Akeega 100 mg/500 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Akeega 100 mg/500 mg
Akeega je indikovaná s prednizónom alebo prednizolónom:
-
v kombinácii s androgénnou deprivačnou terapiou (ADT) na liečbu dospelých pacientov
s metastázujúcim hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty (mHSPC, metastatic hormone-sensitive prostate cancer) a mutáciami (germinatívnymi a/alebo somatickými) v génoch BRCA 1/2.
-
na liečbu dospelých pacientov s metastázujúcim karcinómom prostaty rezistentným na kastráciu (mCRPC, metastatic castration resistant prostate cancer) a mutáciami (germinatívnymi a/alebo somatickými) v génoch BRCA 1/2, u ktorých nie je klinicky indikovaná chemoterapia.
Liečba s Akeega plus prednizón alebo prednizolón sa má začať a vykonávať pod dohľadom špecializovaného lekára so skúsenosťami s liečbou karcinómu prostaty.
Pred začatím liečby s Akeega u dospelých pacientov:
-
s mHSPC sa musí stanoviť pozitívny stav BRCA pomocou validovanej testovacej metódy (pozri časť 5.1).
-
s mCRPC sa musí stanoviť pozitívny stav BRCA pomocou validovanej testovacej metódy (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaná začiatočná dávka Akeega je 200 mg/1 000 mg (dve tablety 100 mg niraparibu/500 mg abiraterón acetátu) ako jednorazová denná dávka každý deň približne v rovnakom čase (pozri „Spôsob podávania“ nižšie). Na zníženie dávky je k dispozícii tableta 50 mg/500 mg.
U pacientov, ktorí nepodstúpili chirurgickú kastráciu, má počas liečby pokračovať lieková kastrácia analógom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH).
Dávkovanie prednizónu alebo prednizolónu
Pri mHSPC sa používa Akeega s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg denne. Pri mCRPC sa používa Akeega s prednizónom alebo prednizolónom 10 mg denne.
Trvanie liečby
Pacienti sa majú liečiť až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Vynechanie dávky
Ak sa vynechá dávka Akeega, prednizónu alebo prednizolónu, treba ju užiť čo najskôr v ten istý deň s návratom k normálnemu rozvrhu užívania nasledujúci deň. Nesmú sa užívať tablety navyše, aby sa nahradila vynechaná dávka.
Úprava dávky pri nežiaducich reakciách Nehematologické nežiaduce reakcie
U pacientov, u ktorých sa vyskytnú nehematologické nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa, sa má liečba prerušiť a má sa nasadiť vhodná liečba (pozri časť 4.4). Liečba s Akeega sa nemá obnoviť, kým príznaky toxicity neustúpia na 1. stupeň alebo na východiskovú úroveň.
Hematologické nežiaduce reakcie
U pacientov, u ktorých sa vyvinie hematologická toxicita ≥ 3. stupňa alebo netolerovateľná hematologická toxicita, sa má dávkovanie Akeega radšej prerušiť ako ukončiť a má sa zvážiť podporná liečba. Ak sa hematologická toxicita nevráti na prijateľnú úroveň do 28 dní od prerušenia podávania, liečba s Akeega sa má natrvalo ukončiť.
Odporúčania na úpravu dávky pri trombocytopénii a neutropénii sú uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčania na úpravu dávky pri trombocytopénii a neutropénii
1. stupeň Žiadna zmena, zvážte týždenné monitorovanie 2. stupeň Najmenej týždenne monitorovať a zvážiť pozastavenie podávania Akeega až do návratu hodnôt na 1. stupeň alebo na východiskovú úroveň.1 Obnoviť podávanie Akeega s odporúčaním týždenného monitorovania počas 28 dní po opätovnom začatí podávania. ≥ 3. stupeň Prerušiť podávanie Akeega a monitorovať aspoň raz týždenne, kým sa hodnoty trombocytov a neutrofilov nevrátia na 1. stupeň alebo na východiskovú úroveň.1 Potom obnoviť podávanie Akeega, alebo ak je to opodstatnené, užívať dve tablety s nižšou silou (50 mg/500 mg).Odporúča sa týždenné monitorovanie krvného obrazu počas 28 dní po opätovnom začatí podávania alebo začatí podávania dávky s nižšou silou (dve tablety 50 mg/500 mg). Pri začatí podávania dávky s nižšou silou si pre ďalšie informácie o funkcii pečene prečítajte „Odporúčané monitorovanie“ nižšie. Druhý výskyt≥ 3. stupňa Prerušiť podávanie Akeega a monitorovať aspoň raz týždenne, kým sa hodnoty trombocytov a/alebo neutrofilov nevrátia na 1. stupeň. Ďalšia liečba sa máznovu začať s dvoma tabletami s nižšou silou (50 mg/500 mg). Odporúča sa týždenné monitorovanie počas 28 dní po obnovení liečby Akeega s nižšou silou. Pri začatí podávania dávky s nižšou silou (dve tablety50 mg/500 mg) si pre ďalšie informácie o funkcii pečene prečítajte„Odporúčané monitorovanie“ nižšie.Ak už pacient užíval tabletu Akeega s nižšou silou (50 mg/500 mg), zvážte ukončenie liečby. Tretí výskyt≥ 3. stupňa Natrvalo ukončite liečbu. 1 Počas prerušenia liečby Akeega môže lekár zvážiť podávanie abiraterón acetátu a prednizónu alebo prednizolónu na udržanie dennej dávky abiraterón acetátu (pozri informácie o predpisovaní abiraterón acetátu).
Ďalšie dávkovanie Akeega sa môže obnoviť až vtedy, keď sa toxicita spôsobená trombocytopéniou a neutropéniou zlepší na 1. stupeň alebo sa upraví na východiskovú úroveň. Liečba sa môže obnoviť pri podávaní Akeega s nižšou silou, t. j. 50 mg/500 mg (2 tablety). Najčastejšie nežiaduce reakcie, pozri časť 4.8.
Pri anémii ≥ 3. stupňa sa má liečba Akeega prerušiť a má sa poskytnúť podporná liečba až do návratu hodnôt na ≤ 2. stupeň. Ak anémia pretrváva, na základe klinického posúdenia sa má zvážiť zníženie dávky (dve tablety 50 mg/500 mg). Odporúčania na úpravu dávky pri anémii sú uvedené v Tabuľke 2.
Tabuľka 2: Odporúčania na úpravu dávky pri anémii
1. stupeň Žiadna zmena, zvážte týždenné monitorovanie. 2. stupeň Minimálne týždenné monitorovanie počas 28 dní, ak východisková anémia bola≤ 1. stupňa. ≥ 3. stupeň Prerušiť podávanie Akeega1 a podávať podpornú liečbu s monitorovaním aspoň raz týždenne, kým nedôjde k zotaveniu na ≤ 2. stupeň. Ak anémia pretrváva, na základe klinického posúdenia sa má zvážiť zníženie dávky [dve tabletys nižšou silou (50 mg/500 mg)]. Pri začatí podávania dávky s nižšou silou si pre ďalšie informácie o funkcii pečene prečítajte „Odporúčané monitorovanie“ nižšie. Druhý výskyt≥ 3. stupňa Prerušiť podávanie Akeega, podávať podpornú liečbu a monitorovať aspoň raz týždenne, kým nedôjde k zotaveniu na ≤ 2. stupeň. Ďalšia liečba sa má znovu začať s dvoma tabletami s nižšou silou (50 mg/500 mg).Odporúča sa týždenné monitorovanie počas 28 dní po obnovení liečby Akeega s nižšou silou. Pri začatí podávania dávky s nižšou silou si pre ďalšie informácie o funkcii pečene prečítajte „Odporúčané monitorovanie“ nižšie.Ak už pacient užíval tabletu Akeega s nižšou silou (50 mg/500 mg), zvážte ukončenie liečby. Tretí výskyt≥ 3. stupňa Na základe klinického posúdenia zvážte ukončenie liečby Akeega. 1 Počas prerušenia liečby Akeega môže lekár zvážiť podávanie abiraterón acetátu a prednizónu alebo prednizolónu na udržanie dennej dávky abiraterón acetátu (pozri informácie o predpisovaní abiraterón acetátu).
Hepatotoxicita
U pacientov, u ktorých sa vyvinie hepatotoxicita ≥ 3. stupňa (zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy [ALT] alebo zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy [AST] nad päťnásobok hornej hranice normy [HHN]), sa má liečba s Akeega prerušiť a dôkladne sa má monitorovať funkcia pečene (pozri časť 4.4).
Opätovná liečba sa môže začať až po návrate funkčných pečeňových testov na východiskovú hodnotu pacienta a pri zníženej dávke na úroveň jednej tablety Akeega bežnej sily (zodpovedajúcej 100 mg
niraparibu/500 mg abiraterón acetátu). U pacientov, ktorí sú opätovne liečení, sa majú sérové transaminázy monitorovať minimálne každé dva týždne počas troch mesiacov a potom každý mesiac.
Ak sa hepatotoxicita znovu objaví pri zníženej dávke 100 mg/500 mg denne (1 tableta), liečba s Akeega sa má ukončiť.
Ak sa u pacientov počas liečby s Akeega objaví závažná hepatotoxicita (ALT alebo AST na úrovni 20-násobku HHN), liečba sa má natrvalo ukončiť.
