Fymskina 130 mg Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Fymskina 26 ml/130 mg
Crohnova choroba u dospelých
Fymskina je indikovaná na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou, u ktorých odpoveď buď na konvenčnú terapiu alebo na terapiu antagonistom tumor nekrotizujúceho faktoru alfa – TNFα bola neadekvátna, alebo došlo k strate odpovede, alebo takúto terapiu netolerujú.
Crohnova choroba u pediatrických pacientov
Fymskina je indikovaná na liečbu pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg, u ktorých odpoveď buď na konvenčnú terapiu alebo biologickú terapiu bola neadekvátna alebo takúto terapiu netolerujú.
Fymskina koncentrát na infúzny roztok je určená na podávanie pod vedením a dozorom lekárov, ktorí majú skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Crohnovej choroby.
Fymskina koncentrát na infúzny roztok sa má použiť iba na intravenóznu indukčnú dávku.
Dávkovanie
Dospelí
Crohnova choroba
Liečba Fymskinou sa má začať jednorazovou intravenóznou dávkou na základe telesnej hmotnosti. Infúzny roztok sa má skladať z počtu injekčných liekoviek Fymskiny 130 mg, ktorý je uvedený v tabuľke 1 (prípravu pozri v časti 6.6).
Tabuľka 1 Úvodné intravenózne dávkovanie Fymskiny
| Telesná hmotnosť pacienta v časedávkovania | Odporúčanádávkaa | Počet injekčných liekoviek Fymskiny 130 mg |
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg až ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
a Približne 6 mg/kg
Prvá subkutánna dávka sa má podať v 8. týždni po intravenóznej dávke. Dávkovanie nasledujúcich
subkutánnych dávok, pozri časť 4.2 v SPC Fymskina injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke .
Starší ľudia (vo veku ≥ 65 rokov)
Starším pacientom nie je potrebné upravovať dávkovanie (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek a pečene
Použitie ustekinumabu sa neskúmalo v tejto populácii pacientov. Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania ohľadne dávkovania.
Pediatrická populácia
Crohnova choroba u pediatrických pacientov (pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg)
Liečba Fymskinou sa má začať jednorazovou intravenóznou dávkou na základe telesnej hmotnosti.
Infúzny roztok sa má skladať z počtu injekčných liekoviek Fymskiny130 mg, ktorý je uvedený v tabuľke 2 (prípravu pozri v časti 6.6).
Tabuľka 2 Úvodné intravenózne dávkovanie Fymskiny
| Telesná hmotnosť pacienta v časedávkovania | Odporúčaná dávkaa | Počet injekčnýchliekoviek Fymskiny 130 mg |
| ≥ 40 kg až ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg až ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
| a Približne 6 mg/kg |
Prvá subkutánna dávka sa má podať v 8. týždni po intravenóznej dávke. Dávkovanie nasledujúcich subkutánnych dávok, pozri časť 4.2 v SPC Fymskina injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke.
Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu v liečbe Crohnovej choroby u pediatrických pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Fymskina 130 mg je len na intravenózne podanie. Má sa podávať najmenej jednu hodinu. Pokyny na
riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Klinicky závažná aktívna infekcia (napr. aktívna tuberkulóza, pozri časť 4.4).
Sledovateľnosť
Za účelom zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov sa má zreteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Infekcie
Ustekinumab môže mať potenciál zvyšovať riziko vzniku infekcií a reaktivovať latentné infekcie.
V klinických štúdiách a v postmarketingovej observačnej štúdii u pacientov so psoriázou sa pozorovali závažné bakteriálne, plesňové a vírusové infekcie u pacientov liečených ustekinumabom
(pozri časť 4.8).
U pacientov liečených ustekinumabom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane reaktivácie tuberkulózy, iné oportúnne bakteriálne infekcie (vrátane atypickej mykobakteriálnej infekcie, listériovej meningitídy, legionelovej pneumónie a nokardiózy), oportúnne plesňové infekcie, oportúnne vírusové infekcie (vrátane encefalitídy spôsobenej herpes simplex 2) a parazitárne infekcie (vrátane očnej formy toxoplazmózy).
Pri zvažovaní použitia Fymskiny u pacientov s chronickou infekciou alebo s anamnézou rekurentnej
infekcie je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.3).
