Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE10

Mechanizmus účinku

Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cieľ rapamycínu u cicavcov). mTOR je kľúčová seríntreonínkináza, o aktivite ktorej je známe, že je zvýšená pri niekoľkých druhoch rakoviny u ľudí. Everolimus sa viaže na vnútrobunkovú bielkovinu FKBP-12, čím tvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu-1 mTOR (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu

a syntézu bielkovín znížením aktivity ribozómovej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho 4E eukaryotického elongačného faktora (4EBP-1), ktoré regulujú bielkoviny podieľajúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Everolimus môže znížiť hladiny rastového faktora cievneho endotelu (VEGF). U pacientov s TSC liečba everolimom zvyšuje hladiny VEGF-A a znižuje hladiny VEGF-D. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva súvisiacich s krvnými cievami a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.

Dvoma primárnymi regulátormi signalizácie mTORC1 sú supresory onkogénov komplexy tuberóznej sklerózy 1 a 2 (TSC1, TSC2). Strata či už TSC1 alebo TSC2 vedie k zvýšeným hladinám rheb-GTP, GTPázy zo skupiny ras, ktorá interaguje s komplexom mTORC1 a spôsobí jeho aktiváciu. Aktivácia mTORC1 vedie ku spusteniu „downstream“ kaskády signalizácie kinázy, vrátane aktivácie S6 kináz.

Pri syndróme komplexu tuberóznej sklerózy vedú deaktivačné mutácie TSC1 alebo TSC2 génu k tvorbe hamartómov po celom tele.

Klinická účinnosť a bezpečnosť Renálny angiomyolipóm súvisiaci s TSC

EXIST-2 (skúšanie CRAD001M2302), randomizovaná, kontrolovaná štúdia fázy III vykonaná na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti Votubie bola uskutočnená u pacientov s TSC a s renálnym angiomyolipómom. Ako vstupné kritérium bola požadovaná prítomnosť aspoň jedného angiomyolipómu v priemere ≥ 3 cm s použitím CT/MRI (na zákalde lokálneho radiologického zhodnotenia).

Primárny koncový bod pre zhodnotenie účinnosti bola miera odpovede angiomyolipómu na základe nezávislého centrálneho radiologického posúdenia. Analýza bola stratifikovaná podľa použitia antiepileptík indukujúcich enzým pri randomizácii (áno/nie).

Kľúčovými sekundárnymi koncovými bodmi boli čas do progresie angiomyolipómu a miera odpovede kožných lézií.

Celkovo bolo randomizovaných 118 pacientov, 79 na Votubiu 10 mg denne a 39 na placebo. Medián veku bol 31 rokov (rozmedzie: 18 až 61 rokov; 46,6 % bolo pri nábore mladších ako < 30 rokov), 33,9 % boli muži a 89,0 % bolo kaukazskej rasy. Spomedzi všetkých zahrnutých pacientov malo

83,1 % angiomyolipómy ≥ 4 cm (28,8 % ≥ 8 cm), 78,0 % malo bilaterálne angiomyolipómy a 39,0 % predtým podstúpilo renálnu embolizáciu/nefroktómiu; 96,6 % malo pri vstupe kožné lézie a 44,1 % malo SEGA (aspoň jeden SEGA ≥ 1 cm v priemere).

Výsledky preukázali, že primárny cieľ spojený s najlepšou celkovou odpoveďou angiomyolipómu bol dosiahnutý pri miere najlepšej odpovedi 41,8 % (95% IS: 30,8; 53,4) v ramene s Votubiou v porovnaní s 0 % (95% IS: 0,0; 9,0) v ramene s placebom (p< 0,0001) (Tabuľka 4).

Pacientom počiatočne liečeným placebom bolo v čase progresie angiomyolipómu umožnené prestúpiť na everolimus po zistení, že liečba everolimom je účinnejšia ako placebo. V čase finálnej analýzy

(4 roky po randomizácií posledného pacienta), bol medián trvania expozície everolimusu

204,1 týždňov (rozsah 2 až 278). Miera najlepšej odpovede angiomyolipómu sa zvýšila na 58,0 % (95% IS: 48,3; 67,3), s mierou stabilizácie ochorenia 30,4 % (Tabuľka 4).

U pacientov liečených everolimom bol počas štúdie hlásený len jeden prípad renálnej embólie a ani jeden prípad nefrektómie spojenej s angiomyolipómom.