Natrvalo ukončite liečbu s Akeega u pacientov, u ktorých dôjde k súbežnému zvýšeniu ALT na viac ako 3 🞨 HHN a celkového bilirubínu na viac ako 2 🞨 HHN v neprítomnosti biliárnej obštrukcie alebo iných príčin, ktoré by boli zodpovedné za súbežné zvýšenie (pozri časť 4.4).
Odporúčané monitorovanie
Kompletný krvný obraz sa má vyšetriť pred začatím liečby, týždenne počas prvého mesiaca, každé dva týždne počas ďalších dvoch mesiacov, jedenkrát mesačne počas prvého roka a potom každý druhý mesiac počas zvyšku liečby, aby sa sledovali klinicky významné zmeny akéhokoľvek hematologického parametra (pozri časť 4.4).
Sérové aminotransferázy a celkový bilirubín sa majú merať pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a následne jedenkrát za mesiac počas prvého roka a potom každý druhý mesiac počas trvania liečby. Pri začatí podávania dávky Akeega s nižšou silou (dve
50 mg/500 mg tablety) po prerušení dávky sa má každé dva týždne monitorovať funkcia pečene počas šiestich týždňov z dôvodu rizika zvýšenej expozície abiraterónu (pozri časť 5.2), a to pred pokračovaním pravidelného monitorovania. Sérový draslík sa má sledovať jedenkrát mesačne počas prvého roka a potom každý druhý mesiac počas trvania liečby (pozri časť 4.4).
Monitorovanie krvného tlaku sa má vykonávať jedenkrát za týždeň počas prvých dvoch mesiacov, jedenkrát za mesiac počas prvého roka a potom každý druhý mesiac počas trvania liečby.
U pacientov s už existujúcou hypokaliémiou alebo u pacientov, u ktorých sa objaví hypokaliémia počas liečby s Akeega, zvážte udržiavanie hladiny draslíka na úrovni ≥ 4,0 mM.
Špeciálne skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s už existujúcou miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (trieda A podľa Childa-Pugha). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o klinickej bezpečnosti a účinnosti viacerých dávok Akeega podávanej pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B alebo C podľa Childa‑Pugha). Nie je možné predvídať žiadnu úpravu dávky. Použitie Akeega sa má opatrne posúdiť u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, u ktorých má prínos jednoznačne prevážiť možné riziko (pozri časti 4.4 a 5.2). Akeega je kontraindikovaná u pacientov
s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie je nutná úprava dávky u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, hoci pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek je potrebné dôsledne sledovať bezpečnostné udalosti vzhľadom na možnosť zvýšenej expozície niraparibu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Akeega u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu podstupujúcich hemodialýzu. Akeega sa môže používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek iba vtedy, ak prínos preváži potenciálne riziko, a pacient má byť starostlivo sledovaný z hľadiska funkcie obličiek a nežiaducich udalostí (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie Akeega sa netýka pediatrickej populácie.
Spôsob podávania
Akeega je určená na perorálne použitie.
Tablety sa musia užívať ako jednorazová dávka jedenkrát denne. Akeega sa má užívať nalačno najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle (pozri časť 5.2). Na dosiahnutie optimálnej absorpcie sa tablety Akeega musia prehltnúť celé a zapiť vodou, nesmú sa lámať, drviť ani žuť.
Opatrenie, ktoré je potrebné prijať pred manipuláciou s liekom alebo pred jeho podaním
Ženy, ktoré sú tehotné alebo môžu otehotnieť, majú pri manipulácii s tabletami používať rukavice (pozri časť 6.6).
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ženy, ktoré sú tehotné alebo môžu otehotnieť (pozri časť 4.6).
Ťažká porucha funkcie pečene [trieda C podľa Childa-Pugha (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2)]. Akeega plus prednizón alebo prednizolón je kontraindikovaná v kombinácii s liečbou Ra-223.
Hematologické nežiaduce reakcie
U pacientov liečených s Akeega boli hlásené hematologické nežiaduce reakcie (trombocytopénia, anémia a neutropénia) (pozri časť 4.2).
Odporúča sa kompletné vyšetrenie krvného obrazu týždenne počas prvého mesiaca, každé dva týždne počas ďalších dvoch mesiacov, jedenkrát mesačne počas prvého roka a potom každý druhý mesiac počas zvyšku liečby, aby sa sledovali klinicky významné zmeny akéhokoľvek hematologického parametra počas liečby pacienta (pozri časť 4.2).
Na základe individuálnych laboratórnych hodnôt môže byť opodstatnené týždenné monitorovanie počas druhého mesiaca.
Ak sa u pacienta objaví závažná pretrvávajúca hematologická toxicita vrátane pancytopénie, ktorá neustúpi do 28 dní po prerušení liečby, liečba s Akeega sa má ukončiť.
Vzhľadom na riziko trombocytopénie sa iné lieky, o ktorých je známe, že znižujú počet trombocytov, majú u pacientov užívajúcich Akeega používať s opatrnosťou (pozri časť 4.8).
Pri začatí podávania dávky Akeega s nižšou silou (dve 50 mg/500 mg tablety), po prerušení dávky
z dôvodu hematologických nežiaducich reakcií, sa má monitorovať funkcia pečene každé dva týždne počas šiestich týždňov z dôvodu rizika zvýšenej expozície abiraterónu (pozri časť 5.2), a to pred pokračovaním pravidelného monitorovania (pozri časť 4.2).
Hypertenzia
Akeega môže spôsobiť hypertenziu a pred začatím liečby s Akeega má byť už existujúca hypertenzia primerane pod kontrolou. Krvný tlak sa má monitorovať aspoň jedenkrát za týždeň počas dvoch mesiacov, potom jedenkrát mesačne počas prvého roka a následne každý druhý mesiac počas liečby s Akeega.
Hypokaliémia, retencia tekutín a kardiovaskulárne nežiaduce reakcie spôsobené nadbytkom mineralokortikoidov
Akeega môže spôsobiť hypokaliémiu a retenciu tekutín (pozri časť 4.8) v dôsledku zvýšených hladín mineralokortikoidov spôsobených inhibíciou CYP17 (pozri časť 5.1). Súbežné podávanie kortikosteroidu potláča stimuláciu adrenokortikotropného hormónu (ACTH), čo vedie k zníženiu výskytu a závažnosti týchto nežiaducich reakcií. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov, ktorých
základný zdravotný stav by mohol byť ohrozený hypokaliémiou (napr. pacienti užívajúci srdcové glykozidy) alebo retenciou tekutín (napr. pacienti so zlyhávaním srdca, ťažkou alebo nestabilnou angínou pektoris, nedávnym infarktom myokardu alebo komorovou arytmiou a pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek). U pacientov s hypokaliémiou sa v súvislosti s liečbou s Akeega pozorovalo predĺženie QT intervalu. Hypokaliémia a retencia tekutín sa majú korigovať a kontrolovať.
Pred liečbou pacientov s významným rizikom kongestívneho zlyhávania srdca (napr. anamnéza zlyhávania srdca alebo srdcových príhod, ako je ischemická choroba srdca) sa má liečiť zlyhávanie srdca a optimalizovať srdcová funkcia. Retencia tekutín (prírastok hmotnosti, periférny edém) a ďalšie prejavy a príznaky kongestívneho zlyhávania srdca sa majú monitorovať každé dva týždne počas troch mesiacov, potom každý mesiac a abnormality sa majú korigovať. Akeega sa má používať opatrne
u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze.
U pacientov, ktorí dostávajú Akeega, sa má optimalizovať liečba srdcových rizikových faktorov (vrátane hypertenzie, dyslipidémie a diabetu) a títo pacienti sa majú monitorovať z hľadiska prejavov a príznakov srdcového ochorenia.
Abiraterón acetát, zložka Akeega, zvyšuje hladiny mineralokortikoidov a nesie so sebou riziko kardiovaskulárnych príhod. Nadbytok mineralokortikoidov môže spôsobiť hypertenziu, hypokaliémiu a retenciu tekutín. Predchádzajúca expozícia ADT, ako aj pokročilý vek predstavujú ďalšie riziká pre kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Zo štúdií AMPLITUDE a MAGNITUDE boli vylúčení pacienti s klinicky významným ochorením srdca, ktoré sa prejavilo infarktom myokardu, arteriálnymi a venóznymi trombotickými príhodami v posledných 6 mesiacoch, závažnou alebo nestabilnou angínou pektoris alebo zlyhávaním srdca triedy II až IV podľa NYHA alebo s hodnotou ejekčnej frakcie srdca < 50 %. Pacienti s anamnézou zlyhávania srdca majú byť klinicky optimalizovaní a má sa u nich začať vhodná liečba príznakov. Ak dôjde ku klinicky významnému zníženiu srdcovej funkcie, má sa zvážiť ukončenie liečby Akeega.
Infekcie
Tak v štúdii AMPLITUDE, ako aj v štúdii MAGNITUDE sa závažné infekcie vrátane infekcií COVID-19 s fatálnym koncom vyskytovali častejšie u pacientov liečených Akeega.
Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky infekcie. Závažné infekcie sa môžu vyskytnúť pri absencii neutropénie a/alebo leukopénie.