Pred začatím terapie Fymskinou je potrebné pacienta vyšetriť na prítomnosť infekcie tuberkulózy. Fymskina sa nesmie podávať chorým s aktívnou tuberkulózou (pozri časť 4.3). K liečbe latentnej infekcie tuberkulózy treba pristúpiť pred podaním Fymskiny. Antituberkulóznu terapiu treba takisto zvážiť pred začatím liečby Fymskinou u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v minulosti, u ktorých nie je možné zaručiť adekvátny priebeh liečby. U pacientov užívajúcich Fymskinu treba počas liečby a po nej starostlivo sledovať známky a symptómy aktívnej tuberkulózy.
Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, ak sa vyskytnú známky alebo symptómy poukazujúce na infekciu. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, je potrebné pacienta starostlivo sledovať a nesmie sa mu Fymskina podávať, kým nie je infekcia vyliečená.
Malignity
Imunosupresíva ako ustekinumab majú potenciál zvyšovať riziko vzniku malignity. U niektorých pacientov, ktorí dostávali ustekinumab v klinických skúšaniach a v postmarketingovej observačnej štúdii u pacientov so psoriázou, sa rozvinuli kutánne a nekutánne malignity (pozri časť 4.8). Riziko malignity môže byť vyššie u pacientov so psoriázou, ktorí boli v priebehu ochorenia liečení inými biologickými liekmi.
Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie, do ktorých by boli zaradení pacienti s anamnézou malignity alebo pacienti, u ktorých by liečba pokračovala, ak u nich počas terapie ustekinumabom došlo k vzniku malignity. Preto je potrebné starostlivo zvažovať použitie Fymskiny u týchto pacientov.
U všetkých pacientov, predovšetkým u pacientov starších ako 60 rokov, u pacientov s predĺženou imunosupresívnou liečbou v anamnéze alebo u pacientov s liečbou PUVA v anamnéze, je potrebné sledovať objavenie rakoviny kože (pozri časť 4.8).
Systémové a respiračné reakcie z precitlivenosti
Systémové
Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti, v niektorých prípadoch niekoľko dní po liečbe. Vyskytla sa anafylaxia a angioedém. Ak sa vyskytne anafylaktická alebo iná závažná reakcia z precitlivenosti, je potrebné pristúpiť k náležitej liečbe a Fymskinu vysadiť
(pozri časť 4.8).
Reakcie súvisiace s infúziou
V klinických skúšaniach boli pozorované reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.8). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických reakcií na infúziu. Ak sa spozoruje závažná alebo život ohrozujúca reakcia, má sa začať vhodná liečba a liečba ustekinumabom sa má ukončiť.
Respiračné
Počas používania ustekinumabu po schválení boli hlásené prípady alergickej alveolitídy, eozinofilnej pneumónie a neinfekčnej organizujúcej sa pneumónie. Klinické prejavy zahŕňali kašeľ, dyspnoe a intersticiálne infiltráty po podaní jednej až troch dávok. Závažné dôsledky zahŕňali respiračné zlyhanie a predĺženú hospitalizáciu. Zlepšenie bolo hlásené po ukončení podávania ustekinumabu a v niektorých prípadoch tiež po podaní kortikosteroidov. V prípade, že bola vylúčená infekcia a diagnóza bola potvrdená, ukončite liečbu ustekinumabom a začnite vhodnú liečbu (pozri časť 4.8).
Kardiovaskulárne príhody
U pacientov so psoriázou, ktorí dostávali ustekinumab v postmarketingovej observačnej štúdii boli pozorované kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody. Počas liečby Fymskinou sa majú pravidelne hodnotiť rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení.
Očkovania
Odporúča sa nepodávať živé vírusové alebo živé bakteriálne vakcíny (ako Bacillus Calmette-Guérin (BCG)) súčasne s Fymskinou. Špeciálne klinické štúdie s účasťou pacientov, ktorí nedávno dostali živé vírusové alebo živé bakteriálne vakcíny, sa neuskutočnili. K dispozícii nie sú žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených ustekinumabom. Pred očkovaním živými vírusovými alebo živými bakteriálnymi vakcínami sa terapia Fymskinou nemá podávať najmenej 15 týždňov od poslednej dávky a k terapii sa možno vrátiť najskôr 2 týždne po očkovaní. Indikujúci lekári sa majú oboznámiť so súhrnmi charakteristických vlastností lieku pre špecifické vakcíny pre podrobnejšie informácie a pokyny o súbežnom používaní imunosupresív po očkovaní.
Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným ustekinumabu in utero sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.5 a 4.6). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné. Pacienti liečení Fymskinou môžu súbežne dostať inaktivované alebo mŕtve vakcíny.
Dlhodobá liečba ustekinumabom nepotláča humorálnu imunitnú odpoveď na pneumokokovú
polysacharidovú alebo tetanovú vakcínu (pozri časť 5.1).
Súbežná imunosupresívna liečba
V štúdiách so psoriázou sa nehodnotila bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu v kombinácii s imunosupresívami, vrátane biologických látok alebo fototerapie. V štúdiách so psoriatickou artritídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie MTX malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. V štúdiách s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie imunosupresív alebo kortikosteroidov malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. Je potrebné starostlivo zvážiť súbežné podávanie iných imunosupresív a Fymskiny alebo prechod na túto terapiu z iného imunosupresívneho biologického liečiva (pozri časť 4.5).
Imunoterapia
Ustekinumab sa nehodnotil u pacientov, ktorí podstúpili alergénovú imunoterapiu. Nie je známe, či
Fymskina môže mať vplyv na alergénovú imunoterapiu.
Vážne ochorenia kože
U pacientov so psoriázou bola po liečbe ustekinumabom hlásená exfoliatívna dermatitída
(pozri časť 4.8). U pacientov s ložiskovou psoriázou sa môže v rámci prirodzeného priebehu ich
ochorenia vyskytnúť erytrodermálna psoriáza s príznakmi, ktoré môžu byť klinicky na nerozoznanie
od exfoliatívnej dermatitídy. V rámci sledovania psoriázy u pacienta si majú lekári pozorne všímať príznaky erytrodermálnej psoriázy alebo exfoliatívnej dermatitídy. Ak sa tieto príznaky objavia, má sa začať vhodná liečba. Liečba Fymskinou sa má ukončiť, ak existuje podozrenie na reakciu na liek.
Ochorenia súvisiace s lupusom
U pacientov liečených ustekinumabom boli hlásené prípady ochorení súvisiacich s lupusom vrátane kožného lupusu erythematosus a syndrómu podobnému lupusu. Ak sa objavia lézie, najmä v oblastiach kože vystavených slnku, alebo ak sú sprevádzané artralgiou, pacient má okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Ak sa potvrdí diagnóza ochorenia súvisiaceho s lupusom, ustekinumab sa má vysadiť a má sa začať vhodná liečba.
Osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia (≥ 65 rokov)
U pacientov starších ako 65 rokov, ktorí dostávali ustekinumab, sa v klinických štúdiách so schválenými indikáciami nepozorovali žiadne rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti v porovnaní s mladšími pacientmi; počet pacientov starších ako 65 rokov však nie je dostatočný na to, aby sa dalo určiť, či odpovedajú na liečbu odlišne ako mladší pacienti. Keďže sa vo všeobecnosti u starších pacientov vyskytujú infekcie vo vyššej miere, liečbe tejto skupiny pacientov treba venovať zvýšenú pozornosť.
Obsah sodíka
Fymskina obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Fymskina sa však riedi v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Toto sa má vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka (pozri časť 6.6).
Fymskina obsahuje polysorbáty
Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Živé vakcíny sa nesmú podávať súčasne s Fymskinou.
Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným ustekinumabu in utero sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.4 a 4.6). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné.
V populačných farmakokinetických analýzach klinických štúdií fázy 3 sa skúmal účinok najčastejšie používaných súčasne podávaných liekov u pacientov so psoriázou (vrátane paracetamolu, ibuprofénu, kyseliny acetylsalicylovej, metformínu, atorvastatínu, levotyroxínu) na farmakokinetiku ustekinumabu. Nezistili sa žiadne náznaky interakcie s týmito súčasne podávanými liekmi. Daná analýza vychádzala zo základu, že najmenej 100 pacientov (> 5 % sledovanej populácie) dostávalo súbežnú liečbu týmito liekmi počas najmenej 90 % z času trvania štúdie. Farmakokinetika ustekinumabu nebola ovplyvnená súbežným užívaním MTX, NSAID, 6-merkaptopurínu, azatioprínu a perorálnych kortikosteroidov u pacientov so psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou alebo predchádzajúcou expozíciou anti-TNFα látkam u pacientov so psoriatickou artritídou alebo Crohnovou chorobou alebo expozíciou biologikám (t. j. anti-TNFα látky a/alebo vedolizumab) u pacientov s ulceróznou kolitídou.
