Benepali 50 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum, inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α), ATC kód: L04AB01

Benepali je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) je dominantným cytokínom v zápalovom procese reumatoidnej artritídy. Zvýšené hladiny TNF sú taktiež nachádzané v synovii a psoriatických plakoch u pacientov so psoriatickou artritídou a v plazme a synoviálnom tkanive u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.

U pacientov so psoriázou s plakmi vedie infiltrácia zápalovými bunkami vrátane T-lymfocytov

k zvýšeniu hodnôt TNF v psoriatickej lézii v porovnaní s hodnotami v nepostihnutej koži. Etanercept je kompetetívnym inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým inhibuje biologickú aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva odlišné povrchové receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre tumor nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v membránovo-viazanej

a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmus účinku

Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológii v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni TNF sprostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Táto časť uvádza údaje zo štyroch randomizovaných, kontrolovaných skúšaní u dospelých s reumatoidnou artritídou, jednej štúdie u dospelých so psoriatickou artritídou, jednej štúdie

u dospelých s ankylozujúcou spondylitídou, dvoch štúdií u dospelých s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu a štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi, troch štúdií

u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou a jednej štúdie u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou

Účinnosť etanerceptu sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD). Dávky 10 mg alebo 25 mg etanerceptu alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tohto kontrolovaného skúšania boli vyjadrené

v percentuálnom zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených etanerceptom v 3. a 6. mesiaci než

u pacientov liečených placebom (ACR 20: etanercept 62 % po 3 mesiacoch a 59 % po 6 mesiacoch, placebo 23 % po 3 mesiacoch a 11 % po 6 mesiacoch; ACR 50: etanercept 41 % po 3 mesiacoch

a 40 % po 6 mesiacoch, placebo 8 % po 3 mesiacoch a 5 % po 6 mesiacoch; p < 0,01 pre etanercept oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15 % osôb, ktoré dostávali etanercept dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5 % osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi etanercept sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do

3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. Etanercept bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR kritériách, rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú obsiahnuté v ACR kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health Assessment Questionnaire, HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované

s artritídou bol počas skúšania vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených etanerceptom v porovnaní s kontrolami došlo v 3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby etanerceptom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby etanerceptom do 24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď ako u pacientov, ktorí etanercept užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, rozširujúcich skúšaniach sa u pacientov

užívajúcich etanercept bez prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť etanerceptu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom.

Etanercept sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa po dobu až

24 mesiacov. Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne a to počas prvých 8 týždňov skúšania a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane nástupu účinku do 2 týždňov bolo pri podávaní etanerceptu 25 mg podobné ako

v predchádzajúcich skúšaniach a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný stupeň invalidity s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba etanerceptom 25 mg viedla k významnému zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44 % pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (Total Sharp Score, TSS) a v jeho zložkách, v skóre erozií a v skóre zužovania medzikĺbového priestoru (Joint Space Narrowing Score, JSN). Rtg snímky rúk/zápästí

a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12 a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka etanerceptu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie ako dávka 25 mg. Etanercept 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v skóre erozií, a to ako po 12, tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom

a etanerceptom neboli rozdiely v TSS a JSN štatisticky signifikantné. Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.

Rádiografická progresia: porovnanie etanerceptu a metotrexátu u pacientov s reumatoidnou

artritídou trvajúcou do 3 rokov

V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným etanerceptom (25 mg dvakrát týždenne) alebo samotným metotrexátom (7,5 až 20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg) alebo kombináciou etanerceptu a metotrexátu, pričom ich

aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených etanerceptom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70, ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke).

Signifikantne lepšie výsledky etanerceptu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou etanerceptom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Výsledky klinickej účinnosti po 12 mesiacoch: porovnanie etanerceptu, metotrexátu

a etanerceptu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou

6 mesiacov až 20 rokov

a Pacienti, ktorí neukončili 12 mesiacov v štúdii, boli považovaní za neodpovedajúcich na liečbu.

b Hodnoty DAS sú priemery.

c Remisia je definovaná ako DAS < 1,6.

p-hodnoty párových porovnávaní: † = p < 0,05 pre porovnanie etanerceptu + metotrexátu oproti metotrexátu a Φ = p < 0,05 pre porovnanie etanerceptu + metotrexátu oproti etanerceptu.

