Sephience 1 000 mg perorálny prášok vo vrecku Perorálny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, Rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX28

Mechanizmus účinku

Sepiapterín je prirodzeným prekurzorom enzymatického kofaktora BH4, čo je rozhodujúci kofaktor fenylalanínhydroxylázy (PAH). Sepiapterín pôsobí ako duálny farmakologický chaperon (sepiapterín a BH4, každý s vlastnou väzobnou afinitou k variantu PAH) vrátane variantov PAH, ktoré sa bežne vyskytujú pri FKU a sú známe ako necitlivé na BH4, na zlepšenie aktivity defektného enzýmu PAH, pričom sa dosiahne vysoká vnútrobunková koncentrácia BH4. Vďaka zvýšeniu konformačnej stability nesprávne zloženého enzýmu PAH a zvýšeniu vnútrobunkových koncentrácií BH4 je sepiapterín schopný účinne znížiť hladiny Phe v krvi.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť sepiapterínu sa hodnotila v štyroch klinických štúdiách u pacientov s FKU.

Štúdia 1 (PTC923-MD-003-FKU) bola 2-dielna, globálna, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná klinická štúdia so 157 pacientmi všetkých vekových skupín s FKU.

V 1. časti štúdie sa testovala odpoveď na sepiapterín, pričom po 14 dňoch nezaslepenej liečby sepiapterínom nasledovalo minimálne 14 dní bez liečby (washout) sepiapterínom. U 73,1 % (114/156) účastníkov štúdie sa zistilo ≥ 15 % zníženie hladiny Phe v krvi v odpovedi na sepiapterín. Dávka sepiapterínu u pacientov vo veku ≥ 2 roky bola 60 mg/kg/deň.

Účastníci boli poučení, aby pokračovali vo svojej bežnej diéte bez úpravy.

Pacienti vo veku ≥ 2 roky, u ktorých došlo k ≥ 15 % zníženiu hladín Phe v krvi, boli klasifikovaní ako odpovedajúci a pokračovali do 2. časti (n = 110). Po období bez liečby (washout) v 1. časti boli pacienti randomizovaní rovnomerne buď do skupiny so sepiapterínom 20 mg/kg jedenkrát denne počas 1. a 2. týždňa, 40 mg/kg jedenkrát denne počas 3. a 4. týždňa a 60 mg/kg jedenkrát denne počas

1. a 6. týždňa (n = 56), alebo do skupiny s placebom (n = 54) počas 6 týždňov. Primárna účinnosť sa hodnotila priemernou zmenou hladiny Phe v krvi od východiskovej hodnoty do 5. a 6. týždňa v skupine liečenej sepiapterínom v porovnaní s priemernou zmenou v skupine s placebom u pacientov, u ktorých sa zistilo ≥ 30 % zníženie hladín Phe v krvi počas 1. časti. V 2. časti boli demografické údaje dobre vyvážené medzi 2 liečebnými ramenami (tabuľka 7). Medián veku v čase informovaného súhlasu bol 14 rokov (rozsah: 2 – 54) a z hľadiska rasy boli účastníci prevažne belosi (91,8 %). Viac ako polovica (65,5 %) zo 110 účastníkov mala FKU diagnostikovanú pri narodení a väčšina (82,7 %) mala „biochemicky definovanú“ neklasickú FKU.