Pľúcna embólia (PE)
Tak v štúdii AMPLITUDE, ako aj v štúdii MAGNITUDE boli prípady PE hlásené s vyššou frekvenciou u pacientov liečených Akeega v porovnaní s kontrolnou skupinou. U pacientov
s predchádzajúcou anamnézou PE alebo venóznej trombózy môže byť vyššie riziko ďalšieho výskytu. Pacienti majú byť monitorovaní z hľadiska klinických prejavov a príznakov PE. Ak sa vyskytnú klinické príznaky PE, pacienti sa majú okamžite vyšetriť a následne sa má nasadiť vhodná liečba.
Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)
PRES je zriedkavé reverzibilné neurologické ochorenie, ktoré sa môže prejavovať rýchlo sa vyvíjajúcimi príznakmi vrátane záchvatov, bolesti hlavy, zmeneného duševného stavu, porúch videnia alebo kortikálnej slepoty, s pridruženou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES si vyžaduje potvrdenie zobrazovacími metódami mozgu, najlepšie magnetickou rezonanciou (MRI).
Boli hlásené prípady PRES u pacientok, ktoré dostávali 300 mg niraparibu (zložka Akeega) ako monoterapiu v populácii pacientok s rakovinou vaječníkov. Tak v štúdii AMPLITUDE, ako aj v štúdii MAGNITUDE neboli medzi pacientmi s karcinómom prostaty liečenými 200 mg niraparibu hlásené žiadne prípady PRES.
V prípade PRES sa má liečba s Akeega natrvalo ukončiť a má sa zaviesť vhodná liečba.
Hepatotoxicita a porucha funkcie pečene
Hepatotoxicita bola uznaná ako dôležité identifikované riziko pre abiraterón acetát, ktorý je zložkou Akeega. Mechanizmus hepatotoxicity abiraterón acetátu nie je úplne objasnený. Pacienti so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikácia NCI) a pacienti s poruchou triedy B a C podľa Childa-Turcottea-Pugha boli zo štúdií s kombinovanou liečbou s Akeega vylúčení.
Vo všetkých klinických štúdiách s Akeega sa riziko hepatotoxicity znížilo vylúčením pacientov s hepatitídou alebo významnými abnormalitami funkčných testov pečene (celkový bilirubín v sére
> 1,5 🞨 HHN alebo priamy bilirubín > 1 🞨 HHN a AST alebo ALT > 3 🞨 HHN) na začiatku liečby.
V klinických štúdiách sa vyskytli výrazné zvýšenia pečeňových enzýmov, ktoré viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby, hoci boli zriedkavé (pozri časť 4.8). Hladiny aminotransferáz a celkového bilirubínu v sére sa majú merať pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a potom každý mesiac počas prvého roka a potom každý druhý mesiac počas trvania liečby. Pri začatí podávania dávky s nižšou silou Akeega (dve 50 mg/500 mg tablety), po prerušení dávky sa má každé dva týždne monitorovať funkcia pečene počas šiestich týždňov z dôvodu rizika zvýšenej expozície abiraterónu (pozri časť 5.2), a to pred pokračovaním pravidelného monitorovania. Ak sa objavia klinické príznaky alebo prejavy naznačujúce hepatotoxicitu, je potrebné okamžite zmerať sérové transaminázy. Vývoj zvýšených aminotransferáz u pacientov liečených Akeega sa má okamžite riešiť prerušením liečby. Ak kedykoľvek stúpne ALT alebo AST nad 5-násobok HHN, liečba
s Akeega sa má prerušiť a starostlivo sa má sledovať funkcia pečene. Opätovná liečba sa môže začať až po návrate funkčných pečeňových testov na východiskovú hodnotu pacienta a pri zníženej dávke (pozri časť 4.2).
Liečba sa má natrvalo ukončiť u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT alebo AST na > 20 🞨 HHN.
Liečba sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých dôjde k súbežnému zvýšeniu ALT
na > 3 🞨 HHN a celkového bilirubínu na > 2 🞨 HHN v neprítomnosti biliárnej obštrukcie alebo iných príčin, ktoré by boli zodpovedné za súbežné zvýšenie.
Ak sa u pacientov kedykoľvek počas liečby objaví závažná hepatotoxicita (hladina ALT alebo AST 20-násobok HHN), liečba s Akeega sa má natrvalo ukončiť.
Pacienti s aktívnou alebo symptomatickou vírusovou hepatitídou boli z klinických štúdií vylúčení, preto nie sú k dispozícii údaje, ktoré by podporovali použitie Akeega v tejto populácii.
Preukázalo sa, že stredne ťažká porucha funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha alebo ktorákoľvek z hodnôt AST a TB > 1,5 x – 3 x ULN) zvyšuje systémovú expozíciu abiraterónu
a niraparibu (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o klinickej bezpečnosti a účinnosti viacerých dávok Akeega podávanej pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene. Použitie Akeega sa má opatrne posúdiť u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, u ktorých má prínos jednoznačne prevážiť možné riziko (pozri časti 4.2 a 5.2). Akeega sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
Hypoglykémia
Boli hlásené prípady hypoglykémie, keď sa abiraterón acetát (zložka Akeega) plus prednizón alebo prednizolón podávali pacientom so stanovenou diagnózou diabetu, ktorí užívali pioglitazón alebo repaglinid (metabolizované CYP2C8) (pozri časť 4.5). U pacientov s diabetom je preto potrebné sledovať hladinu cukru v krvi.
Myelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémia (MDS/AML)
MDS/AML, vrátane prípadov s fatálnym koncom, boli hlásené v štúdiách rakoviny vaječníkov u pacientok, ktoré dostávali 300 mg niraparibu (zložka Akeega).
Tak v štúdii AMPLITUDE, ako aj v štúdii MAGNITUDE boli hlásené MDS/AML vrátane prípadov s fatálnym koncom u pacientov s karcinómom prostaty liečených 200 mg niraparibu a 1 000 mg abiraterón acetátu plus prednizón alebo prednizolón.
Pri podozrení na MDS/AML alebo dlhotrvajúcu hematologickú toxicitu, ktorá neustúpila po prerušení liečby alebo znížení dávky, treba pacienta odoslať na ďalšie vyšetrenie k hematológovi. Ak sa potvrdí MDS/AML, liečba s Akeega sa má natrvalo ukončiť a pacient sa má primerane liečiť.
Vysadenie kortikosteroidov a pokrytie stresových situácií
Ak sa pacientom vysadí prednizón alebo prednizolón, odporúča sa opatrnosť a monitorovanie
z hľadiska adrenokortikálnej insuficiencie. Ak sa po vysadení kortikosteroidov pokračuje v podávaní Akeega, pacienti sa majú monitorovať kvôli príznakom nadbytku mineralokortikoidov (pozri informácie vyššie).
U pacientov užívajúcich prednizón alebo prednizolón, ktorí sú vystavení mimoriadne stresovej situácii, môže byť pred stresovou situáciou, počas nej a po nej indikovaná zvýšená dávka kortikosteroidov.
Hustota kostí
U mužov s metastatickým pokročilým karcinómom prostaty sa môže vyskytnúť znížená hustota kostí. Použitie abiraterón acetátu (zložka Akeega) v kombinácii s glukokortikoidom by mohlo tento účinok zvýšiť.
Zvýšená početnosť zlomenín a úmrtnosť v kombinácii s chloridom rádnatým (Ra) 223 Liečba s Akeega a prednizónom alebo prednizolónom v kombinácii s liečbou Ra-223 je
kontraindikovaná (pozri časť 4.3) z dôvodu zvýšeného rizika zlomenín a tendencie k zvýšenej úmrtnosti u asymptomatických alebo mierne symptomatických pacientov s karcinómom prostaty, ako sa pozorovalo v klinických štúdiách s abiraterón acetátom, zložkou Akeega.
Odporúča sa, aby sa následná liečba Ra-223 nezačala najmenej päť dní po poslednom podaní Akeega v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom.
Hyperglykémia
Používanie glukokortikoidov by mohlo zvýšiť hyperglykémiu, preto sa má u pacientov s diabetom často merať hladina cukru v krvi.
Účinky na kostrové svalstvo
U pacientov liečených s Akeega sa nepozorovali prípady myopatie a rabdomyolýzy. V štúdiách s abiraterón acetátom (zložka Akeega) v monoterapii sa väčšina prípadov vyvinula počas prvých
šiestich mesiacov liečby a po vysadení abiraterón acetátu došlo k zotaveniu. U pacientov súbežne liečených liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s myopatiou/rabdomyolýzou, sa odporúča opatrnosť.
Interakcie s inými liekmi
Z dôvodu rizika zníženej expozície abiraterónu sa počas liečby treba vyhnúť používaniu silných induktorov CYP3A4 okrem prípadu, že by neexistovala žiadna alternatívna liečba (pozri časť 4.5)
Laktóza a sodík
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy lebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Farmakokinetické interakcie
Nebola vykonaná žiadna klinická štúdia hodnotiaca liekové interakcie s použitím Akeega. Interakcie, ktoré boli identifikované v štúdiách s jednotlivými zložkami Akeega (niraparib alebo abiraterón acetát), určujú interakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť pri použití Akeega.
Účinky iných liekov na niraparib alebo abiraterón acetát Induktory a inhibítory CYP3A4
Abiraterón je substrátom CYP3A4.V klinickej štúdii so zdravými jedincami, ktorí boli predliečení silným induktorom CYP3A4 rifampicínom v dávke 600 mg denne počas šiestich dní, po ktorom nasledovala jednorazová dávka abiraterón acetátu 1 000 mg, sa priemerná plazmatická AUC∞ abiraterónu znížila o 55 %. Používaniu silných induktorov CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, rifampicín, rifabutín, rifapentín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) sa počas liečby s Akeega treba vyhnúť okrem prípadu, že by neexistovala žiadna alternatívna liečba (pozri časť 4.4).