V skupine liečenej etanerceptom bola rádiografická progresia po 12 mesiacoch signifikantne nižšia ako v skupine liečenej metotrexátom, pričom kombinácia bola v spomaľovaní rádiografickej progresie významne lepšia ako obe monoterapie (pozri obrázok nižšie).

Rádiografická progresia: porovnanie etanerceptu, metotrexátu a etanerceptu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (výsledky po 12 mesiacoch)

p-hodnoty párových porovnávaní: * = p < 0,05 pre porovnanie etanerceptu oproti metotrexátu, †= p

< 0,05 pre porovnanie etanerceptu + metotrexátu oproti metotrexátu a Φ = p < 0,05 pre porovnanie etanerceptu + metotrexátu oproti etanerceptu.

Signifikantne lepšie výsledky etanerceptu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou etanerceptom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch. Podobne, signifikantné výhody monoterapie etanerceptom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po

24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu považovaní za pacientov s progresiou bolo percento pacientov bez progresie (zmena CSO ≤ 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej etanerceptom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným etanerceptom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62 %, 50 %, respektíve 36 %; p < 0,05). Rozdiel medzi samotným etanerceptom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný (p < 0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78 %, 70 %, respektíve 61 %.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg etanerceptu (dve 25 mg subkutánne injekcie) podaného jedenkrát týždenne sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov s aktívnou RA. V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg etanerceptu jedenkrát týždenne a 153 pacientov dostávalo 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti dvoch liečebných režimov etanerceptu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na znaky a symptómy RA; údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť (non inferioritu) medzi dvomi liečbami. Jednu 50 mg/ml injekciu etanerceptu možno považovať za bioekvivalentnú dvom súčasne podávaným 25 mg/ml injekciám.

Dospelí pacienti so psoriatickou artritídou

Účinnosť etanerceptu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 205 pacientov so psoriatickou artritídou. Pacienti boli vo veku od 18 do 70 rokov a mali

aktívnu psoriatickú artritídu (≥ 3 opuchnuté kĺby a ≥ 3 stuhnuté kĺby) aspoň v jednej z nasledujúcich foriem: (1) distálne interfalangeálne (DIP) postihnutie; (2) polyartikulárna artritída (neprítomnosť reumatoidných uzlíkov a prítomnosť psoriázy); (3) mutilujúca artritída; (4) asymetrická psoriatická artritída alebo (5) ankylóza podobná spondylitíde. Pacienti mali taktiež psoriázu s plakmi

s kvalifikujúcou cieľovou léziou ≥ 2 cm v priemere.

Pacienti boli v minulosti liečení NSAIDs (86 %), DMARDs (80 %) a kortikosteroidmi (24 %). Pacienti práve liečení metorexátom (stabilní počas ≥ 2 mesiacov) mohli pokračovať pri stabilnej dávke metotrexátu ≤ 25 mg/týždeň. Dávky 25 mg etanerceptu (založené na štúdiách pre zistenie dávky

u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne počas 6 mesiacov. Na konci dvojito zaslepenej štúdie mohli pacienti vstúpiť do dlhodobej otvorenej pokračujúcej štúdie s celkovým trvaním až do 2 rokov.

Klinické odpovede sa vyjadrili ako percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 a percento zlepšenia podľa kritérií odpovede u psoriatickej artritídy (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). Výsledky sú sumarizované v nižšie uvedenej tabuľke.

