prospech krému s delgocitinibom v porovnaní s alitretinoínom. Štatisticky významne väčšie zlepšenia v prospech krému s delgocitinibom sa dosiahli aj v prípade HECSI-90 a IGA-CHE TS. Výsledky pre primárny koncový ukazovateľ

a najrelevantnejšie sekundárne koncové body sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5 Výsledky účinnosti v 12. týždni zo štúdie DELTA FORCE – porovnanie krému s delgocitinibom a alitretinoínu

*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Všetky hodnoty p boli štatisticky významné v porovnaní s alitretinoínom s úpravou z hľadiska multiplicity, s výnimkou % pacientov s odpoveďou HECSI-75, čo bol koncový ukazovateľ bez úpravy z hľadiska multiplicity.

Skratky: LS = najmenšie štvorce; N = počet pacientov v celom analyzovanom súbore; SE = štandardná chyba

1. Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede s použitím najhoršieho pozorovania preneseného do budúcnosti.

2. Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede.

3. Pacienti s odpoveďou HECSI-90 boli pacienti so zlepšením HECSI ≥ 90 % oproti východiskovému stavu.

4. Pacienti s odpoveďou HECSI-75 boli pacienti so zlepšením HECSI ≥ 75 % oproti východiskovému stavu.

5. % pacientov s odpoveďou HECSI-75 bol koncový ukazovateľ bez úpravy z hľadiska multiplicity.

Väčšie zlepšenia v prípade krému s delgocitinibom merané prostredníctvom priemernej zmeny skóre HECSI v porovnaní s alitretinoínom sa pozorovali v 1. týždni a udržali sa až do 24. týždňa.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s delgocitinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu chronického ekzému rúk (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Farmakokinetika krému s delgocitinibom sa hodnotila v štúdii zahŕňajúcej 15 dospelých pacientov vo veku od 22 do 69 rokov so stredne závažným až závažným CHE. Pacienti si počas 8 dní aplikovali priemerne 0,87 g krému s delgocitinibom 20 mg/g na postihnuté oblasti rúk a zápästí dvakrát denne.

Geometrický priemer (GSD) maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) a plochy pod krivkou koncentrácie od času 0 až 12 hodín (AUC0-12) na 8. deň bol 0,46 ng/ml (1,74) a 3,7 ng*h/ml (1,74).

Rovnovážny stav sa dosiahol do 8. dňa. Systémová expozícia (AUC a Cmax) medzi 1. dňom a 8. dňom bola podobná.

Po aplikácii krému s delgocitinibom 20 mg/g dvakrát denne v štúdii DELTA 2 bol geometrický priemer plazmatickej koncentrácie pozorovaný 2 – 6 hodín po aplikácii na 113. deň o 48 % nižší ako na 8. deň (0,11 ng/ml, respektíve 0,21 ng/ml).

Relatívna biologická dostupnosť delgocitinibu po topickej aplikácii je približne 0,6 % v porovnaní s podávaním prostredníctvom perorálnych tabliet.

Distribúcia

Na základe štúdie in vitro je väzba delgocitinibu na plazmatické proteíny 22 až 29 %.

Biotransformácia

Keďže delgocitinib nepodlieha rozsiahlemu metabolizmu, hlavnou plazmatickou zložkou je nezmenený delgocitinib. Po perorálnom podaní boli zistené štyri metabolity (vytvorené oxidáciou a glukuronidovou konjugáciou) pri < 2 % priemerných plazmatických koncentrácií nezmeneného delgocitinibu. K obmedzenému metabolizmu delgocitinibu dochádza najmä prostredníctvom CYP3A4/5 a v menšej miere prostredníctvom CYP1A1, CYP2C19 a CYP2D6.

Interakčné štúdie in vitro

Na základe údajov in vitro delgocitinib v klinicky relevantných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje enzýmy cytochrómu P450 ani neinhibuje transportérové systémy, ako sú transportéry organických aniónov (Organic Anion Transporters, OAT), polypeptidy transportujúce organické anióny (Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP), transportéry organických katiónov (Organic Cation Transporters, OCT), p-glykoproteín (P-gp), proteín rezistencie rakoviny prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) či proteíny extrúzie viacerých liekov a toxínov (Multidrug And Toxin Extrusion, MATE).

Delgocitinib je substrátom p-glykoproteínu (P-gp) a slabým substrátom ľudského transportéra organických katiónov 2 (OTC2) a ľudského transportéra organických aniónov 3 (OAT3).

Eliminácia

Delgocitinib sa eliminuje najmä renálnou exkréciou, pretože približne 70 – 80 % celkovej dávky po perorálnom podaní sa zistilo v nezmenenej forme v moči.

Po opakovanej topickej aplikácii krému s delgocitinibom sa priemerný polčas delgocitinibu odhadoval na 20,3 hodiny.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali žiadne formálne štúdie krému s delgocitinibom.

Vzhľadom na minimálnu systémovú expozíciu topicky aplikovaného delgocitinibu a obmedzený metabolizmus delgocitinibu nie je pravdepodobné, že by zmeny vo funkcii pečene mali nejaký vplyv na elimináciu delgocitinibu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetické parametre delgocitinibu sa analyzovali u 96 pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 30 až 89 ml/min/1,73 m²) v štúdii DELTA 2. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike v porovnaní s celkovou populáciou štúdie. Vzhľadom na minimálnu systémovú expozíciu po topickej aplikácii je nepravdepodobné, že by porucha funkcie obličiek viedla ku klinicky významným zmenám v expozícii delgocitinibu (pozri časť 4.2).

Benzylalkohol (E 1519)

Butylhydroxyanizol (E 320)

Cetostearylalkohol

Monohydrát kyseliny citrónovej (E 330) Edetát disodný

Kyselina chlorovodíková (E 507) (na úpravu pH)

Tekutý parafín Makrogol cetostearyléter Purifikovaná voda

Neaplikovateľné.

3 roky

Po prvom otvorení: 1 rok

Neuchovávajte v mrazničke.

Laminátová tuba s hliníkovou bariérovou vrstvou a vnútornou vrstvou z polyetylénu s nízkou hustotou vybavená polypropylénovým odklápacím uzáverom.

Veľkosti balenia:

• 1 tuba obsahujúca 15 g alebo 60 g

• multibalenie obsahujúce 3 tuby (2 tuby obsahujúce 15 g a 1 tuba obsahujúca 60 g) Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.