V samostatnej klinickej štúdii u zdravých jedincov nemalo súbežné podávanie ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4, klinicky významný vplyv na farmakokinetiku abiraterónu.
Účinky niraparibu alebo abiraterón acetátu na iné lieky Substráty CYP2D6
Abiraterón je inhibítorom CYP2D6. V klinickej štúdii na stanovenie účinkov abiraterón acetátu plus prednizónu (AAP) na jednorazovú dávku dextrometorfánu, substrátu CYP2D6, sa systémová expozícia (AUC) dextrometorfánu zvýšila približne 2,9-násobne. AUC24 dextrorfánu, aktívneho metabolitu dextrometorfánu, sa zvýšila približne o 33 %. Má sa zvážiť zníženie dávky liekov s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú metabolizované CYP2D6. Príklady liekov metabolizovaných CYP2D6 zahŕňajú metoprolol, propranolol, desipramín, venlafaxín, haloperidol, risperidón, propafenón, flekainid, kodeín, oxykodón a tramadol.
Substráty CYP2C8
Abiraterón je inhibítorom CYP2C8. V klinickej štúdii so zdravými jedincami sa AUC pioglitazónu, ktorý je substrátom CYP2C8, zvýšila o 46 % a AUC pre M-III a M-IV, aktívne metabolity pioglitazónu, sa v oboch prípadoch znížila o 10 %, keď sa pioglitazón podával spolu s jednou dávkou 1 000 mg abiraterón acetátu. U pacientov sa majú sledovať prejavy toxicity súvisiacej so substrátom CYP2C8 s úzkym terapeutickým indexom, ak sa používa súbežne s Akeega, kvôli zložke abiraterón acetát. Príkladmi liekov metabolizovaných CYP2C8 sú pioglitazón a repaglinid (pozri časť 4.4).
Farmakodynamické interakcie
Akeega s očkovacími látkami alebo imunosupresívami nebola skúmaná.
Údaje o niraparibe v kombinácii s cytotoxickými liekmi sú obmedzené. Ak sa Akeega používa v kombinácii so živými alebo živými oslabenými očkovacími látkami, imunosupresívami alebo s inými cytotoxickými liekmi, je potrebné postupovať opatrne.
Použitie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval
Vzhľadom na to, že androgénna deprivačná liečba môže predlžovať QT interval, odporúča sa opatrnosť pri podávaní Akeega s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, alebo s liekmi schopnými vyvolať torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napríklad chinidín, disopyramid) alebo triedy III (napríklad amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadón, moxifloxacín, antipsychotiká atď.
Použitie so spironolaktónom
Spironolaktón sa viaže na androgénny receptor a môže zvýšiť hladinu prostatického špecifického antigénu (PSA). Použitie s Akeega sa neodporúča (pozri časť 5.1).
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Nie je známe, či sú zložky Akeega alebo ich metabolity prítomné v ejakuláte.
Počas liečby a štyri mesiace po poslednej dávke Akeega:
-
Vyžaduje sa použitie kondómu, ak pacient žije sexuálne s tehotnou ženou.
-
Ak pacient žije sexuálne so ženou vo fertilnom veku, vyžaduje sa použitie kondómu spolu s inou účinnou antikoncepciou.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Gravidita
Akeega nie je určená na použitie u žien (pozri časť 4.3).
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Akeega u tehotných žien. Akeega má potenciál spôsobiť poškodenie plodu na základe mechanizmu účinku oboch zložiek a zistení zo štúdií na zvieratách
s abiraterón acetátom. Vývojové a reprodukčné toxikologické štúdie na zvieratách sa s niraparibom nevykonávali (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Akeega nie je určená na použitie u žien.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o fertilite pri používaní Akeega. V štúdiách na zvieratách sa pri niraparibe alebo abiraterón acetáte znížila fertilita samcov, ale tieto účinky boli po ukončení liečby reverzibilné (pozri časť 5.3).
Akeega má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí užívajú Akeega, sa môže vyskytnúť asténia, únava, závrat alebo ťažkosti so sústredením. Pacienti majú byť opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil Akeega je založený na združených údajoch z dvoch klinických skúšaní fázy 3 s 559 pacientmi (AMPLITUDE [n = 347] a MAGNITUDE, kohorta 1 [n = 212]). Najčastejšími nežiaducimi reakciami všetkých stupňov, ktoré sa vyskytli u > 10 % pacientov v liečebnej skupine
s niraparibom plus AAP, boli anémia (51,9 %), hypertenzia (40,1 %), únava (39,7 %), muskuloskeletálna bolesť (35,8 %), zápcha (34,7 %), nevoľnosť (28,6 %), hypokaliémia (22,0 %), trombocytopénia (20,9 %), neutropénia (19,7 %), edém (18,1 %), infekcie dýchacích ciest (17,7 %), dýchavičnosť (16,6 %), vracanie (15,7 %), znížená chuť do jedla (15,0 %), leukopénia (14,5 %), návaly horúčavy (14,1 %), závrat (14,0 %), znížená hmotnosť (14,0 %), bolesť brucha (13,4 %), hyperglykémia (13,4 %), nespavosť (13,1 %), hnačka (12,3 %), lymfopénia (12,2 %), bolesť hlavy (12,0 %), zvýšená hladina kreatinínu v krvi (11,8 %), infekcia močových ciest (11,8 %) a kašeľ
(10,4 %). Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa boli anémia (29,7 %), hypertenzia (22,7 %), hypokaliémia (9,3 %), neutropénia (8,4 %), trombocytopénia (7,5 %) a lymfopénia (5,2 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000)
a neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie zistené v klinických štúdiách
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | veľmi časté | infekcie dýchacích ciest 1, infekciamočových ciest 2 |
| časté | pneumónia, gastrointestinálna infekcia3, sepsa4 | |
| menej časté | infekcia kože 5, konjunktivitída | |
| Benígne a malígne nádory,vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | menej časté | myelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémia |
| Poruchy krvia lymfatického systému | veľmi časté | anémia, trombocytopénia, neutropénia, leukopénia, lymfopénia |
| neznáme | pancytopénia6 | |
| Poruchy imunitného systému | menej časté | precitlivenosť7 |
| Poruchy endokrinnéhosystému | neznáme | adrenálna insuficiencia8 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | veľmi časté | znížená chuť do jedla, hypokaliémia, hyperglykémia |
| časté | poruchy metabolizmu lipidov9 | |
| Psychické poruchy | veľmi časté | nespavosť |
| časté | depresia, úzkosť, stav zmätenosti | |
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | závrat, bolesť hlavy |
| časté | letargia, kognitívna porucha, dysgeúzia10 | |
| neznáme | syndróm reverzibilnej posteriórnejencefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)6 | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | časté | zlyhávanie srdca11, arytmia12, angína pektoris13, tachykardia14, palpitácie |
| menej časté | infarkt myokardu15 | |
| Poruchy ciev | veľmi časté | hypertenzia16, nával horúčavy |
| neznáme | hypertenzná kríza6 | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | veľmi časté | dyspnoe17, kašeľ |
| časté | pľúcna embólia, epistaxa | |
| menej časté | pneumonitída | |
| neznáme | alergická alveolitída8 | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté | zápcha, nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha18, hnačka |
| časté | gastritída, abdominálna distenzia, dyspepsia, stomatitída, sucho v ústach | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | časté | hyperbilirubinémia |
| menej časté | zlyhanie pečene, hepatitída19 | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | časté | vyrážka20, pruritus, fotosenzitívna reakcia |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | veľmi časté | muskuloskeletálna bolesť21 |
| neznáme | rabdomyolýza8, myopatia8 | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | časté | hematúria, akútne poškodenie obličiek |
| menej časté | krvácanie z močovej trubice | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté | únava22, edém23 |
| časté | nekardiálna bolesť na hrudníku | |
| menej časté | bolesť na hrudníku, zápal sliznice | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | veľmi časté | pokles hmotnosti, zvýšená hladina kreatinínu v krvi |
| časté | zvýšená hladina alkalickej fosfatázyv krvi, zvýšená hladina AST, zvýšená hladina ALT |
| menej časté | predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme, zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | časté | zlomeniny24 |
1 Zahŕňa infekciu horných dýchacích ciest, infekciu dolných dýchacích ciest, laryngitídu, rinitídu, bronchitídu, nazofaryngitídu, vírusovú infekciu dýchacích ciest, laryngofaryngitídu, vírusovú infekciu horných dýchacích ciest
2 Zahŕňa cystitídu
3 Zahŕňa gastroenteritídu, vírusovú gastroeneteritídu, plesňovú ezofagitídu, ezofageálnu kandidózu, orofaryngeálnu kandidózu
4 Zahŕňa urosepsu
5 Zahŕňa streptokokovú infekciu
6 Nepozorované pri Akeega. Hlásené pri monoterapii niraparibom
7 Precitlivenosť bez anafylaxie sa pozorovala v štúdii AMPLITUDE. Anafylaktické reakcie neboli hlásené v klinických štúdiách s Akeega, ale boli hlásené po uvedení lieku na trh pri monoterapii niraparibom
8 Nepozorované pri Akeega. Hlásené po uvedení lieku na trh pri monoterapii abiraterónom
9 Zahŕňa hypercholesterolémiu, hypertriglyceridémiu, dyslipidémiu
10 Zahŕňa poruchu chuti
11 Zahŕňa akútne zlyhávanie srdca, kongestívne zlyhávanie srdca, cor pulmonale, dysfunkciu ľavej komory
12 Zahŕňa fibriláciu predsiení, extrasystoly, supraventrikulárne extrasystoly, ventrikulárne extrasystoly, sínusovú arytmiu
13 Zahŕňa ischemickú chorobu srdca, akútny koronárny syndróm
14 Zahŕňa sínusovú tachykardiu, atriálnu tachykardiu
15 Zahŕňa ischémiu myokardu
16 Zahŕňa systolickú hypertenziu
17 Zahŕňa dyspnoe pri námahe
18 Zahŕňa bolesť v hornej časti brucha, bolesť v dolnej časti brucha
19 Zahŕňa abnormálnu funkciu pečene, akútnu hepatitídu, fulminantnú hepatitídu, hepatálnu cytolýzu, hepatotoxicitu
20 Zahŕňa erytém, dermatitídu, makulopapulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku
21 Zahŕňa artralgiu, bolesť chrbta, myalgiu, muskuloskeletálny diskomfort
22 Zahŕňa asténiu
23 Zahŕňa periférny edém, opuch, edém tváre, periférny opuch, opuch tváre
24 Zahŕňa osteoporózu, zlomeninu rebra, zlomeninu krčka stehennej kosti, zlomeninu stehennej kosti, zlomeninu členka, zlomeninu ramennej kosti, zlomeninu lýtkovej kosti, zlomeninu dolnej končatiny, zlomeninu hrudnej kosti, únavovú zlomeninu, zlomeninu hornej končatiny, zlomeninu acetabula, zlomeninu vretennej kosti, zlomeninu hrudných stavcov, zlomeninu holennej kosti.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vybrané nežiaduce reakcie opísané nižšie sú založené na združených údajoch z dvoch klinických štúdií fázy 3 s 559 pacientmi (AMPLITUDE [n = 347] a MAGNITUDE, kohorta 1 [n = 212]).