Odpoveď pacientov so psoriatickou artritídou v placebom kontrolovanom skúšaní

a 25 mg etanercept s.c. dvakrát týždenne

b p < 0,001, etanercept vs. Placebo

c p < 0,01, etanercept vs. Placebo

Medzi pacientmi so psoriatickou artritídou, ktorí dostávali etanercept bola klinická odpoveď zjavná v čase prvej návštevy (4 týždne) a pretrvávala počas 6 mesiacov terapie. Etanercept bol signifikantne lepší než placebo vo všetkých charakteristikách aktivity ochorenia (p < 0,001) a odpoveď bola podobná so súčasnou metotrexátovou terapiou alebo bez nej. Kvalita života u pacientov so psoriatickou artritídou sa hodnotila pri každej návšteve s použitím indexu invalidity HAQ. Skóre indexu invalidity bolo signifikantne zlepšené pri všetkých návštevách u pacientov so psoriatickou artritídou liečených etanerceptom v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V štúdii psoriatickej artritídy boli hodnotené rádiografické zmeny. RTG snímky rúk a zápästí boli zaznamenané vo východiskovom stave a v 6., 12. a 24. mesiaci. Modifikované TSS v 12. mesiaci je znázornené v tabuľke uvedenej nižšie. V analýze, v ktorej všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie

z akéhokoľvek dôvodu boli považovaní za pacientov s progresiou bol percentuálny podiel pacientov bez progresie (zmena TSS ≤ 0,5) v 12. mesiaci vyšší v skupine etanerceptu v porovnaní so skupinou placeba (73 % vs. 47 %, p ≤ 0,001). Účinok etanerceptu na rádiografickú progresiu bol zachovaný

u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe počas druhého roka. Spomalenie poškodenia periférnych kĺbov sa pozorovalo u pacientov s polyartikulárnym symetrickým postihnutím kĺbov.

Priemerná (SE) ročná zmena celkového skóre ostrosti (TSS) z východiskového stavu

SE = štandardná chyba

a p = 0,0001

Liečba etanerceptom viedla k zlepšeniu fyzickej funkcie v priebehu dvojito zaslepenej fázy a toto zlepšenie sa udržalo počas dlhodobej expozície až do 2 rokov.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti etanerceptu u pacientov s artropatiami podobnými ankylozujúcej spondylitíde a psoriatickej artritíde mutilans pre malý počet sledovaných pacientov.

U pacientov so psoriatickou artritídou nebola uskutočnená štúdia s dávkovacím režimom 50 mg jedenkrát týždenne. V tejto populácii bol dôkaz účinnosti pre dávkovací režim jedenkrát týždenne založený na údajoch zo štúdie u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.

Dospelí pacienti s ankylozujúcou spondylitídou

Účinnosť etanerceptu pri ankylozujúcej spondylitíde sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách porovnávajúcich podávanie etanerceptu 25 mg dvakrát týždenne s placebom. Celkovo bolo do štúdie zaradených 401 pacientov, z ktorých 203 bolo liečených etanerceptom.

Najväčšie z týchto skúšaní (n = 277) zahŕňalo pacientov vo veku 18 až 70 rokov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou definovanou pomocou vizuálnej analógovej škály (VAS) so skóre ≥ 30 pre priemernú dĺžku trvania a intenzitu rannej stuhnutosti a VAS skóre ≥ 30 pre aspoň 2

z nasledujúcich 3 parametrov: pacientovo globálne hodnotenie, priemer hodnôt VAS pre nočnú bolesť chrbta a celkovú bolesť chrbta, priemer z 10 otázok Bath funkčného indexu ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI). Pacienti užívajúci DMARD, nesteroidové antiflogistiká alebo kortikosteroidy mohli pokračovať v ich užívaní pri stabilných dávkach. Pacienti s kompletnou ankylózou chrbtice neboli do štúdie zahrnutí. Dávky 25 mg etanerceptu (na základe štúdií dávok u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placebo boli podávané dvakrát týždenne počas 6 mesiacov u 138 pacientov.

Primárny ukazovateľ účinnosti (ASAS 20) bol ≥ 20 % zlepšenie aspoň u 3 zo 4 domén hodnotenia u ankylozujúcej spondylitídy (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) (zahŕňa pacientovo globálne hodnotenie, bolesť chrbta, BASFI a zápal) a žiadne zhoršenie v ostatných doménach.

ASAS 50 a 70 odpovede používali rovnaké kritériá s 50 % alebo 70 % zlepšením.

V porovnaní s placebom sa pri liečbe etanerceptom dosiahlo signifikantné zlepšenie ASAS 20, ASAS 50 a ASAS 70 už 2 týždne po zahájení liečby.