Výsledky štúdie in vitro a štúdie fázy 1 u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou nenaznačujú potrebu úpravy dávky u pacientov, ktorí užívajú zároveň substráty CYP450 (pozri časť 5.2).
V štúdiách so psoriázou sa nehodnotila bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu v kombinácii s imunosupresívami, vrátane biologických látok alebo fototerapie. V štúdiách so psoriatickou artritídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie MTX malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. V štúdiách s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou sa nepreukázalo, že by
súbežné podávanie imunosupresív alebo kortikosteroidov malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť
ustekinumabu (pozri časť 4.4).
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 15 týždňov po liečbe.
Gravidita
Údaje zo stredne veľkého počtu prospektívne zozbieraných gravidít po expozícii ustekinumabu so známymi výsledkami vrátane 450 gravidít s expozíciou počas prvého trimestra, nepoukazujú na zvýšené riziko závažných vrodených malformácií u novorodenca.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu,
embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri 5.3).
Dostupné klinické skúsenosti sú však obmedzené. Z dôvodu bezpečnosti sa neodporúča užívať
Fymskinu počas gravidity.
Ustekinumab prechádza placentou a bol zistený v sére detí narodených pacientkam liečeným ustekinumabom počas gravidity. Klinický vplyv tohto stavu nie je známy, avšak riziko infekcie u detí vystavených ustekinumabu in utero môže byť po narodení zvýšené.
Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným in utero ustekinumabu sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné.
Dojčenie
Obmedzené údaje z publikovanej literatúry naznačujú, že ustekinumab sa vylučuje do ľudského materského mlieka vo veľmi malých množstvách. Nie je známe, či sa ustekinumab po požití systémovo absorbuje. Vzhľadom na potenciál pre vznik nežiaducich reakcií spôsobených ustekinumabom u dojčiat je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie počas liečby a ešte 15 týždňov po liečbe, alebo či prerušiť terapiu Fymskinou so zreteľom na prínos dojčenia pre dieťa a prínos terapie pre pacientku.
Fertilita
Vplyv ustekinumabu na fertilitu u ľudí sa neskúmal (pozri časť 5.3).
Fymskina nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie (> 5 %) v kontrolovaných obdobiach klinických štúdií psoriázy, psoriatickej artritídy, Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy s ustekinumabom u dospelých boli nazofaryngitída a bolesť hlavy. Väčšinou sa považovali za ľahké a nevyžadovali si prerušenie liečby v štúdii. Najzávažnejšia nežiaduca reakcia, ktorá bola hlásená pre ustekinumab, je závažná reakcia z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.4). Celkový bezpečnostný profil bol u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou podobný.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách
Nižšie uvedené údaje o bezpečnosti odzrkadľujú expozíciu ustekinumabu u dospelých v 14 štúdiách fázy 2 a 3 s účasťou 6 710 pacientov (4 135 so psoriázou a/alebo psoriatickou artritídou, 1 749 s
Crohnovou chorobou a 826 s ulceróznou kolitídou). Toto zahŕňa expozíciu ustekinumabu v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou počas najmenej 6 mesiacov (4 577 pacientov) alebo aspoň 1 roka (3 648 pacientov). 2 194 pacientov so psoriázou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou bolo vystavených najmenej 4 roky, zatiaľ čo 1 148 pacientov so psoriázou alebo Crohnovou chorobou bolo vystavených najmenej 5 rokov.