Hematologické toxicity
Najčastejšími nežiaducimi reakciami spôsobenými niraparibom (zložka Akeega) sú hematologické toxicity (anémia, trombocytopénia a neutropénia) vrátane laboratórnych nálezov. Tieto toxicity sa vo všeobecnosti vyskytli počas prvých troch mesiacov liečby, pričom ich výskyt sa časom znižoval.
V štúdiách MAGNITUDE a AMPLITUDE boli kritériami zaradenia nasledujúce hematologické parametre: absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1 500 buniek/μl; trombocytov ≥ 100 000 buniek/μl a hemoglobín ≥ 9 g/dl. Hematologické nežiaduce reakcie sa riešili laboratórnym monitorovaním a úpravou dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
Anémia
Anémia bola najčastejšou nežiaducou reakciou (51,9 %) a najčastejšie pozorovanou udalosťou 3. až
4. stupňa (29,7 %). Anémia sa vyskytla vo včasnej fáze liečby (medián času do nástupu 64,5 dňa).
U 26,1 % pacientov došlo k prerušeniu dávky a u 13,6 % pacientov k zníženiu dávky. Anémia sa riešila najmenej jednou transfúziou červených krviniek u 25,9 % pacientov. K ukončeniu liečby došlo u 2,5 % pacientov.
Trombocytopénia
Trombocytopénia bola hlásená u 20,9 % liečených pacientov, pričom 7,5 % pacientov malo trombocytopéniu 3. až 4. stupňa. Medián času od prvej dávky do prvého výskytu bol 56 dní. Trombocytopénia sa riešila úpravou dávky (prerušenie v 9,5 % a zníženie v 1,6 %) a transfúziou trombocytov (2,1 %), ak to bolo vhodné (pozri časť 4.2). K ukončeniu liečby došlo u 0,5 % pacientov. Trombocytopénia a príhody krvácania, ktoré neohrozovali život, sa vyskytli u 2,3 % pacientov.
Neutropénia
Neutropénia bola hlásená u 19,7 % pacientov, pričom neutropénia 3. až 4. stupňa bola hlásená u 8,4 % pacientov. Medián času od prvej dávky po prvé hlásenie neutropénie bol 58 dní. Neutropénia viedla
k prerušeniu liečby u 8,9 % pacientov a k zníženiu dávky u 1,3 %. K ukončeniu liečby došlo u 0,4 % pacientov. Neutropénia a infekcia boli hlásené u 2,5 % pacientov.
Hypertenzia
Hypertenzia je nežiaducou reakciou pre obe zložky Akeega a pacienti s nekontrolovanou hypertenziou (pretrvávajúci systolický krvný tlak [KT] ≥ 160 mmHg alebo diastolický KT ≥ 100 mmHg) boli vylúčení zo všetkých štúdií s kombinovanou liečbou. Hypertenzia bola hlásená u 34 % pacientov,
z ktorých 16,5 % malo ≥ 3. stupeň. Medián času do vzniku hypertenzie bol 60,5 dňa. Hypertenzia bola liečená prídavnými liekmi.
Hypertenzia bola hlásená u 40,6 % pacientov, z ktorých 22,9 % malo ≥ 3. stupeň. Medián času do vzniku hypertenzie bol 70 dní. Hypertenzia bola liečená prídavnými liekmi.
Pacienti majú mať pred začatím liečby s Akeega krvný tlak pod kontrolou a počas liečby sa má krvný tlak monitorovať (pozri časť 4.4).
Srdcové príhody
Výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou (treatment-emergent adverse events, TEAE) vo forme srdcových porúch (všetkých stupňov) bol v skupine s niraparibom plus AAP aj v skupine
s placebom plus AAP podobný s výnimkou kategórie arytmie, kde sa nežiaduce udalosti pozorovali u 17,2 % pacientov v skupine s niraparibom plus AAP a u 7,9 % pacientov v skupine placebom plus AAP (pozri časť 4.4). Vyššia frekvencia arytmií bola do veľkej miery spôsobená udalosťami nízkeho stupňa palpitácií, tachykardií a predsieňových arytmií. Medián času do výskytu príhod arytmií bol 150,5 dňa v skupine s niraparibom plus AAP a 233,5 dňa v skupine s placebom plus AAP. Prípady arytmie sa vyriešili u 70,8 % pacientov v skupine s niraparibom plus AAP a u 72,7% pacientov
v skupine s placebom plus AAP.
Incidencia zlyhávania srdca (skupinový termín) bola 4,7 % v skupine s niraparibom plus AAP oproti 1,8 % v skupine s placebom plus AAP. Medián času do výskytu zlyhávania srdca bol 359,5 dňa
v skupine s niraparibom plus AAP a 165,5 dňa v skupine s placebom plus AAP. Prípady zlyhávania srdca sa vyriešili u 42,3 % pacientov v skupine s niraparibom plus AAP a u 40 % pacientov v skupine s placebom plus AAP.
Incidencia ischemickej choroby srdca (skupinový termín) bola 5,4 % v skupine s niraparibom plus AAP oproti 5,0 % v skupine s placebom plus AAP. Ischemická choroba srdca zahŕňala angínu pektoris, ochorenie srdcových tepien alebo stenózu, infarkt myokardu, laboratórne abnormality (napr. zvýšenú hladinu troponínu) a zmeny na elektrokardiograme zodpovedajúce ischemickej chorobe srdca. Medián času do výskytu ischemickej choroby srdca bol 237,5 dňa v skupine s niraparibom plus AAP a 322,5 dňa v skupine s placebom plus AAP. Prípady ischemickej choroby srdca sa vyriešili
u 73,3 % pacientov v skupine s niraparibom plus AAP a u 67,9 % pacientov v skupine s placebom plus AAP.
Hepatotoxicita
Celková incidencia hepatotoxicity bola v skupine s niraparibom plus AAP (13,6 %) a v skupine
s placebom plus AAP (17,5 %) podobná (pozri časti 4.2 a 4.4). Väčšina týchto udalostí predstavovala zvýšenie aminotransferáz nízkeho stupňa. Udalosti 3. stupňa sa vyskytli u 2,0 % pacientov v skupine
s niraparibom plus AAP a u jedného (0,2 %) pacienta sa vyskytla udalosť 4. stupňa a u jedného (0,2 %) pacienta sa vyskytla udalosť 5. stupňa. Incidencia závažných nežiaducich udalostí (serious
adverse events, SAE) bola 0,7 %. Medián času do vzniku hepatotoxicity bol 43 dní. Hepatotoxicita sa riešila prerušením podávania u 2,0 % a znížením dávky u 0,7 % pacientov. K ukončeniu liečby došlo u 0,5 % pacientov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V prípade predávkovania Akeega neexistuje žiadna špecifická liečba. V prípade predávkovania majú lekári dodržiavať všeobecné podporné opatrenia a liečiť pacientov symptomaticky vrátane monitorovania arytmií, hypokaliémie a prejavov a príznakov retencie tekutín. Má sa tiež vyhodnotiť funkcia pečene.