Odpovede pacientov s ankylozujúcou spondylitídou v placebom kontrolovanom skúšaní

a p < 0,001, etanercept vs. Placebo

b p = 0,002, etanercept vs. Placebo

Medzi pacientmi s ankylozujúcou spondylitídou dostávajúcimi etanercept bola klinická odpoveď zjavná v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvávala počas 6 mesačnej terapie. Na začiatku terapie boli u pacientov so súčasnou liečbou alebo bez nej odpovede podobné.

Podobné výsledky sa získali v 2 menších skúšaniach s ankylozujúcou spondylitídou.

V štvrtej štúdii bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť etanerceptu 50 mg (dvoch 25 mg subkutánnych injekcií) podávaných jedenkrát týždenne verzus etanercept 25 mg podávaný dvakrát týždenne

v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 356 pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou. Profily bezpečnosti a účinnosti režimov 50 mg jedenkrát týždenne a 25 mg dvakrát týždenne boli podobné.

Dospelí pacienti s axiálnou spodyloartritídou bez rádiografického dôkazu Štúdia 1

Účinnosť etanerceptu sa u pacientov s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu

(nr-AxSpa) hodnotila v randomizovanej, 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. V štúdii sa vyhodnocovalo 215 dospelých pacientov (modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru) s aktívnou formou nr-AxSpa (vo veku 18 až 49 rokov) definovaných ako pacienti, ktorí spĺňajú kritériá axiálnej spondyloartritídy podľa klasifikácie ASAS, ale nesplnili modifikované newyorské kritériá pre AS. U pacientov sa tiež vyžadovalo, aby mali neadekvátnu odpoveď alebo aby neznášali dve alebo viac NSAIDs. V období dvojitého zaslepenia pacienti dostávali etanercept v dávke 50 mg týždenne alebo placebo počas 12 týždňov. Primárnym dôkazom účinnosti (ASAS 40) bolo

40 % zlepšenie v minimálne troch zo štyroch domén ASAS a neprítomnosť zhoršenia v zostávajúcej doméne. Po období dvojitého zaslepenia nasledovalo odslepené obdobie, počas ktorého všetci pacienti dostávali etanercept v dávke 50 mg týždenne počas ďalších 92 týždňov. Na vyhodnotenie zápalu na začiatku a počas týždňov 12 a 104 sa vykonali vyšetrenia sakroiliakálneho kĺbu a chrbtice pomocou MRI.

V porovnaní s placebom viedla liečba etanerceptom k štatisticky významnému zlepšeniu v ASAS 40,

ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšenie sa tiež pozorovalo pri čiastočnej remisii ASAS

a BASDAI 50. Výsledky v 12. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

Odpoveď účinnosti v placebom kontrolovanej štúdii nr-AxSpa: percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele

*Niektorí pacienti neposkytli kompletné údaje pre každý cieľový ukazovateľ

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01 a c: < 0,05 medzi etanerceptom a placebom v uvedenom poradí

U pacientov, ktorí dostávali etanercept, sa v 12. týždni objavilo štatisticky významné zlepšenie v skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pri sakroiliakálnom kĺbe (SIJ) na základe merania MRI. Upravená priemerná zmena z východiskovej hodnoty bola 3,8 u pacientov liečených etanerceptom (n = 95) oproti 0,8 u pacientov liečených placebom (n = 105) (p < 0,001).

V 104. týždni u všetkých pacientov, ktorí dostávali etanercept, priemerná zmena z východiskovej hodnoty v skóre SPARCC, na základe merania MRI, bola pri SIJ 4,64 (n = 153) a 1,40 (n = 154) pre chrbticu.

Vo väčšine hodnotení kvality života súvisiacej so zdravotným stavom a hodnotení telesných funkcií vrátane BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), skóre celkového zdravotného stavu EuroQol 5D a skóre telesnej zložky SF-36 sa pri etanercepte preukázalo štatisticky významne väčšie zlepšenie od východiskového stavu do 12. týždňa v porovnaní s placebom.

Klinické odpovede medzi pacientmi s nr-AxSpa, ktorí dostávali etanercept, boli zreteľné v čase prvej návštevy (2 týždne) a počas 2 rokov liečby sa udržali. Počas 2 rokov liečby sa udržalo aj zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a zlepšenie fyzických funkcií. 2-ročné údaje neodhalili žiadne nové bezpečnostné zistenia. V 104. týždni 8 pacientov progredovalo do stupňa 2 bilaterálneho skóre RTG chrbtice, podľa modifikovaných Newyorských kritérií, svedčiacich pre axiálnu spondyloartropatiu.