   Tabuľka 7: Demografické údaje a východiskové charakteristiky

   	Len účastníci v 1. časti(n = 47)	Randomizovaní a liečení účastníci v 2. časti			Celkový počet liečenýchúčastníkov (n = 157)
   		Sepiapterín (n = 56)	Placebo (n = 54)	Celkovo (n = 110)
   Vek (roky)
   n	47	56	54	110	157
   Priemer (SD)	18,4 (15,07)	16,5 (11,12)	18,4 (10,65)	17,4(10,88)	17,7 (12,24)
   Medián (min., max.)	15,0 (1, 61)	13,0 (2, 47)	15,0 (4, 54)	14,0 (2, 54)	14,0 (1, 61)
   Veková kategória, n (%)
   ≥ 1 – < 2 roky	3 (6,4)	0	0	0	3 (1,9)
   ≥ 2 – < 6 rokov	5 (10,6)	7 (12,5)	3 (5,6)	10 (9,1)	15 (9,6)
   ≥ 6 – < 12 rokov	11 (23,4)	17 (30,4)	12 (22,2)	29 (26,4)	40 (25,5)
   ≥ 12 – < 18 rokov	10 (21,3)	14 (25,0)	19 (35,2)	33 (30,0)	43 (27,4)
   ≥ 18 rokov	18 (38,3)	18 (32,1)	20 (37,0)	38 (34,5)	56 (35,7)

   SD – smerodajná odchýlka

   Rozdiel medzi 2 liečebnými skupinami bol štatisticky významný (p < 0,0001) (tabuľka 8).

   Tabuľka 8: Priemerná zmena hladín Phe v krvi od východiskového stavu po 5. týždeň a

2. týždeň v 2. časti (súbor na primárnu analýzu so znížením hladiny Phe oproti východiskovému stavu ≥ 30 % počas 1. časti)

IS: interval spoľahlivosti, LS: least squares, najmenšie štvorce, MMRM: mixed model for repeated measures, zmiešaný model pre opakované merania, Phe: fenylalanín, SD: standard deviation, smerodajná odchýlka,

SE: standard error, stredná chyba priemeru

* Východisková hodnota je priemerná hodnota hladiny Phe v krvi v -1. a 1. deň v 2. časti.

** Koncentrácie Phe v krvi boli založené na priemerných hodnotách počas 5. a 6. týždňa.

Priemery LS, štandardné chyby, intervaly spoľahlivosti a hodnoty p pochádzali z MMRM so zmenou v hladine Phe v krvi medzi východiskovým hodnotením a povýchodiskovým hodnotením ako premennou odpovede,

pričom fixnými účinkami boli liečba, východisková hladina Phe v krvi, východisková vrstva z hľadiska hladiny Phe, návšteva a interakcia liečby a návštevy.

Podobné odpovede boli pozorované v populácii pacientov s klasickou FKU so 69 % znížením hladiny Phe v krvi v 6. týždni u účastníkov užívajúcich sepiapterín (n = 6) v porovnaní so zvýšením o 3 %

v prípade placeba (n = 9).

Štúdia 2 (FKU-002) bola randomizovaná, dvojito prekrížená, nezaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia fázy 2 zameraná na preukázanie koncepcie liečby sepiapterínom u pacientov s FKU.

Štúdia pozostávala zo 6 sekvenčných skupín po 4 pacientoch v každej skupine s celkovým počtom 24 pacientov. Každá sekvenčná skupina bola randomizovaná na 7-dňové liečby sepiapterínom

60 mg/kg/deň, sepiapterínom 20 mg/kg/deň a dihydrochloridom sapropterínu 20 mg/kg/deň v náhodnom poradí, pričom po každej liečbe nasledovalo 7 dní bez liečby (washout). Predbežná účinnosť sa hodnotila na základe zníženia koncentrácií Phe v krvi. Výsledky primárnej analýzy priemernej týždennej účinnosti preukázali, že liečba sepiapterínom viedla k zníženiu koncentrácií Phe v krvi v porovnaní s východiskovou hodnotou, ktoré bolo štatisticky významné pre všetky liečby

(n = 24). Väčší podiel pacientov, ktorí dostávali liečbu sepiapterínom bez ohľadu na dávku, zaznamenal zníženie plazmatickej hladiny Phe najmenej o 10 %, 20 % a 30 % v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali sapropterín 20 mg/kg/deň. Viac pacientov, ktorí dostávali sepiapterín

60 mg/kg/deň, dosiahlo normalizované plazmatické koncentrácie Phe (< 120 μmol/l) a hladiny Phe v krvi v cieľovom rozsahu (≤ 360 μmol/l) v porovnaní so sapropterínom 20 mg/kg/deň. U účastníkov s cFKU viedla liečba sepiapterínom (60 mg/kg/deň) k významnému zníženiu koncentrácie Phe v krvi v porovnaní s východiskovou hodnotou.