Tabuľka 3 obsahuje zoznam nežiaducich reakcií z klinických štúdií zameraných na psoriázu, psoriatickú artritídu, Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu u dospelých, ako aj nežiaducich účinkov hlásených z postmarketingových skúseností. Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3 Zoznam nežiaducich reakcií
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia: nežiaduci účinok |
| Infekcie a nákazy | Časté: infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída,sinusitídaMenej časté: celulitída, infekcia zubov, herpes zoster, infekcja dolných dýchacích ciest, vírusová infekcia horných dýchacích ciest, vulvovaginálna mykotická infekcja |
| Poruchy imunitného systemu | Menej časté: reakcie z precitlivenosti (vrátane vyrážky, žihľavky)Zriedkavé: závažné reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaxie, angioedému) |
| Psychické poruchy | Menej časté: depresja |
| Poruchy nervového systému | Časté: závraty, bolesti hlavy Menej časté: ochrnutie tire |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté: orofaryngeálna bolesť Menej časté: upchaný nosZriedkavé: alergická alveolitída, eozinofilná pneumóniaVeľmi zriedkavé: Organizujúca sa pneumónia* |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté: hnačka, nauzea, vracanie |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté: svrbenieMenej časté: pustulárna psoriáza, odlupovanie kože, akné Zriedkavé: exfoliatívna dermatitída, hypersenzitívna vaskulitídaVeľmi zriedkavé: bulózny pemfigoid, kožný lupuserythematosus |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté: bolesti chrbta, myalgia, artralgia Veľmi zriedkavé: syndróm podobný lapusu |
| Celkové poruchy a reakcje v mieste podania | Časté: únava, erytém v mieste vpichu injekcie, bolesť v miestepodania injekcieMenej časté: reakcie v mieste vpichu injekcie (vrátane hemorágie, hematómu, zatvrdnutia, opuchu a svrbenia), asténia |
* Pozri časť 4.4, Systémové a respiračné reakcie z precitlivenosti.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bola miera prípadov infekcie alebo závažnej infekcie podobná medzi pacientmi liečenými ustekinumabom a pacientmi, ktorí dostávali placebo. V placebom kontrolovanej časti týchto klinických štúdií bola miera prípadov infekcie 1,36 na pacientorok sledovania u chorých liečených ustekinumabom a 1,34 u pacientov dostávajúcich placebo. Závažné infekcie sa vyskytli v miere 0,03 na pacientorok sledovania v skupine chorých, ktorým sa podával ustekinumab
(30 závažných infekcií z 930 pacientorokov sledovania), a 0,03 v skupine chorých dostávajúcich placebo (15 závažných infekcií z 434 pacientorokov sledovania) (pozri časť 4.4).
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou, ktoré predstavujú 15 227 pacientorokov expozície ustekinumabu u 6 710 pacientov, bol medián sledovania 1,2 roka; 1,7 roka pre štúdie so psoriatickými ochoreniami, 0,6 roka pre štúdie s Crohnovou chorobou a 2,3 roka pre štúdie s ulceróznou kolitídou. Miera prípadov infekcií bola 0,85 na pacientorok sledovania u chorých liečených ustekinumabom a miera závažných infekcií bola 0,02 na pacientorok sledovania u chorých liečených ustekinumabom (289 závažných infekcií z 15 227 pacientorokov sledovania) a k hláseným závažným infekciám patrili pneumónia, análny absces, celulitída, divertikulitída, gastroenteritída a vírusové infekcie.
V klinických štúdiách u pacientov s latentnou tuberkulózou, ktorí boli súčasne liečení izoniazidom, sa
tuberkulóza nerozvinula.
Malignity
V placebom kontrolovanej časti klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bol výskyt malignít s výnimkou nemelanómových kožných nádorov 0,11 na 100 pacientorokov sledovania u chorých liečených ustekinumabom (1 pacient z
929 pacientorokov sledovania) v porovnaní s 0,23 u pacientov, ktorí dostávali placebo (1 pacient zo 434pacientorokov sledovania). Výskyt nemelanómových kožných nádorov bol 0,43 na
100 pacientorokov sledovania u chorých liečených ustekinumabom (4 pacienti z 929 pacientorokov sledovania) v porovnaní s 0,46 u pacientov dostávajúcich placebo (2 pacienti z 433 pacientorokov sledovania).
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou, ktoré predstavujú 15 205 pacientorokov expozície ustekinumabu u 6 710 pacientov, bol medián sledovania 1,2 roka; 1,7 roka pre štúdie so psoriatickými ochoreniami, 0,6 roka pre štúdie s Crohnovou chorobou a 2,3 roka pre štúdie s ulceróznou kolitídou. Malignity s výnimkou nemelanómovej rakoviny kože boli hlásené u
76 pacientov z 15 205 pacientorokov sledovania (incidencia 0,50 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom). Výskyt malignít hlásených u pacientov liečených ustekinumabom bol porovnateľný s výskytom predpokladaným v bežnej populácii (štandardizovaná miera incidencie = 0,94 [95 % interval spoľahlivosti: 0,73; 1,18], upravené podľa veku, pohlavia a rasy).