Štúdia 2

Táto multicentrická, otvorená klinická štúdia 4. fázy s 3 periódami hodnotila vysadenie etanerceptu a opätovnú liečbu etanerceptom u pacientov s aktívnou nr-AxSpa, ktorí dosiahli adekvátnu odpoveď (neaktívne ochorenie definované ako skóre aktivity ankylozujúcej spondylitídy (ASDAS) s použitím C-reaktívneho proteínu (CRP) nižšie ako 1,3) po 24 týždňoch liečby.

209 dospelých pacientov s aktívnou nr-AxSpa (vo veku 18 až 49 rokov), definovaných ako pacienti spĺňajúci klasifikačné kritériá pre axiálnu spondyloartritídu podľa Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (ASAS) (ale nespĺňajúci modifikované newyorské kritériá pre AS), ktorí mali pozitívne MRI nálezy (aktívny zápal pri MRI s vysokou pravdepodobnosťou naznačujúci sakroiliitídu asociovanú so SpA), a/alebo hsCRP pozitívni (definované ako hodnota vysoko senzitívneho

C-reaktívneho proteínu [hsCRP] > 3 mg/l) a s aktívnymi príznakmi definovanými ako ASDAS CRP 2,1 a viac, pri skríningovej návšteve začalo nezaslepenú liečbu etanerceptom 50 mg raz za týždeň spolu so stabilnou optimálnou tolerovanou protizápalovou dávkou NSAID počas 24 týždňov

v 1. perióde. U pacientov sa tiež vyžadovalo, aby mali nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na dva alebo viac NSAID. V 24. týždni 119 (57 %) pacientov dosiahlo neaktívne ochorenie a vstúpilo do

2. periódy, 40-týždňovej vysadzovacej fázy, počas ktorej pacienti neužívali etanercept, ale neprerušovali liečbu sprievodnými NSAID. Primárnym parametrom účinnosti bol výskyt vzplanutia (definovaného ako ASDAS stanovené pomocou sedimentácie erytrocytov (FW) 2,1 a viac) do

40 týždňov po vysadení etanerceptu. Pacienti, u ktorých došlo k vzplanutiu, sa znova liečili etanerceptom 50 mg raz za týždeň po dobu 12 týždňov (3. perióda).

V 2. perióde sa podiel pacientov, u ktorých došlo k ≥ 1 vzplanutiu, zvýšil z 22 % (25/112) v 4. týždni na 67 % (77/115) v 40. týždni. Celkovo došlo u 75 % (86/115) pacientov k vzplanutiu v akomkoľvek časovom bode v rámci 40 týždňov po vysadení etanerceptu.

Kľúčovým sekundárnym cieľom štúdie 2 bol odhad času do vzplanutia po vysadení etanerceptu a aj porovnanie s časom do vzplanutia u pacientov zo štúdie 1, ktorí splnili požiadavky na vstup do vysadzovacej fázy štúdie 2 a pokračovali v liečbe etanerceptom.

Medián času do vzplanutia po vysadení etanerceptu bol 16 týždňov (95 % IS: 13 – 24 týždňov).

U menej ako 25 % pacientov v štúdii 1, ktorým sa neukončila liečba, došlo k vzplanutiu počas

40 týždňov zodpovedajúcich 2. perióde v štúdii 2. Čas do vzplanutia bol štatisticky signifikantne kratší u pacientov, ktorí ukončili liečbu etanerceptom (štúdia 2), v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali nepretržitú liečbu etanerceptom (štúdia 1), p < 0,0001.

Z 87 pacientov, ktorí vstúpili do 3. periódy a znova sa liečili etanerceptom 50 mg raz za týždeň počas 12 týždňov, 62 % (54/87) dosiahlo neaktívne ochorenie, pričom 50 % z nich ho dosiahlo do 5 týždňov (95 % IS: 4 - 8 týždňov).