Farmakologické vlastnosti - Akeega 100 mg/500 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XK52 Mechanizmus účinku
Akeega je kombináciou niraparibu, ktorý je inhibítorom poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP), a abiraterón acetátu (proliečivo abiraterónu), ktorý je inhibítorom CYP17 zameraným na dve onkogénne závislosti u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty a mutáciami génov HRR.
Niraparib
Niraparib je inhibítorom enzýmov poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP), PARP-1 a PARP-2, ktoré zohrávajú úlohu pri oprave DNA. Štúdie in vitro ukázali, že cytotoxicita vyvolaná niraparibom môže zahŕňať inhibíciu enzymatickej aktivity PARP a zvýšenú tvorbu komplexov PARP-DNA, čo vedie
k poškodeniu DNA, apoptóze a bunkovej smrti.
Abiraterón acetát
Abiraterón acetát sa in vivo transformuje na abiraterón, ktorý je inhibítorom biosyntézy androgénov. Konkrétne abiraterón selektívne inhibuje enzým 17α-hydroxylázu/C17,20-lyázu (CYP17). Tento enzým je exprimovaný v nádorových tkanivách semenníkov, nadobličiek a prostaty a je potrebný na biosyntézu androgénov v týchto tkanivách. CYP17 katalyzuje transformáciu pregnenolónu resp. progesterónu na prekurzory testosterónu resp. DHEA a androstenedión, a to 17α-hydroxyláciou
a štiepením väzby C17,20. Inhibícia CYP17 má za následok taktiež zvýšenú tvorbu mineralokortikoidov v nadobličkách (pozri časť 4.4).
Karcinóm prostaty citlivý na androgény odpovedá na liečbu, ktorá znižuje hladinu androgénov. Androgénne deprivačné terapie, ako je liečba analógmi hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH) alebo orchiektómia, znižujú tvorbu androgénov v semenníkoch, avšak nemajú vplyv na tvorbu androgénov v nadobličkách alebo v nádore. Liečba abiraterón acetátom znižuje hladinu testosterónu v sére na nedetegovateľné hladiny (pri použití komerčných testov) v prípade, že sa podáva spolu s analógmi LHRH (alebo orchiektómiou).
Farmakodynamické účinky
Abiraterón acetát
Abiraterón znižuje hladinu sérového testosterónu a iných androgénov na úroveň nižšiu než je hladina, ktorá sa dosahuje použitím samotných analógov LHRH alebo orchiektómie. Je to dôsledok selektívnej inhibície enzýmu CYP17, ktorý je potrebný na biosyntézu androgénov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť Akeega bola stanovená v dvoch randomizovaných, placebom kontrolovaných multicentrických klinických štúdiách fázy 3: u pacientov s mHSPC v štúdii AMPLITUDE (štúdia 67652000PCR3002) a u pacientov s mCRPC v štúdii MAGNITUDE (štúdia 64091742PCR3001).
Liečba pacientov s mHSPC s mutáciami génov BRCA 1/2
AMPLITUDE je randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy 3, v ktorej sa hodnotila liečba kombináciou niraparibu (200 mg) a abiraterón acetátu (1 000 mg) plus prednizón (5 mg) denne v porovnaní so štandardnou liečbou AAP u 696 pacientov s mHSPC
a vybranými alteráciami génu HRR. Pacienti boli randomizovaní (1:1) tak, aby dostávali buď niraparib plus AAP (N = 348), alebo placebo plus AAP (N = 348) perorálne denne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa alterácie génu HRR (BRCA2 oproti CDK12 oproti všetkým ostatným patogénnym zmenám), predchádzajúcej liečby mHSPC docetaxelom (áno alebo nie) a objemu ochorenia pri skríningu (vysoký verzus nízky). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo smrti.
Pacienti s mHSPC a vybranými alteráciami génu HRR mohli predtým dostať ≤ 6 cyklov docetaxelu,
≤ 45 dní predchádzajúcej liečby AAP, ≤ 6 mesiacov ADT a do 2 týždňov ketokonazolu. Pacienti mohli tiež dostať 1 cyklus ožarovania a 1 chirurgický zákrok na symptomatickú kontrolu karcinómu prostaty. Pacienti s malobunkovým alebo neuroendokrinným karcinómom prostaty boli zo štúdie vylúčení. Vzorky plazmy, krvi a/alebo nádorového tkaniva všetkých pacientov boli testované validovanými testami sekvenovania novej generácie na určenie stavu germinatívnych a/alebo somatických mutácií génu HRR. Do štúdie bolo zaradených 696 pacientov s aspoň jednou
z nasledujúcich mutácií (348 dostávalo Akeega): BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L. Do štúdie bolo zaradených 387 pacientov s mutáciami BRCA1/2 (191 dostávalo Akeega). Do štúdie bolo zaradených ďalších 309 pacientov s mutáciou inou ako BRCA1/2 (BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L) (157 dostávalo
Akeega). Skóre výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) bolo pri vstupe do štúdie 0 u 68,0 % pacientov, 1 u 31,0 % pacientov a 2 u 1,0 % pacientov. Väčšina pacientov podstúpila androgénnu deprivačnú terapiu analógom GnRH (95,3 %) a chirurgickú kastráciu s bilaterálnou orchiektómiou podstúpilo 6,5 % pacientov. Pacienti, ktorí predtým nepodstúpili orchiektómiu, pokračovali v základnej ADT analógom GnRH.
Primárny cieľový ukazovateľ, prežívanie bez rádiografickej progresie (radiographic progression free survival, rPFS), bol definovaný ako časový interval od dátumu randomizácie do dátumu prvej rádiografickej progresie hodnotenej skúšajúcim alebo úmrtia v dôsledku akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastane skôr. Rádiografická progresia bola stanovená ako prvý výskyt progresie na základe kostnej scintigrafie (podľa kritérií Prostate Cancer Working Group 3) alebo lézií mäkkých tkanív na základe CT alebo MRI (podľa kritérií RECIST 1.1). Čas do symptomatickej progresie (time to symptomatic progression, TSP) bol definovaný ako čas od randomizácie do času symptomatickej progresie, ktorý zahŕňal použitie externého ožarovania na príznaky kostry alebo panvy, patologické udalosti súvisiace s rakovinou, začatie novej systémovej protinádorovej liečby a iné postupy súvisiace s karcinómom. Cieľové ukazovatele boli formálne testované v poradí rPFS, TSP a celkové prežívanie (overall survival, OS) a boli kontrolované z hľadiska multiplicity.
Demografické a východiskové charakteristiky pacientov boli porovnateľné medzi oboma liečebnými skupinami v štúdii AMPLITUDE. Celkovo bol medián veku na začiatku liečby 67 rokov (rozsah
41 – 92) a 20,9 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. V skúmanej populácii bolo 69,5 % belochov, 23,8 % Ázijcov a 3,6 % černochov alebo Afroameričanov. Hispánsky alebo latinskoamerický etnický pôvod bol hlásený u 12 % pacientov. V čase stanovenia diagnózy bol medián PSA 107,00 ug/l (rozsah 0,1 – 15 900,0) a väčšina (82,2 %) pacientov mala Gleasonovo skóre ≥ 8. Pri vstupe do štúdie malo 98,2 % metastázy v kostiach, 40,8 % malo metastázy iba v kostiach (bez metastáz na iných miestach), 16,5 % malo viscerálne metastázy (metastázy v orgánoch, ako je pečeň, pľúca alebo nadobličky) a 49,6 % malo metastázy v lymfatických uzlinách. Väčšina pacientov mala ochorenie s veľkým objemom (79,1 %) a 20,9 % malo ochorenie s malým objemom. Predchádzajúca liečba docetaxelom
bola hlásená u 16,0 % pacientov. Lieky na ochranu kostí (bisfosfonáty alebo denosumab) sa použili na liečbu 24,1 % pacientov v skupine s niraparibom plus AAP a u 23,0 % pacientov v skupine
s placebom plus AAP.
U BRCA populácie sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie v rPFS hodnotenom skúšajúcim
u pacientov liečených niraparibom plus AAP v porovnaní s pacientmi liečenými placebom plus AAP. Kľúčové výsledky účinnosti u BRCA populácie sú uvedené v tabuľke 4. Kaplanove-Meierove krivky pre rPFS a OS hodnotené skúšajúcim v BRCA populácii sú na obrázkoch 1 a 2.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti u populácie s alteráciami BRCA v štúdii AMPLITUDE
| Cieľové ukazovatele | Akeega + P1 (N = 191) | Placebo + AAP1 (N = 196) |
| Prežívanie bez rádiografickej progresie2 | ||
| Udalosti | 57 (29,8 %) | 93 (47,4 %) |
| Medián (95 % IS) času do udalosti (mesiace) | NO (41,20; NO) | 25,99 (22,11; 41,17) |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,515 (0,370; 0,717) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| Čas do symptomatickej progresie3 | ||
| Udalosti | 31 (16,2 %) | 66 (33,7 %) |
| Medián (95 % IS) času do udalosti (mesiace) | NO (NO, NO) | NO (39,72; NO) |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,444 (0,290; 0,681) | |
| Hodnota p | 0,0001 | |
| Celkové prežívanie4 | ||
| Udalosti | 65 (34,0 %) | 80 (40,8 %) |
| Medián (95 % IS) času do udalosti (mesiace) | 52,01 (44,98; NO) | 47,61 (39,36; NO) |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,799 (0,576; 1,109) | |
1 P = prednizón alebo prednizolón
2 Primárna analýza s dátumom ukončenia zberu údajov 7. januára 2025, s mediánom sledovania 30,7 mesiaca
-
Prvá priebežná analýza s dátumom ukončenia zberu údajov 7. januára 2025 s mediánom sledovania 30,7 mesiaca
-
Druhá priebežná analýza s dátumom ukončenia zberu údajov 3. októbra 2025 s mediánom sledovania 40,4 mesiaca NO = nedá sa odhadnúť
Liečba prvej línie pre pacientov s mCRPC s mutáciami génov BRCA 1/2
MAGNITUDE bola randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná multicentrická štúdia fázy 3, ktorá hodnotila liečbu kombináciou niraparibu (200 mg) a abiraterón acetátu (1 000 mg) plus prednizón (10 mg) denne oproti štandardnej liečbe AAP. Údaje o účinnosti vychádzajú z výsledkov kohorty 1 pozostávajúcej zo 423 pacientov s mCRPC a vybranými mutáciami génov HRR, ktorí boli randomizovaní (1:1) na perorálne podávanie niraparibu plus AAP (N = 212) alebo placeba plus AAP (N = 211). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo smrti.