Najčastejšie pozorované malignity, iné ako nemelanómová rakovina kože, boli rakovina prostaty, melanóm, rakovina kolorekta a rakovina prsníka. Incidencia nemelanómovej rakoviny kože bola 0,46 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom (69 pacientov z
15 165 pacientorokov sledovania). Pomer pacientov s bazocelulárnym verzus skvamocelulárnym karcinómom kože (3 : 1) je porovnateľný s pomerom predpokladaným vo všeobecnej populácii (pozri časť 4.4).
Reakcie z precitlivenosti a reakcie na infúziu
V úvodných (indukčných) štúdiách s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou neboli po jednorazovej intravenóznej dávke hlásené žiadne prípady anafylaxie ani iných závažných reakcií súvisiacich s infúziou. V týchto štúdiách 2,2 % zo 785 placebom liečených pacientov a 1,9 % zo 790 pacientov liečených odporúčanou dávkou ustekinumabu hlásilo nežiaduce udalosti, ktoré sa
vyskytli počas infúzie alebo do jednej hodiny po nej. Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických reakcií na infúziu (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov a starší s ložiskovou psoriázou
Bezpečnosť ustekinumabu bola sledovaná v dvoch štúdiách fázy 3 u pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou. Prvá štúdia skúmala 110 pacientov vo veku 12 až 17 rokov liečených počas až 60 týždňov a druhá štúdia skúmala 44 pacientov vo veku 6 až 11 rokov liečených počas až 56 týždňov. Vo všeobecnosti boli nežiaduce udalosti hlásené v týchto dvoch štúdiách s údajmi o bezpečnosti do až 1 roka podobné ako udalosti pozorované v predchádzajúcich štúdiách u dospelých s ložiskovou psoriázou.
Pediatrickí pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg s Crohnovou chorobou
Bezpečnosť ustekinumabu sa skúmala v jednej štúdii fázy 1 a jednej štúdii fázy 3 u pediatrických
pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou do 240. týždňa, resp. 52. týždňa.
Vo všeobecnosti bol bezpečnostný profil v tejto skupine (n = 71) podobný profilu pozorovanému v predchádzajúcich štúdiách u dospelých s Crohnovou chorobou.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách sa podávali intravenózne jednotlivé dávky v množstve do 6 mg/kg bez dávkového obmedzenia vzhľadom na toxicitu. V prípade predávkovania sa odporúča u pacienta sledovať akékoľvek známky alebo symptómy nežiaducich účinkov a bezodkladne začať náležitú symptomatickú liečbu.
Farmakologické vlastnosti - Fymskina 26 ml/130 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC05.
Fymskina je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.
Mechanizmus účinku
Ustekinumab je plne humánna monoklonová protilátka IgG1κ, ktorá sa viaže so špecificitou na spoločnú p40 podjednotku proteínu humánnych cytokínov interleukín (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje bioaktivitu humánnych IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje p40 naviazať sa na receptor proteínu IL-12Rβ1 s expresiou na povrchu imunitných buniek. Ustekinumab sa nemôže viazať na IL-12 alebo IL-23, ktoré sa už naviazali na bunkové povrchové receptory IL-12Rβ1. Je preto nepravdepodobné, že by ustekinumab mohol prispievať ku komplementácii alebo cytotoxicite buniek s receptormi IL-
12 a/alebo IL-23. IL-12 a IL-23 sú heterodimerické cytokíny vylučované bunkami aktivovanými antigénmi, ako sú makrofágy a dendritické bunky, a oba cytokíny sa podieľajú na imunitnej funkcii; IL-12 aktivuje „prirodzených zabíjačov“ (NK, z angl. natural killer) bunky a vedie k diferenciácii CD4+ T buniek smerom k fenotypu Th1 (T helper 1), IL-23 aktivuje dráhu Th17 (T helper 17).
Neprimerané regulovanie IL 12 a IL 23 sa však spájalo s imunitou sprostredkovanými ochoreniami, ako napríklad psoriáza, psoriatická artritída a Crohnova choroba.
Naviazaním na spoločnú p40 podjednotku IL-12 a IL-23 môže ustekinumab vyvíjať svoj klinický účinok na psoriázu, psoriatickú artritídu a Crohnovu chorobu prostredníctvom prerušenia cytokínových dráh Th1 a Th17, ktoré sú dôležité pre patológiu týchto ochorení.