Štúdia 3 (PTC923-MD-004-FKU) je prebiehajúca, multicentrická, nezaslepená klinická štúdia fázy 3 na vyhodnotenie bezpečnosti a tolerancie Phe v strave počas dlhodobej liečby sepiapterínom u pacientov s FKU. Sto šesťdesiatdeväť (169) pacientov dostávalo liečbu sepiapterínom 7,5 mg/kg/deň u účastníkov vo veku od 0 do < 6 mesiacov, 15 mg/kg/deň u účastníkov vo veku od 6 do < 12 mesiacov, 30 mg/kg/deň u účastníkov vo veku od 12 mesiacov do < 2 rokov alebo 60 mg/kg/deň u účastníkov vo veku ≥ 2 roky. Priebežné údaje naznačujú, že každodenné podávanie sepiapterínu je spojené s približne 2,3-násobným zvýšením priemernej dennej konzumácie Phe (27,6 mg/kg/deň vo východiskovom stave oproti 62,5 mg/kg/deň v 26. týždni), pričom sa udržiavajú hladiny Phe

< 360 μmol/l. Väčšina účastníkov dosiahla najmenej 15 % (76,7 % účastníkov) alebo 30 % (67,4 % účastníkov) zníženie hladiny Phe v krvi (obrázok 1).

Obrázok 1: Priemerná (SD) konzumácia Phe v strave v priebehu času počas hodnotenia tolerancie Phe v strave (súbor na analýzu tolerancie Phe v strave)

86 81

94 92 90 87

91

91

98 91 92

102 96 97

100

80

60

40

20

0

Spotreba Phe v potrave – množstvo

Phe: fenylalanín, FKU: fenylketonúria, RDA: recommended daily allowance, odporúčané denné množstvo, SD: smerodajná odchýlka, t: týždeň

Poznámka: Východisková hodnota je definovaná ako priemerná denná konzumácia Phe v strave (mg/kg/deň) v

1. mesiaci. RDA je 0,8 g bielkovín/kg, čo zodpovedá približne 40 mg/kg/deň Phe. Východisková hodnota hladiny Phe v krvi je priemerná hodnota z obdobia pred hodnotením 1. – 2. týždeň. 1 g bielkovín zodpovedá približne 50 mg Phe.

Tieto údaje naznačujú, že liečba sepiapterínom môže umožniť uvoľnenie prísne reštriktívnej diéty, ktorú musia dodržiavať pacienti s FKU.

Štúdia 4 (PTC923-FKU-301) bola otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná prekrížená štúdia fázy 3 v 2 častiach zameraná na sepiapterín oproti sapropterínu u účastníkov s FKU vo veku ≥ 2 roky.

V 1. časti štúdie podstúpili účastníci 14-dňovú otvorenú liečbu sepiapterínom v dávke 60 mg/kg/deň na posúdenie odpovede na liečbu, definovanej znížením hladiny fenylalanínu (Phe) v krvi o ≥ 20 % oproti východiskovej hodnote. Z 82 účastníkov bolo 67 (81,7 %) s odpoveďou, pričom dosiahli priemerné zníženie Phe o 415,5 μmol/l (pokles o 59,1 % oproti východiskovej hodnote). Z nich

62 účastníkov splnilo podmienky pre zaradenie do 2. časti, kde boli randomizovaní do dvoch sekvencií: sapropterín-sepiapterín (n = 30) alebo sepiapterín-sapropterín (n = 32), pričom jednotlivé liečby boli oddelené 14-dňovým obdobím bez liečby (washout).