Do štúdie boli zaradení pacienti s mCRPC, ktorí nedostávali predchádzajúcu systémovú liečbu zameranú na mCRPC s výnimkou krátkeho trvania predchádzajúcej liečby AAP (do 4 mesiacov)
a prebiehajúcej liečby ADT. Vzorky plazmy, krvi a/alebo nádorového tkaniva všetkých pacientov boli testované validovanými testami sekvenovania novej generácie na určenie stavu germinatívnych a/alebo somatických mutácií HRR. Do štúdie bolo zaradených 225 pacientov s mutáciami génov BRCA1/2 (113 dostávalo Akeega). Do štúdie bolo zaradených ďalších 198 pacientov s mutáciami génov iných ako BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (99
dostávalo Akeega).
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS), ako bolo stanovené na základe zaslepeného nezávislého rádiologického hodnotenia (BICR) podľa kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) (lézie mäkkých tkanív) a PCWG-3 (Prostate Cancer Working Group-3) (kostné lézie). Čas do symptomatickej progresie (TSP), čas do cytotoxickej chemoterapie (TCC) a celkové prežívanie (OS) boli zahrnuté ako sekundárne koncové ukazovatele účinnosti.
V populácii všetkých HRR výsledky primárnej účinnosti s mediánom sledovania 18,6 mesiaca preukázali štatisticky významné zlepšenie v rPFS hodnotené BICR s HR = 0,729 (95 % IS: 0,556; 0,956; p = 0,0217).
V tabuľke 5 sú zhrnuté demografické a východiskové charakteristiky BRCA pacientov zaradených do kohorty 1 štúdie MAGNITUDE. Medián PSA pri stanovení diagnózy bol 41,07 ug/l (rozsah
01 – 12 080). Všetci pacienti mali pri vstupe do štúdie skóre výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 alebo 1. Všetci pacienti, ktorí predtým nepodstúpili orchiektómiu, pokračovali v základnej androgénnej deprivačnej terapii
s použitím analógu GnRH.
Tabuľka 5: Súhrn demografických údajov a základných charakteristík kohorty 1 (BRCA) v štúdii MAGNITUDE
| Akeega + P1 N = 113n (%) | Placebo + AAP1N = 112 n (%) | Spolu N = 225 n (%) | |
| Vek (roky) | |||
| < 65 | 39 (34,5) | 37 (33,0) | 76 (33,8) |
| ≥ 65 – 74 | 44 (38,9) | 52 (46,4) | 96 (42,7) |
| ≥ 75 | 30 (26,5) | 23 (20,5) | 53 (23,6) |
| Medián | 67,0 | 68,0 | 68,0 |
| Rozsah | 45 – 100 | 43 – 88 | 43 – 100 |
| Rasa | |||
| Belosi | 78 (69,0) | 84 (75,0) | 162 (72,0) |
| Ázijská | 18 (15,9) | 20 (17,9) | 38 (16,9) |
| Čierna rasa | 3 (2,7) | 0 | 3 (1,3) |
| Neznáma | 14 (12,4) | 8 (7,1) | 22 (9,8) |
| Stratifikačné faktory | |||
| Predchádzajúca expozícia chemoterapii na báze taxánov | 26 (23,0) | 29 (25,9) | 55 (24,4) |
| Predchádzajúca expozícia terapii cielenej naAR | 6 (5,3) | 5 (4,5) | 11 (4,9) |
| Predchádzajúce užívanie AAP | 30 (26,5) | 29 (25,9) | 59 (26,2) |
| Východiskové charakteristiky ochorenia | |||
| Gleasonovo skóre ≥ 8 | 83 (74,1) | 72 (64,3) | 155 (69,2) |
| Postihnutie kostí | 99 (87,6) | 93 (83,0) | 192 (85,3) |
| Viscerálne ochorenie (pečeň, pľúca, nadobličky, iné) | 26 (23,0) | 22 (19,6) | 48 (21,3) |
| Štádium metastáz pri prvom stanovení diagnózy (M1) | 70 (61,9) | 50 (44,6) | 120 (53,3) |
| Medián času od prvého stanovenia diagnózy do randomizácie (roky) | 2,00 | 2,31 | 2,26 |
| Medián času od mCRPC po podanie prvej dávky (roky) | 0,27 | 0,28 | 0,27 |
| Skóre bolesti BPI-SF (posledné skóre pred prvou dávkou)01 až 3> 3 | 57 (50,4)51 (45,1)5 (4,4) | 57 (50,9)40 (35,7)15 (13,4) | 114 (50,7)91 (40,4)20 (8,9) |
| Skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 01 | 69 (61,1)44 (38,9) | 80 (71,4)32 (28,6) | 149 (66,2)76 (33,8) |
1 P = prednizón alebo prednizolón
Štatisticky významné zlepšenie rPFS hodnotené pomocou BICR sa pozorovalo v primárnej analýze pri BRCA pacientoch liečených niraparibom plus AAP v porovnaní s BRCA pacientmi liečenými placebom plus AAP. Kľúčové výsledky účinnosti u BRCA populácie sú uvedené v Tabuľke 6.
Kaplanove-Meierove krivky rPFS hodnoteného podľa BICR u BRCA populácie sú zobrazené na Obrázku 3.
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti u populácie s alteráciami BRCA v štúdii MAGNITUDE
| Koncové ukazovatele | Akeega + P1 (N = 113) | Placebo + AAP1 (N = 112) |
| Prežívanie bez rádiografickej progresie2 | ||
| Prípad progresie ochorenia alebo úmrtia (%) | 45 (39,8 %) | 64 (57,1 %) |
| Medián, mesiace (95 % IS) | 16,6 (13,9; NO) | 10,9 (8,3; 13,8) |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,533 (0,361; 0,789) | |
| Hodnota p | 0,0014 | |
| Celkové prežívanie3 | ||
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,788 (0,554; 1,120) | |
1 P = prednizón alebo prednizolón
2 Primárna analýza/predbežná analýzy (ukončenie zberu údajov: 8. október 2021) s mediánom sledovania 18,6 mesiacov
3 Záverečná analýza (ukončenie zberu údajov: 15. máj 2023) s mediánom sledovania 35,9 mesiacov NO = nedá sa odhadnúť
Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez rádiologickej progresie hodnoteného podľa BICR v populácii s alteráciami BRCA (MAGNITUDE, primárna analýza)
Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (kohorta 1, BRCA, MAGNITUDE, záverečná analýza)
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Akeega vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s malignými novotvarmi prostaty. Pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2.
Súbežné podávanie niraparibu a abiraterónu nemá žiadny vplyv na expozície jednotlivých zložiek. AUC a Cmax sú porovnateľné pre niraparib a abiraterón, ak sa podávajú ako filmom obalená tableta Akeega s bežnou silou (100 mg/500 mg) alebo ako kombinácia jednotlivých zložiek v porovnaní
s príslušnými expozíciami v monoterapii.
Absorpcia
Akeega
U pacientov s mCRPC sa za podmienok nalačno a modifikovaných podmienok nalačno po podaní viacerých dávok tabliet Akeega dosiahla maximálna plazmatická koncentrácia v prípade niraparibu v priemere o 3 hodiny a v prípade abiraterónu v priemere o 1,5 hodiny.
V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti bola maximálna (Cmax) a celková (AUC0-72h) expozícia abiraterónu u mCRPC pacientov (n = 67) liečených nižšou silou Akeega filmom obalené tablety (2 x 50 mg/500 mg) o 33 % a 22 % vyššia, v tomto poradí, pri porovnaní s expozíciami u pacientov
(n = 67) užívajúcich jednotlivé látky samostatne (100 mg kapsula niraparibu a 4 x 250 mg tablety abiraterón acetátu) (pozri časť 4.2). Interindividuálna variabilita (% CV) expozícií bola 80,4 %
a 72,9 %, v tomto poradí. Expozícia niraparibu bola porovnateľná medzi filmom obalenými tabletami Akeega s nižšou silou a jednotlivými látkami.
Niraparib
Absolútna biologická dostupnosť niraparibu je približne 73 %. Niraparib je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP). Vzhľadom na vysokú permeabilitu a biologickú dostupnosť je však riziko klinicky relevantných interakcií s liekmi, ktoré inhibujú tieto transportéry, nepravdepodobné.