U pacientov s Crohnovou chorobou viedla liečba ustekinumabom k zníženiu hodnôt zápalových markerov vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a fekálneho kalprotektínu počas indukčnej fázy. Toto zníženie sa počas udržiavacej fázy zachovalo. Hodnoty CRP boli hodnotené počas predĺženej štúdie a zníženie pozorované počas udržiavacej fázy sa zachovalo do 252. týždňa.
Imunizácia
V priebehu dlhodobého predĺženia druhej štúdie psoriázy (PHOENIX 2) došlo u dospelých pacientov liečených ustekinumabom najmenej 3,5 roka k podobným protilátkovým odpovediam na pneumokokovú polysacharidovú ako aj na tetanovú vakcínu, ako u sledovanej skupiny s nesystematicky liečenou psoriázou. Podobné podiely dospelých pacientov rozvinuli ochranné hladiny anti-pneumokokových a anti-tetanových protilátok a titre protilátok boli u pacientov liečených ustekinumabom a u sledovaných pacientov podobné.
Klinická účinnosť
Crohnova choroba
Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných multicentrických štúdiách u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (skóre CDAI [Crohn’s Disease Activity Index] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývoj predstavovali dve 8-týždňové indukčné štúdie s intravenóznym podaním (UNITI-1 a UNITI-2), po ktorých nasledovala 44 týždňov trvajúca randomizovaná štúdia so subkutánnym podávaním (IM-UNITI), sledujúca udržanie účinku u pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v indukčných štúdiách, čo celkovo predstavovalo 52 týždňov liečby.
Indukčné štúdie zahŕňali 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientov. Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch indukčných štúdiách bol podiel jedincov s klinickou odpoveďou (definovanou ako zníženie skóre CDAI o ≥ 100 bodov) v 6. týždni. V oboch štúdiách boli údaje o účinnosti zbierané a analyzované až do 8. týždňa. Súbežné dávky perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov, aminosalicylátov a antibiotík boli povolené a 75 % pacientov naďalej dostávalo najmenej jeden z týchto liekov. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní na jednorazové intravenózne podanie buď odporúčanej odstupňovanej dávky približne 6 mg/kg (pozri tabuľku 1, časť 4.2), fixnej dávky 130 mg ustekinumabu alebo placeba v 0. týždni.
Pacienti v UNITI-1 na predchádzajúcej anti-TNFα terapii zlyhali alebo ju netolerovali. Približne 48 % pacientov zlyhalo na 1 predchádzajúcej anti-TNFα terapii a 52 % zlyhalo na 2 alebo
3 predchádzajúcich anti-TNFα terapiách. V tejto štúdii 29,1 % pacientov nedosiahlo dostačujúcu úvodnú odpoveď (primárni non-respondéri), 69,4 % odpovedalo, ale odpoveď neudržalo (sekundárni non- respondéri) a 36,4 % netolerovalo anti-TNFα terapie.
Pacienti v UNITI-2 zlyhali aspoň na jednej konvenčnej terapii, vrátane kortikosteroidov alebo imunomodulátorov, a buď predtým nedostali anti-TNF-α terapiu (68,6 %), alebo anti-TNFα terapiu predtým dostali, ale na nej nezlyhali (31,4 %).
V oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2 bol významne vyšší podiel pacientov s klinickou odpoveďou a remisiou v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 4). Klinická odpoveď a remisia boli významné už od 3. týždňa u pacientov liečených ustekinumabom a ďalej sa zlepšovali do
8. týždňa. V týchto indukčných štúdiách bola účinnosť vyššia a lepšie udržateľná v skupine s odstupňovanou dávkou v porovnaní so skupinou so 130 mg dávkou, a preto sa odstupňované dávkovanie odporúča pre intravenóznu indukčnú dávku.
Tabuľka 4: Indukcia klinickej odpovede a remisie v UNITI-1 a UNITI-2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| Placebo N = 247 | Odporúčaná dávka ustekinumabu N = 249 | Placebo N = 209 | Odporúčaná dávka ustekinumabu N = 209 | |
| Klinická remisia, 8. týždeň | 18 (7,3 %) | 52 (20,9 %)a | 41 (19,6 %) | 84 (40,2 %)a |
| Klinická odpoveď (100 bodov),6. týždeň | 53 (21,5 %) | 84 (33,7 %)b | 60 (28,7 %) | 116 (55,5 %)a |
| Klinická odpoveď (100 bodov),8. týždeň | 50 (20,2 %) | 94 (37,8 %)a | 67 (32,1 %) | 121 (57,9 %)a |
| Odpoveď 70 bodov, 3. týždeň | 67 (27,1 %) | 101 (40,6 %)b | 66 (31,6 %) | 106 (50,7 %)a |
| Odpoveď 70 bodov, 6. týždeň | 75 (30,4 %) | 109 (43,8 %)b | 81 (38,8 %) | 135 (64,6 %)a |
Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre CDAI
minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie.