Tabuľka 4 EXIST-2 – Odpoveď angiomyolipómu

Primárna analýza3 Finálna analýza4

Votubia Placebo p-hodnota Votubia n = 79 n = 39 n = 112 Primárna analýza Miera odpovede angiomyolipómu1,2 – %

41,8 0 < 0,0001 58,0

95% IS 30,8; 53,4 0,0; 9,0 48,3; 67,3

Najlepšia celková odpoveď angiomyolipómu – %

Odpoveď	41,8	0	58,0
Stabilizácia ochorenia	40,5	79,5	30,4
Progresia	1,3	5,1	0,9
Nehodnotiteľné	16,5	15,4	10,7

1 Podľa nezávislého centrálneho radiologického hodnotenia

2 Odpoveď angiomyolipómu bola potvrdená opakovaným snímaním. Odpoveď bola definovaná ako: ≥ 50 % redukcia súhrnného objemu angiomyolipómu v porovnaní s východiskovou hodnotou plus neprítomnosť nového angiomyolipómu ≥ 1,0 cm v priemere plus nezväčšenie objemu obličiek

> 20 % v porovnaní s najnižšou hodnotou, plus neprítomnosť krvácania stupňa ≥ 2 spojeného s angiomyolipómom.

3 Primárna analýza pre fázu dvojitého zaslepenia.

4 Finálna analýza zahŕňa pacientov, ktorí prestúpili zo skupiny s placebom;

medián trvania expozície na everolimus bol 204,1 týždňov.

Pretrvávajúci liečebný účinok mieri odpovede angiomyolipómu bol pozorovaný vo všetkých vyhodnotených podskupinách (napr. použitie antiepileptík indukujúcich enzým vs.nepoužitie antiepileptík indukujúcich enzým, pohlavie, vek a rasa) v primárnej analýze účinnosti.

Vo finálnej analýze sa redukcia objemu angiomyolipómu zvýšila pri dlhodobej liečbe Votubiou. V 12., 96. a 192. týždni, zmenšenie objemu ≥ 30 % bolo pozorované u 75,0 %, 80,6 % a 85,2 % liečených pacientov, v uvedenom poradí. Podobne, v rovnakých časových úsekoch, bolo ≥ 50 %

zmenšenie objemu pozorované u 44,2 %, 63,3 % a 68,9 % liečených pacientov, v uvedenom poradí.

Medián času do progresie angiomyolipómu bol 11,4 mesiaca v ramene s placebom, v ramene

s everolimom nebol dosiahnutý (HR 0,08; 95% IS: 0,02; 0,37; p< 0,0001). Progresia sa pozorovala u 3,8 % pacientov v ramene s everolimom v porovnaní s 20,5% pacientov v ramene s placebom.

V 6. mesiaci bol odhadovaný pomer bez progresie 98,4% v ramene s everolimom a 83,4% v ramene s placebom. Vo finálnej analýze medián času do progresie angiomyolipómu nebol dosiahnutý.

Progresia angiomyolipómu sa pozorovala u 14,3 % pacientov. V 24. mesiaci bol odhadovaný pomer bez progresie angiomyolipómu 91,6 % a v 48. mesiaci 83,1 %.

V primárnej analýze, pozorovaná miera odpovede kožných lézií bola 26,0 % (95% IS: 16,6; 37,2)

v ramene s Votubiou a 0 % (95% IS: 0,0; 9,5) v ramene s placebom (p = 0,0002). Vo finálnej analýze, miera odpovede kožných lézií sa zvýšila na 68,2 % (95% IS: 58,5; 76,9), u jedného pacienta bola hlásená potvrdená úplná klinická odpoveď kožných lézií a u žiadneho pacienta sa nezaznamenala pri najlepšej odpovedi progredujúca choroba.

V predbežnej analýze pacientov s TSC s angiomyolipómom ktorí mali zároveň SEGA, bola miera odpovede SEGA (počet pacientov s ≥ 50 % poklesom oproti vstupu v objeme cieľových lézií bez prítomnosti progresie) 10,3 % v ramene s everolimom v primárnej analýze (verzus žiadna odpoveď hlásená u 13 pacientov randomizových placebom so SEGA léziami pri vstupe) a zvýšenie na 48 % vo finálnej analýze.

Post-hoc podskupinová analýza štúdie EXIST-2 (CRAD001M2302), realizovaná v čase primárnej analýzy, preukázala, že miera odpovede angiomyolipómu bola znížená pod hraničnou hodnotou

5 ng/ml (Tabuľka 5).