Dospelí pacienti so psoriázou s plakmi

Etanercept sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti,

u ktorých „odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50

alebo PGA nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby a ak sa liečba aspoň

jednou z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť odpoveď.

Účinnosť etanerceptu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne závažnou až závažnou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách etanerceptu s inými systémovými terapiami. Namiesto toho sa bezpečnosť a účinnosť etanerceptu hodnotila v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečebnej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75 % zlepšenie Psoriatickej plochy a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II. Fázy u pacientov s aktívnou, ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala ≥ 10 % povrchu tela, ktorí mali ≥ 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg etanerceptu (n = 57) alebo placebo (n = 55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10. Etanercept sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za týždeň

v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby pacienti dostávali placebo alebo jednu z troch uvedených dávok etanerceptu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti v skupine s placebom so zaslepenou liečbou etanerceptom (25 mg dvakrát do týždňa); pacienti

v aktívne liečených skupinách pokračovali do 24. týždňa v dávke, na ktorú boli pôvodne randomizovaní.

Štúdia 3 hodnotila 583 pacientov a mala také isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 2. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 25 mg alebo 50 mg etanerceptu alebo placebo, dvakrát do týždňa v trvaní

12 týždňov a potom dostali všetci pacienti etanercept 25 mg dvakrát týždenne v otvorenej fáze počas ďalších 24 týždňov.

Štúdia 4 hodnotila 142 pacientov a mala podobné vstupné kritériá ako štúdie 2 a 3. Pacienti dostávali v tejto štúdii dávku 50 mg etanerceptu alebo placebo jedenkrát týždenne v trvaní 12 týždňov a potom dostávali všetci pacienti v otvorenej fáze etanercept 50 mg jedenkrát týždenne počas ďalších

12 týždňov.

V štúdii 1 bol v skupine liečenej etanerceptom signifikantne vyšší podiel pacientov s PASI 75 odpoveďou v týždni 12 (30 %) v porovnaní s placebo skupinou (2 %) (p < 0,0001). Po 24 týždňoch dosiahlo 56 % pacientov v skupine liečenej etanerceptom PASI 75 v porovnaní s 5 % v skupine

s placebom. Kľúčové výsledky štúdie 2, 3 a 4 sú uvedené nižšie.

Odpovede pacientov so psoriázou s plakmi v štúdiách 2, 3 a 4

*p ≤ 0,0001 v porovnaní s placebom

a V štúdiách 2 a 4 sa nerobili žiadne štatistické porovnania s placebom v týždni 24 pretože pôvodná placebo skupina začala dostávať etanercept 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg jedenkrát za týždeň od týždňa 13 do týždňa 24.

b Globálne hodnotenie stavu dermatológom. Čistý alebo takmer čistý definovaný ako 0 alebo 1 na škále 0 až 5.

U pacientov trpiacich na psoriázu s plakmi, ktorí dostávali etanercept boli signifikantné odpovede

v porovnaní s placebom zrejmé v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvali počas 24 týždňov liečby.

Štúdia 2 mala aj obdobie prerušenia počas ktorého sa u pacientov, ktorí dosiahli najmenej 50 % zlepšenie PASI v týždni 24 zastavila liečba. Bez liečby sa u pacientov sledovalo znovu objavenie ložísk (PASI ≥ 150 % referenčnej hodnoty) a čas do nástupu relapsu (definovaného ako strata najmenej polovice zlepšenia dosiahnutého medzi východiskovým stavom a týždňom 24). Počas obdobia prerušenia sa príznaky psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu 3 mesiace. Nepozorovala sa opätovná erupcia, ani so psoriázou súvisiace závažné nežiaduce udalosti. Našli sa určité dôkazy podporujúce prospešnosť opakovanej liečby etanerceptom u pacientov, ktorí iniciálne odpovedajú na liečbu.

V štúdii 3 väčšina pacientov (77 %), ktorí boli pôvodne randomizovaní na 50 mg dvakrát do týždňa

a ich dávka etanerceptu sa znížila v týždni 12 na 25 mg dvakrát do týždňa si udržala PASI 75 odpoveď až do týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená etanerceptom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38 %) v porovnaní so skupinou liečenou placebom (2 %) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas

štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa sa účinnosť neustále zlepšovala a 71 % pacientov dosiahlo PASI 75 v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa etanercept podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátkotrvajúcich štúdiách.