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v 2. časti bola priemerná zmena hladiny Phe v krvi oproti východiskovej hodnote po 3. a 4. týždni liečby. Primárna analýza preukázala štatisticky významný rozdiel v liečbe v prospech dávky 60 mg/kg/deň sepiapterínu oproti dávke 20 mg/kg/deň sapropterínu (p < 0,0001) u účastníkov, ktorí v 1. časti štúdie dosiahli zníženie Phe o ≥ 30 %.

Liečba sepiapterínom viedla k rýchlemu a trvalému poklesu hladiny Phe. Do 28. dňa liečby bol priemer LS zmeny v hladine Phe v krvi oproti východiskovej hodnote v 3. a 4. týždni -437,0 μmol/l pri sepiapteríne a -256,6 μmol/l pri sapropteríne, čo predstavuje priemer LS rozdielu v liečbe -

180,4 μmol/l (p < 0,0001). U účastníkov reagujúcich na BH4 klesla priemerná absolútna koncentrácia Phe zo 775,9 na 323,7 μmol/l pri sepiapteríne v porovnaní so zmenou z 854,1 na 552 μmol/l pri dihydrochloride sapropterínu (priemer LS rozdielu: -214 μmol/l [95 % IS: -274,1; -153,9];

p < 0,0001). U pacientov, ktorí pri vstupe do štúdie užívali BH4, sa priemerná absolútna koncentrácia Phe znížila z 842,6 na 370,9 μmol/l pri sepiapteríne v porovnaní s poklesom z 910,8 na 629,0 μmol/l

pri dihydrochloride sapropterínu (priemer LS rozdielu: -248,5 μmol/l [95 % IS: -320,5; -176,5];

p < 0,0001). Sepiapterín preukázal štatisticky významnejšie zníženie primárneho ukazovateľa oproti sapropterínu v celkovej populácii, čo umožnilo vyššiemu podielu pacientov dosiahnuť cieľové hladiny Phe v krvi.

Účastníci s anamnézou alergií alebo nežiaducich reakcií na syntetický BH4 boli z klinických štúdií vylúčení.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sepiapterínom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri HPA (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa sepiapterín rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne o 1 až 3 hodiny a rýchlo klesajú pod limit kvantifikácie (0,75 ng/ml) (zvyčajne do 12 hodín). Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) sepiapterínu bola približne 2,80 ng/ml po podávaní dávky 60 mg/kg/deň počas 7 dní so stravou s vysokým obsahom tukov a kalórií. Po opakovanom podávaní nebola pozorovaná akumulácia sepiapterínu.

Plazmatický sepiapterín sa vo veľkej miere metabolizuje za tvorby farmakologicky aktívneho metabolitu BH4. Zdanlivý konečný polčas BH4 je približne 5 hodín. Hodnota Cmax aj plocha pod krivkou koncentrácie v čase od času nula do 24 hodín po podaní dávky (AUC0-24h) pre BH4 sa zvyšovali s dávkou, pričom zvýšenie bolo menšie než úmerné dávke, keď bola dávka sepiapterínu vyššia ako 20 mg/kg. Po opakovaných dávkach sepiapterínu do 60 mg/kg počas 7 dní nedochádza k akumulácii BH4.

Účinok jedla

Keď sa sepiapterín podával s jedlom s nízkym obsahom tuku, nízkym obsahom kalórií v rozmedzí dávok 20 až 60 mg/kg, expozície BH4 boli 1,69 až 1,72-násobne vyššie pre Cmax a 1,62 až 1,73-násobne vyššie pre AUC0-24h v porovnaní s podávaním v stave nalačno. Keď sa sepiapterín podával s jedlom s vysokým obsahom tuku a kalórií, expozície BH4 boli 2,21 až 2,26-násobne vyššie pre Cmax a 2,51 až 2,84-násobne vyššie pre AUC0-24 h v porovnaní s podávaním nalačno.