Tabuľka 5 EXIST-2 - Miera odpovede angiomyolipómu podľa triedy časového priemeru Cmin, v primárnej analýze

Trieda časového Počet pacientov Miera odpovede 95% interval spoľahlivosti priemeru Cmin

≤ 5 ng/ml	20	0,300	0,099; 0,501
> 5 ng/ml	42	0,524	0,373; 0,675
Difference1		-0,224	-0,475; 0,027

1 Rozdiel je „≤ 5 ng/ml“ mínus „> 5 ng/ml“

SEGA súvisiaci s TSC

Štúdia fázy III u pacientov so SEGA

EXIST-1 (Štúdia CRAD001M2301), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III Votubie v porovnaní s placebom bola vykonaná u pacientov so SEGA bez ohľadu na vek. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1, dostávajúci buď liek Votubia alebo placebo. Pre zápis bola potrebná prítomnosť aspoň jednej lézie s ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere použitím MRI (na základe lokálneho rádiologického vyšetrenia). Okrem toho boli pre zápis potrebné viacnásobné rádiologické dôkazy o raste SEGA, prítomnosť novej SEGA lézie ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere alebo nový, či zhoršujúci sa hydrocefalus.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede SEGA na základe nezávislého rádiologického skúmania. Analýza bola stratifikovaná použitím enzým-indukujúcich antiepileptík pri randomizácii (áno/nie).

Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele v hierarchickom poradí skúšok, zahŕňali absolútnu zmenu frekvencie celkových prípadov záchvatov za 24 hodín, EEG od začiatku do 24. týždňa, čas do progresie ochorenia SEGA a mieru odpovede kožných lézií.

Celkovo bolo randomizovaných 117 pacientov, 78 s Votubiou a 39 s placebom. Dve liečebné skupiny boli všeobecne dobre vyvážené s ohľadom na demografické a základné charakteristiky ochorenia

a históriu predchádzajúcich terapií proti SEGA. Z celkovej populácie bolo 57,3% mužského pohlavia a 93,2 % bolo kaukazskej rasy. Vekový medián pre celkovú populáciu bol 9,5 roka (rozmedzie

v ramene s Votubiou 1,0 až 23,9 a v ramene s placebom 0,8 až 26,6); 69,2 % zaradených pacientov malo od 3 do < 18 rokov a 17,1 % zaradených malo < 3 roky.

Zo zaregistrovaných pacientov malo 79,5% SEGA bilaterálne, 42,7 % malo ≥ 2 cieľových SEGA lézií, 25,6 % malo nižší vzrast, u 9,4% bola preukázaná hlboká parenchýmová invázia, 6,8 % malo rádiografický dôkaz hydrocefalu a 6,8 % predtým podstúpilo chirurgický zákrok súvisiaci so SEGA. 94,0 % malo na začiatku kožné lézie a 37,6 % malo cieľové angiomyolipómové lézie obličiek (aspoň jeden angiomyolipóm ≥ 1 cm v najdlhšom priemere).

Medián trvania liečby zaslepenej štúdie bol 9,6 mesiaca (rozmedzie 5,5 až 18,1) u pacientov liečených liekom Votubia a 8,3 mesiaca (rozmedzie 3,2 až 18,3) u tých, ktorí dostávali placebo.

Výsledky preukázali, že Votubia bola účinnejšia ako placebo v primárnom koncovom ukazovateli celkovej najlepšej SEGA odpovede (p< 0,0001). Pomer odpovedí bol 34,6 % (95% IS: 24,2; 46,2) pre skupinu s Votubiou v porovnaní s 0 % (95% IS: 0,0; 9,0) pre skupinu s placebom (Tabuľka 6). Okrem toho, u všetkých 8 pacientov v skupine s Votubiou, ktorí mali na začiatku rádiografický dôkaz hydrocefalu, došlo ku zmenšeniu komorového objemu.

Pacientom počiatočne liečeným placebom bolo v čase progresie SEGA za potvrdenia, že liečba everolimom je účinnejšia ako placebo, umožnené prestúpiť na everolimus. Všetci pacienti, ktorí dostali aspoň jednu dávku everolimusu, boli sledovaní až do ukončenia podávania lieku alebo ukončenia štúdie. V čase finálnej analýzy bol medián trvania expozície u týchto pacientov

204,9 týždňov (rozsah: 8,1 až 253,7). Miera najlepšej celkovej odpovede SEGA vzrástla vo finálnej analýze na 57,7 % (95% IS: 47,9; 67,0).

Žiaden pacient nepotreboval počas celeho priebehu štúdie kvôli SEGA chirurgický zákrok.