Analýza údajov z klinických skúšaní neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti etanerceptu

Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky vo všeobecnosti neboli neutralizujúce a sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátky a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou

Bezpečnosť a účinnosť etanerceptu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi

s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (< 0,2 mg/kg/deň alebo maximálne 10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v dávke) etanerceptu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou na 90. deň randomizovaní na tých, ktorí zostanú na liečbe etanerceptom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov

a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá je určená ako 30 % zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a 30 % zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, vrátane počtu aktívnych kĺbov, obmedzenia hybnosti, celkového hodnotenia lekárom a pacientom/rodičom, funkčného hodnotenia a rýchlosti sedimentácie erytrocytov (Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako 30 % zhoršenie

v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a 30 % zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74 %) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24 %) pacientov, ktorí zostali na liečbe etanerceptom v porovnaní s 20 z 26 (77 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p = 0,007). Od začiatku časti 2 bol priemerný čas do vzplanutia 116 dní u pacientov užívajúcich etanercept a 28 dní

u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na etanercepte, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do

7. mesiaca, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní etanerceptu až do doby 10 rokov. Miery závažných nežiaducich udalostí a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie etanerceptom (n = 103), kombinácie etanercept plus metotrexát (n = 294), alebo monoterapie metotrexátom (n = 197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri

594 detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až 3 roky. Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným metotrexátom (3,8 vs. 2 %) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii (n = 127) s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou (RO) (15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov

a 22 pacientov vo veku 12 až 17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až

17 rokov) a 29 pacientov s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených etanerceptom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom

z podtypov JIA splnila väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie

v sekundárnych cieľových ukazovateľoch, ako je počet citlivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Zo 127 pacientov v primárnej štúdii bolo 109 zaradených do nezaslepeného predĺženia štúdie

a sledovaných ďalších 8 rokov, celkovo až 10 rokov. Na konci predĺženia štúdie 84/109 (77 %) pacientov štúdiu dokončilo, pričom 27 (25 %) z nich aktívne užívalo etanercept, 7 (6 %) vysadilo liek pre nízku aktivitu ochorenia/neaktívne ochorenie, 5 (5 %) znova začalo užívať etanercept po predchádzajúcom vysadení lieku a 45 (41 %) prestalo užívať etanercept (ale naďalej boli sledovaní), 25/109 (23 %) pacientov natrvalo ukončilo účasť v štúdii. Zlepšenia klinického stavu dosiahnuté

v primárnej štúdii vo všeobecnosti pretrvávali pre všetky cieľové ukazovatele účinnosti počas celého obdobia sledovania. Pacienti aktívne užívajúci etanercept počas predĺženia štúdie mali možnosť byť jedenkrát zaradení do fázy vysadenie lieku-opätovná liečba, na základe posúdenia klinickej odpovede skúšajúcim. 30 pacientov bolo zaradených do fázy vysadenia, u 17 pacientov bolo hlásené vzplanutie (definované ako ≥ 30 % zhoršenie najmenej 3 zo 6 kritérií ACR Pedi, s ≥ 30 % zlepšením nie viac ako 1 zo zvyšných 6 kritérií a minimálne 2 aktívne kĺby), medián času do vzplanutia po vysadení etanerceptu bol 190 dní. 13 pacientov sa liečilo opätovne a medián času do opätovnej liečby od vysadenia lieku sa odhadol na 274 dní. Pre malý počet dátových bodov sa tieto výsledky musia interpretovať s opatrnosťou.

Bezpečnostný profil bol konzistentný s profilom pozorovaným v primárnej štúdii.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby etanerceptom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby etanerceptom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov zníženia odporúčanej dávky etanerceptu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi

Účinnosť etanerceptu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10 % z BSA a PASI ≥ 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli dostatočne kontrolovaní topickou liečbou.