Abiraterón acetát
Abiraterón acetát sa in vivo rýchlo transformuje na abiraterón (pozri časť 5.1).
Podanie abiraterón acetátu s jedlom v porovnaní s podaním nalačno vedie až k 10-násobnému (AUC) a až 17-násobnému (Cmax) zvýšeniu priemernej systémovej expozície abiraterónu v závislosti od obsahu tuku v jedle. Vzhľadom na bežné rozdiely v obsahu a zložení jedál má užívanie abiraterón acetátu s jedlom potenciál viesť k veľmi variabilným expozíciám. Preto sa abiraterón acetát nesmie užívať s jedlom.
Distribúcia
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol zdanlivý distribučný objem niraparibu 1 117 l a abiraterónu 25 774 l, čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii.
Niraparib
Niraparib sa v ľudskej plazme mierne viazal na bielkoviny (83,0 %), najmä na sérový albumín.
Abiraterón acetát
Väzba 14C-abiraterónu na plazmatické bielkoviny v ľudskej plazme je 99,8 %.
Biotransformácia
Niraparib
Niraparib sa metabolizuje predovšetkým karboxylesterázami (CE) za vzniku hlavného neaktívneho metabolitu M1. V štúdii hmotnostnej bilancie boli hlavnými cirkulujúcimi metabolitmi M1 a M10 (následne vytvorené glukuronidy M1). Potenciál inhibovať CYP3A4 na črevnej úrovni nebol pri relevantných koncentráciách niraparibu stanovený. Niraparib slabo indukuje CYP1A2 pri vysokých koncentráciách in vitro.
Abiraterón acetát
Po perorálnom podaní 14C-abiraterón acetátu vo forme kapsúl sa abiraterón acetát hydrolyzuje CE na abiraterón, ktorý sa ďalej metabolizuje sulfatáciou, hydroxyláciou a oxidáciou predovšetkým v pečeni. Abiraterón je substrátom CYP3A4 a sulfotransferázy 2A1 (SULT2A1). Väčšina cirkulujúcej rádioaktivity (približne 92 %) sa nachádza vo forme metabolitov abiraterónu. Z 15 detegovateľných metabolitov predstavujú dva hlavné metabolity, abiraterón sulfát a N-oxid abiraterón sulfát, približne po 43 % celkovej rádioaktivity. Abiraterón je inhibítorom enzýmov CYP2D6 a CYP2C8 metabolizujúcich pečeňové lieky (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Akeega
Priemerný t½ niraparibu a abiraterónu pri podávaní v kombinácii bol približne 62 hodín pre niraparib a 20 hodín pre abiraterón a zdanlivý CL/F niraparibu bol 16,7 l/h a abiraterónu 1 673 l/h na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u jedincov s mCRPC.
Niraparib
Niraparib sa eliminuje primárne hepatobiliárnou a renálnou cestou. Po perorálnom podaní jednorazovej 300 mg dávky [14C]-niraparibu sa v priemere 86,2 % (rozpätie 71 % až 91 %) dávky vylúčilo v moči a stolici počas 21 dní. Množstvo rádioaktívne značenej dávky v moči predstavovalo 47,5 % (rozsah 33,4 % až 60,2 %) a v stolici 38,8 % (rozsah 28,3 % až 47,0 %) dávky. V súhrnných vzorkách odobratých počas šiestich dní sa 40,0 % dávky vylúčilo v moči predovšetkým vo forme metabolitov a 31,6 % dávky sa vylúčilo v stolici predovšetkým vo forme nezmeneného niraparibu. Metabolit M1 je substrátom proteínu extrudujúceho viaceré lieky a toxíny (MATE) 1 a 2.
Abiraterón acetát
Po perorálnom podaní 14C-abiraterón acetátu 1 000 mg sa približne 88 % rádioaktívnej dávky vylúči v stolici a približne 5 % v moči. Hlavnými zložkami prítomnými v stolici sú nezmenený abiraterón acetát a abiraterón (približne 55 % a 22 % podanej dávky v uvedenom poradí).
Účinky niraparibu alebo abiraterónu na transportéry
Niraparib slabo inhibuje P-gp s IC50 = 161 μM. Niraparib je inhibítorom BCRP, transportéra organických aniónov 1 (OCT1), MATE-1 a 2 s hodnotami IC50 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM a
≤ 0,14 μM, v tomto poradí. Preukázalo sa, že hlavné metabolity abiraterónu, abiraterón sulfát a N-oxid abiraterón sulfát, inhibujú hepatálny transportér vychytávania polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (OATP1B1), čoho následkom sa môžu zvýšiť plazmatické expozície liekov eliminovaných prostredníctvom OATP1B1. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, ktoré by potvrdzovali interakciu na báze transportéra OATP1B1.
Špeciálne skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdií, v ktorých pacienti
s karcinómom prostaty dostávali samotný niraparib alebo kombináciu niraparib/AA, mierna porucha funkcie pečene (kritériá NCI-ODWG, n = 231) neovplyvnila expozíciu niraparibu.
V klinickej štúdii s onkologickými pacientmi, v ktorej sa na klasifikáciu stupňa poruchy funkcie pečene použili kritériá NCI-ODWG, bola hodnota AUCinf niraparibu u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (n = 8) 1,56-krát vyššia (90 % IS: 1,06 až 2,30) v porovnaní s AUCinf niraparibu u pacientov s normálnou funkciou pečene (n = 9) po podaní jednorazovej 300 mg dávky.
Farmakokinetika abiraterónu sa skúmala u pacientov s už existujúcou miernou (n = 8) alebo stredne ťažkou (n = 8) poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A resp. B) a u 8 zdravých kontrolných jedincov. Systémová expozícia abiraterónu po jednorazovej perorálnej dávke 1 000 mg sa zvýšila približne 1,11-násobne resp. 3,6-násobne u pacientov s miernou resp. so stredne ťažkou už existujúcou poruchou funkcie pečene.
V inej štúdii sa skúmala farmakokinetika abiraterónu u osôb s už existujúcou ťažkou poruchou funkcie pečene (n = 8) (Childova-Pughova trieda C) a u 8 zdravých kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene. AUC abiraterónu vzrástla približne 7-násobne a frakcia voľného liečiva sa zvýšila 1,8-násobne u osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním Akeega u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdií, v ktorých pacienti s karcinómom prostaty dostávali samotný niraparib alebo kombináciu niraparib/AA, pacienti
s miernou (klírens kreatinínu 60 – 90 ml/min, n = 337) a stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min, n = 114) poruchou funkcie obličiek mali mierne znížený klírens niraparibu
v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek (až o 13 % vyššia expozícia pri miernej a o 13 – 40 % vyššia expozícia pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek).
Farmakokinetika abiraterónu sa porovnávala u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek so stabilným hemodialyzačným režimom (n = 8) v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolnými jedincami s normálnou funkciou obličiek (n = 8). Systémová expozícia abiraterónu po jednorazovej perorálnej dávke 1 000 mg sa u osôb v konečnom štádiu ochorenia obličiek na dialýze nezvýšila. Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním Akeega u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Hmotnosť, vek a rasa
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdií, v ktorých pacienti s karcinómom prostaty dostávali samotný niraparib alebo abiraterón acetát alebo v kombinácii:
-
Telesná hmotnosť nemala klinicky významný vplyv na expozíciu niraparibu (rozsah telesnej hmotnosti: 43,3 – 165 kg) a abiraterónu (rozsah telesnej hmotnosti: 56,0 – 135 kg).
-
Vek nemal významný vplyv na farmakokinetiku niraparibu (vekový rozsah 45 – 90 rokov) a abiraterónu (vekový rozsah 19 – 85 rokov).
-
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na to, aby bolo možné vyvodiť záver o vplyve rasy na farmakokinetiku niraparibu a abiraterónu.
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce farmakokinetiku Akeega u pediatrických pacientov.
Farmaceutické informácie - Akeega 100 mg/500 mg
Akeega 50 mg/500 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Koloidný bezvodý oxid kremičitý Krospovidón
Hypromelóza Monohydrát laktózy Stearát horečnatý Mikrokryštalická celulóza Laurylsíran sodný
Filmový obal
Čierny oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172) Laurylsíran sodný
Glycerol monokaprilokaprát Polyvinylalkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Akeega 100 mg/500 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Koloidný bezvodý oxid kremičitý Krospovidón
Hypromelóza Monohydrát laktózy Stearát horečnatý Mikrokryštalická celulóza Laurylsíran sodný
Filmový obal
Červený oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172) Laurylsíran sodný
Glycerol monokaprilokaprát Polyvinylalkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Jedna škatuľa na 28 dní obsahuje 56 filmom obalených tabliet v dvoch kartónových puzdrách po 28 filmom obalených tabliet v PVdC/PE/PVC blistri prekrytom hliníkovou pretláčacou fóliou.
a iné zaobchádzanie s liekom
Na základe mechanizmu účinku môže tento liek poškodiť vyvíjajúci sa plod. Preto ženy, ktoré sú tehotné alebo môžu otehotnieť, majú manipulovať s Akeega s ochranou, napr. s rukavicami (pozri časť 4.6).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Tento liek môže predstavovať riziko pre prostredie (pozri časť 5.3).