Sepiapterín sa môže užívať s akýmkoľvek jedlom kedykoľvek počas dňa v rovnakom čase každý deň. Distribúcia

Väzba sepiapterínu alebo BH4 na plazmatické proteíny je nízka a väčšina sepiapterínu a BH4 v plazme v neviazanej forme môže mať farmakologické účinky. Štúdie in vitro ukazujú, že sepiapterín sa viaže (priemer 15,4 %) na plazmatický proteín v prítomnosti 0,1 % ditiotreitolu v rozsahu koncentrácií 0,1 až 10 mikromolov/l. BH4 bol zo 41,3 % (pri 2 mikromolov/l), 33,0 % (pri 5 mikromolov/l) a 24,1 % (pri 15 mikromolov/l) naviazaný na proteín v ľudskej plazme v prítomnosti 0,5 % β-merkaptoetanolu.

U zdravých účastníkov bola po opakovanom perorálnom podaní sepiapterínu pozorovaná zvýšená koncentrácia BH4 v mozgovomiechovom moku.

Biotransformácia

Sepiapterín je metabolizovaný SR/karbonylreduktázou a DHFR v 2-krokovom jednosmernom procese za tvorby BH4. Predpokladá sa, že metabolizmus BH4 prebieha tou istou cestou ako v prípade endogénneho BH4, je oxidovaný, pričom pôsobí ako koenzým pre hydroxylázy aromatických aminokyselín, ako je PAH, tyrozín hydroxyláza, tryptofán hydroxyláza a alkylglycerol monooxygenáza, a pre syntázu oxidu dusnatého, pričom niektoré metabolity, ako je 4α-hydroxy-

tetrahydrobiopterín a chinónový dihydrobiopterín, by mohli byť recyklované na účely regenerácie BH4 prostredníctvom pterín-4α-karbinolamín dehydratázy a dihydropteridín reduktázy.

U ľudí sa po jednorazovej perorálnej dávke ¹⁴C-sepiapterínu pozoroval rozsiahly metabolizmus sepiapterínu. Hlavná metabolická dráha zahŕňala oxidáciu/dehydrogenáciu, redukciu/oxidáciu, oxidačnú deamináciu, dehydratáciu, štiepenie vedľajšieho reťazca a metyláciu atď., a to samostatne alebo v kombinácii.

Eliminácia

Po perorálnom podaní zdravým ľudským účastníkom bol sepiapterín extenzívne metabolizovaný a metabolity boli primárne vylúčené stolicou. Plazmatický sepiapterín rýchlo klesal po Cmax pod limit kvantifikácie, zvyčajne do 12 hodín po podaní dávky. Hladina BH4 v plazme po Cmax klesala monoexponenciálne. Terminálny polčas bol približne 5 hodín.

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky ¹⁴C-sepiapterínu dospelým zdravým účastníkom sa vylúčila priemerná hodnota podanej rádioaktivity 6,71 % močom a 26,18 % stolicou s kombinovaným celkovým vylúčeným množstvom 32,9 % po 240 hodinách. Väčšina tejto rádioaktivity bola vylúčená v priebehu prvých 48 hodín po podaní dávky (28,2 %). Celkový renálny klírens rádioaktivity odvodenej od ¹⁴C-sepiapterínu bol 1,54 l/h (25,6 ml/min). Tvorba prchavých metabolitov zo sepiapterínu v gastrointestinálnom trakte bola potvrdená v štúdii in vitro s použitím ľudskej črevnej mikroflóry.

Osobitné populácie

Vek

Do klinických štúdií fázy 3 boli zaradení pacienti s FKU všetkých vekových skupín. S výnimkou alometrického účinku na klírens a distribučný objem sa v populačnej FK štúdii nezistil žiadny ďalší vplyv veku.