Pacienti dostávali etanercept 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu 12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď účinnosti (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na etanercept ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledky štúdie pediatrickej psoriázy s plakmi v 12. týždni

Skratka: sPGA- statické globálne hodnotenie lekárom (static Physician Global Assessment)

a p < 0,0001 porovnané s placebom

Po 12. týždňovej dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti etanercept 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov

re-randomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní

s pacientmi re-randomizovanými na etanercept. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do 48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť etanerceptu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s etanerceptom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou, ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty, rovnako ako aj materskú látku.

Absorpcia

Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76 %. Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky etanerceptu bola priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg × h/ml. Priemerné plazmatické koncentrácie u stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l a parciálne AUC

297 mg × h/l vs 316 mg × h/l pre etanercept 50 mg jedenkrát týždenne (n = 21) vs etanercept 25 mg

dvakrát týždenne (n = 16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna 50 mg/ml injekcia je bioekvivalentný dvom súčasne podaným 25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli parametre AUC rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg × h/ml a 474 µg × h/ml pre etanercept 50 mg jedenkrát týždenne (n = 154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (n = 148).

Distribúcia

Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka. Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia

Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h

u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika etanerceptu u pacientov s reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.

Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami. Linearita

Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila saturácia klírensu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza

k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené koncentrácie etanerceptu

u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Porucha funkcie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu. Prítomnosť poruchy funckie pečene nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Starší ľudía

Vplyv pokročilého veku sa sledoval v populačnej farmakokinetickej analýze plazmatických hladín etanerceptu. Odhady klírensu a distribučného objemu u pacientov medzi 65 a 87 rokmi boli podobné ako u pacientov mladších ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou

V skúšaní použitia etanerceptu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa

69 pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával etanercept v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov

s reumatoidnou artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens po prepočítaní na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými.

Simulácia dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi

Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg (maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne počas doby až do

48 týždňov. Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 µg/ml v týždni 12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie u pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených dávkou 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto priemerné koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou

s plakmi liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

sacharóza chlorid sodný

monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného heptahydrát hydrogénfosforečnanu disodného voda na injekcie

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

3 roky

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Naplnenú injekčnú striekačku alebo pero uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Po vybratí injekčnej striekačky alebo pera z chladničky počkajte približne 30 minút, aby sa umožnilo roztoku Benepali v injekčnej striekačke alebo v pere dosiahnuť izbovú teplotu. Nezohrievajte ho žiadnym iným spôsobom. Potom sa odporúča jeho okamžité použitie.

Benepali sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 30 °C jedenkrát počas obdobia do 31 dní; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. Benepali sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do 31 dní po vybratí z chladničky.

50 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Naplnená injekčná striekačka z číreho skla (I. typu) s ihlou z nehrdzavejúcej ocele s gumeným krytom ihly a gumeným piestom obsahujúca 0,98 ml roztoku.

Benepali je dostupný v baleniach obsahujúcich 4 naplené injekčné striekačky a vo viacnásobných baleniach obsahujúcich 12 (3 balenia po 4) naplnených injekčných striekačiek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

50 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Naplnené pero obsahujúce naplnenú injekčnú striekačku Benepali. Injekčná striekačka vnútri pera je vyrobená z číreho skla I. typu s ihlou z nehrdzavejúcej ocele s kalibrom 27 s gumeným krytom ihly a gumeným piestom.

Benepali je dostupný v baleniach obsahujúcich 4 naplené perá a vo viacnásobných baleniach obsahujúcich 12 (3 balenia po 4) naplnených pier. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

50 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Pred podaním injekcie sa má umožniť, aby naplnená jednorazová injekčná striekačka Benepali dosiahla izbovú teplotu (približne 30 minút). Počas tohto obdobia dosahovania izbovej teploty sa kryt ihly nemá odstrániť. Roztok má byť číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný alebo bledožltý a môže obsahovať malé priesvitné alebo biele bielkovinové častice.

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na použitie“.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

50 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Pred podaním injekcie sa má umožniť, aby jednorazové naplnené pero Benepali dosiahlo izbovú teplotu (približne 30 minút). Počas tohto obdobia dosahovania izbovej teploty sa kryt ihly nemá odstrániť. Pohľadom cez priehľadné kontrolné okienko má byť roztok číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný alebo bledožltý a môže obsahovať malé priesvitné alebo biele bielkovinové častice.

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na použitie“.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.