Tabuľka 6 EXIST-1 – Odpoveď SEGA

Primárna analýza3			Finálna analýza4
Votubia Placebo p-hodnota N=78 N=39			Votubia N=111
Miera odpovede SEGA1,2 – %	34,6 0	< 0,0001	57,7
95% IS	24,2; 46,2 0,0; 9,0		47,9; 67,0
Najlepšia celková odpoveď SEGA – %
Odpoveď	34,6 0		57,7
Stabilizácia ochorenia	62,8 92,3		39,6
Progresia	0 7,7		0
Nehodnotiteľné	2,6 0		2,7

1 Podľa nezávislého centrálneho radiologického hodnotenia

2 Odpoveď SEGA bola potvrdená opakovaným snímaním. Odpoveď bola definovaná ako: ≥ 50 %

redukcia súhrnného objemu SEGA v porovnaní s východiskovou hodnotou a navyše nejednoznačné zhoršenie necieľových SEGA lézií, plus absencia nového SEGA ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere, plus žiadny nový alebo zhoršujúci sa hydrocephalus

3 Primárna analýza pre fázu dvojitého zaslepenia

4 Finálna analýza zahŕňa pacientov, ktorí prestúpili zo skupiny s placebom; medián trvania expozície na everolimus bol 204,9 týždňov

V primárnej analýze boli konzistentné liečebné účinky pozorované vo všetkých hodnotených podskupinách (t.j. použitie antiepileptík indukujúcich enzým oproti nepoužitiu antiepileptík indukujúcich enzým, pohlavie a vek).

Počas prvých 12 týždňov liečby Votubiou vo fáze dvojitého zaslepenia bola redukcia objemu SEGA evidentná: 29,7 % (22/74) pacientov malo ≥ 50 % redukciu objemu a 73,0 % (54/74) malo ≥ 30 % zníženie objemu. Trvalé zníženie bolo evidentné v 24. týždni, 41,9 % (31/74) pacientov malo ≥ 50 % redukciu a 78,4% (58/74) pacientov malo ≥ 30 % zníženie objemu SEGA.

V populácii liečenej everolimom v štúdii (N=111), vrátane pacientov, ktorí prestúpili z placebovej skupiny, sa odpoveď tumoru pri liečbe everolimom pozorovala už v 12. týždni a pretrvala aj v ďalších časových intervaloch. Podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 50 % redukciu objemu SEGA bol 45,9 % (45/98) v 96. týždni a 62,1 % (41/66) v 192. týždni po začatí liečby everolimom. Podobne tak podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 30 % redukciu objemu SEGA bol 71,4% (70/98) v 96. týždni a 77,3% (51/66) v 192. týždni po začatí liečby everolimom.

Analýza prvého kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa, zmeny frekvencie záchvatov, nič nedokázala, a tak aj napriek skutočnosti, že sa v dvoch nasledujúcich koncových ukazovateľoch (čas do progresie SEGA a miera odpovedí kožných lézií) pozorovali pozitívne výsledky, nemôžu byť oficiálne vyhlásené za štatisticky významné.

Medián času do progresie SEGA na základe centrálneho rádiologického posudku sa nedosiahol

v žiadnej liečebnej skupine. Progresie sa pozorovali len v skupine s placebom (15,4%; p=0,0002). Odhadovaný výskyt bez progresie bol po 6 mesiacoch v skupine s Votubiou 100 % a v skupine s placebom 85,7 %. Dlhodobé sledovanie pacientov randomizovaných na everolimus a pacientov randomizovaných na placebo, ktorí následne prestúpili na everolimus, preukázalo pretrvávajúce odpovede.

V čase primárnej analýzy Votubia preukázala klinicky významné zlepšenia v odpovedi kožných lézií (p=0,0004), s mierou odpovede v skupine s Votubiou 41,7 % (95% IS: 30,2; 53,9) a v skupine s placebom 10,5% (95% IS: 2,9; 24,8). V čase finálnej analýzy sa miera odpovede kožných lézií zvýšila na 58,1 % (95% IS: 48,1; 67,7).

Štúdia fázy II u pacientov so SEGA

Na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti Votubie u pacientov so SEGA bola realizovaná prospektívna, otvorená, jednoramenná štúdia fázy II (štúdia CRAD001C2485). Pre vstup do štúdie boli potrebné rádiologické dôkazy o pokračujúcom raste SEGA.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena objemu SEGA počas základnej 6-mesačnej fázy liečby, hodnotená prostredníctvom nezávislého centrálneho rádiologického posudku. Po základnej fáze liečby sa pacienti mohli zaradiť do predlžujúcej fázy, v ktorej sa objem SEGA vyhodnocoval každých 6 mesiacov.

Celkovo sa Votubiou liečilo 28 pacientov, medián veku bol 11 rokov (rozmedzie od 3 do 34), 61 % mužského pohlavia, 86 % kaukazskej rasy. Trinásť pacientov (46 %) malo sekundárny menší SEGA, vrátane 12 v kontralaterálnej komore.