Etnický pôvod a rasa

U ázijských účastníkov boli pozorované vyššie expozície BH4. V japonskej štúdii naprieč etnickými skupinami sa pozorovali o 10 % až 24 % vyššie hodnoty AUC0-last a o 14 % až 29 % vyššie hodnoty Cmax pre BH4 v japonskej skupine v porovnaní s nejaponskými účastníkmi v rozmedzí dávok sepiapterínu 20 až 60 mg/kg.

Porucha funkcie obličiek

FK a bezpečnosť sepiapterínu sa neskúmali u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Porucha funkcie pečene

FK a bezpečnosť sepiapterínu sa neskúmali u pacientov s poruchou funkcie pečene. Liekové interakcie

Štúdie in vitro

Štúdie in vitro naznačujú, že sepiapterín a BH4 pravdepodobne neovplyvňujú metabolizmus sprostredkovaný CYP450.

In vitro sepiapterín neinhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

Štúdie in vivo

U zdravých účastníkov súbežné podanie sepiapterínu (20 mg/kg) s jednorazovou dávkou inhibítora proteínu rezistencie karcinómu prsníka (BCRP) kurkumínu (2 g) mierne zvýšilo expozície BH4.

Celkové odhadované pomery geometrických priemerov (GMR) (90 % IS) pre Cmax BH4 a plochu pod krivkou koncentrácie v čase od času nula do času posledného kvantifikovateľného merania (AUC0-last) pri súbežnom podaní sepiapterínu s kurkumínom v porovnaní so samotným sepiapterínom boli 1,24

(1,15 – 1,33) a 1,20 (1,13 – 1,28), v uvedenom poradí. Tento malý nárast sa nepovažuje za klinicky relevantný.

Súbežné podanie jednorazovej dávky sepiapterínu v maximálnej terapeutickej dávke 60 mg/kg so substrátom BCRP rosuvastatínom (10 mg) nemalo žiadny účinok na FK rosuvastatínu. Celkové odhadované hodnoty GMR (90 % IS) pre Cmax a AUC0-last rosuvastatínu pri súbežnom podávaní rosuvastatínu so sepiapterínom v porovnaní so samotným rosuvastatínom boli 1,13 (1,00 – 1,28) a 1,02 (0,93 – 1,13), v uvedenom poradí.

mikrokryštalická celulóza (E460) izomalt (E953)

manitol (E421)

sodná soľ kroskarmelózy (E468) xantánová guma (E415)

koloidný oxid kremičitý, bezvodý alebo koloidný oxid kremičitý (E551) sukralóza (E955)

stearát horečnatý (E470)

Neaplikovateľné.

3 roky.

Po rekonštitúcii

Každá dávka sa má podať ihneď po rekonštitúcii. Rekonštituovaný roztok sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do 24 hodín pri uchovávaní v chladničke, ak sa uchováva v chladničke (2 °C až 8 °C), alebo do 6 hodín, ak sa uchováva pri teplote do 25 °C.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

Teplom utesnené laminované vrecko z hliníkovej fólie:

Polyetyléntereftalát, biely extrudovaný polyetylén (polyester/fóliový spoj), hliníková fólia (bariéra proti vlhkosti) a teplom utesnená ionomérová živica (adhezívum).

Každá škatuľa obsahuje 30 vreciek s jednotkovou dávkou.

a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny na podanie enterálnou vyživovacou sondou

1. Pred podaním skontrolujte, či je enterálna vyživovacia sonda (veľkosti 6 Fr alebo 8 Fr) bez prekážok.

2. Prepláchnite enterálnu vyživovaciu sondu 10 ml vody.

3. Požadovanú dávku perorálneho prášku Sephience podajte do 30 minút od rozmiešania (pozri časť 4.2).

4. Prepláchnite enterálnu vyživovaciu sondu aspoň 5 ml (sonda veľkosti 6 Fr) 15 ml (sonda veľkosti 8 Fr) vody a podajte tekutinu získanú prepláchnutím.

Tento liek je kompatibilný so silikónovou a polyuretánovou enterálnou vyživovacou sondou.