Primárny objem SEGA bol v šiestom mesiaci znížený v porovnaní s východiskovou hodnotou

(p< 0,001 [pozri Tabuľku 7]). U žiadneho z pacientov sa nevyskytla nová lézia, zhoršenie hydrocefalu alebo zvýšenie intrakraniálneho tlaku a žiaden nepotreboval chirurgickú resekciu alebo inú liečbu SEGA.

Tabuľka 7 Zmena v primárnom objeme SEGA v priebehu času

Objem SEGA Nezávislý centrálny posudok

(cm3)	Vstup	6. mesiac	12. mesiac	24. mesiac	36. mesiac	48. mesiac	60. mesiac
	n=28	n=27	n=26	n=24	n=23	n=24	n=23
Primárny objem Priemer	nádoru 2,45	1,33	1,26	1,19	1,26	1,16	1,24
(štandardná	(2,813)	(1,497)	(1,526)	(1,042)	(1,298)	(0,961)	(0,959)
odchýlka)
Medián	1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Rozpätie	0,49 –	0,31 –	0,29 –	0,20 –	0,22 –	0,18 –	0,21 –
	14,23	7,98	8,18	4,63	6,52	4,19	4,39
Pokles oproti vstupu
Priemer		1,19	1,07	1,25	1,41	1,43	1,44
štandardná		(1,433)	(1,276)	(1,994)	(1,814)	(2,267)	(2,230)
odchýlka)
Medián		0,83	0,85	0,71	0,71	0,83	0,50
Rozpätie		0,06 –	0,02 –	-0,55 –	0,15 –	0,00 –	0,74 –
		6,25	6,05	9,60	7,71	10,96	9,84
Percentuálny pokles oproti vstupu, n (%)
≥ 50 %		9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	14 (58,3)	12 (52,2)
≥ 30 %		21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	19 (79,2)	14 (60,9)
> 0 %		27	26 (100,0)	23 (95,8)	23 (100,0)	23 (95,8)	21
		(100,0)					(91,3)
Žiadna		0	0	0	0	1 (4,2)	0
zmena
Nárast		0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)

Robustnosť a konzistenciu primárnej analýzy podporili aj:

zmena objemu primárneho SEGA podľa hodnotení lokálneho výskumníka (p< 0,001), podľa ktorých 75,0 % pacientov zaznamenalo pokles o ≥ 30 % a 39,3% pacientov o ≥ 50 %
zmena v objeme všetkých SEGA podľa hodnotení nezávislého centrálneho posudku (p< 0,001) alebo podľa hodnotení lokálneho výskumníka (p< 0,001).

Jeden z pacientov splnil vopred stanovené kritérium úspešnosti liečby (> 75% pokles objemu SEGA) a skúšaná liečba sa mu dočasne vysadila, avšak pri ďalšom hodnotení po 4,5 mesiacoch bol evidentný opätovný rast SEGA a liečba sa opäť obnovila.

Dlhodobé sledovanie až do mediánu trvania 67,8 mesiacov (rozmedzie: 4,7 až 83,2) preukázalo trvalú účinnosť.

Iné štúdie

Stomatitída je najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u pacientov liečených Votubiou (pozri časti 4.4 a 4.8). Po uvedení lieku na trh sa v štúdii s jedným ramenom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka (N=92) ako topická liečba použil orálny roztok dexametazónu 0,5 mg/5 ml neobsahujúci alkohol na vyplachovanie ústnej dutiny (4-krát denne počas prvých

8 týždňov liečby), ktorý sa pacientkam podával na začiatku liečby Afinitorom (everolimus,

10 mg/deň) a exemestánom (25 mg/deň) na zníženie incidencie a závažnosti stomatitídy. Incidencia stomatitídy stupňa ≥2 po 8 týždňoch bola 2,4 % (n=2/85 vyhodnotiteľných pacientok), čo bolo menej ako historicky hlásené hodnoty. Incidencia stomatitídy stupňa 1 bola 18,8 % (n=16/85) a neboli hlásené prípady stomatitídy stupňa 3 alebo 4. Celkový profil bezpečnosti v tejto štúdii sa zhodoval

s tým, ktorý sa stanovil pre everolimus pri liečbe onkologických chorôb a TSC, s výnimkou mierne zvýšeného výskytu orálnej kandidózy, ktorá sa zaznamenala u 2,2 % (n=2/92) pacientok.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s Votubiou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre angiomyolipóm (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Votubiou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre refraktérnu epilepsiu súvisiacu

s komplexom tuberóznej sklerózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).