Odpoveď 70 bodov je definovaná ako zníženie skóre CDAI minimálne o 70 bodov.
* Zlyhania na anti-TNFα
** Zlyhania na konvenčných terapiách
a p < 0,001
b p < 0,01
Udržiavacia štúdia (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 100 bodov v
8. týždni indukcie s ustekinumabom v štúdiách UNITI-1 a UNITI-2. Pacienti boli randomizovaní na subkutánny udržiavací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov, 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov alebo placebo počas 44 týždňov (odporúčané udržiavacie dávkovanie,
pozri časť 4.2 v SPC Fymskina injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke.
Významne vyššie podiely pacientov udržali klinickú remisiu a odpoveď v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní so skupinou s placebom v 44. týždni (pozri tabuľku 5).
Tabuľka 5: Udržanie klinickej odpovede a remisie v IM-UNITI (44. týždeň; 52 týždňov od podania indukčnej dávky)
| Placebo*N = 131† | 90 mg ustekinumabu každých8 týždňovN = 128† | 90 mg ustekinumabu každých12 týždňovN = 129† | |
| Klinická remisia | 36 % | 53 %a | 49 %b |
| Klinická odpoveď | 44 % | 59 %b | 58 %b |
| Klinická remisia bez kortikosteroidov | 30 % | 47 %a | 43 %c |
| Klinická remisia u pacientov: | |||
| v remisii na začiatku udržiavacej liečby | 46 % (36/79) | 67 % (52/78)a | 56 % (44/78) |
| ktorí boli zaradení zo štúdie CRD3002‡ | 44 % (31/70) | 63 % (45/72)c | 57 % (41/72) |
| ktorí neboli doteraz liečení anti-TNFα | 49 % (25/51) | 65 % (34/52)c | 57 % (30/53) |
| ktorí pristúpili zo štúdie CRD3001§ | 26 % (16/61) | 41 % (23/56) | 39 % (22/57) |
Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie CDAI
minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie.
* Skupina s placebom sa skladala z pacientov, ktorí odpovedali na ustekinumab a boli randomizovaní na
placebo na začiatku udržiavacej liečby.
† Pacienti so 100 bodovou klinickou odpoveďou na ustekinumab na začiatku udržiavacej liečby.
‡ Pacienti, ktorí zlyhali na konvenčnej terapii, ale nie na anti-TNFα terapii.
§ Pacienti, ktorí sú anti-TNFα refraktórni/intolerantní.
a p < 0,01
b p < 0,05
c nominálne významné (p < 0,05)
V IM-UNITI, 29 zo 129 pacientov si neudržalo odpoveď na ustekinumab, keď boli liečení každých
12 týždňov a mali povolenú úpravu dávky tak, aby dostávali ustekinumab každých 8 týždňov. Strata
odpovede bola definovaná ako skóre CDAI ≥ 220 bodov a zvýšenie o 100 bodov oproti skóre CDAI pri vstupe do štúdie. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá v prípade 41,4 % pacientov 16 týždňov po úprave dávky.
Pacienti, ktorí nezaznamenali klinickú odpoveď na indukciu ustekinumabu v 8. týždni indukčných štúdií UNITI-1 a UNITI-2 (476 pacientov), boli zaradení do nerandomizovanej časti udržiavacej štúdie (IM-UNITI) a dostávali celý čas 90 mg subkutánnu injekciu ustekinumabu. O osem týždňov neskôr dosiahlo 50,5 % pacientov klinickú odpoveď a pokračovalo v užívaní udržiavacieho dávkovania každých 8 týždňov; spomedzi týchto pacientov s pokračujúcim udržiavacím dávkovaním si väčšina udržala odpoveď (68,1 %) a dosiahla remisiu (50,2 %) v 44. týždni, t. j. v podieloch, ktoré boli podobné ako u pacientov, ktorí pôvodne odpovedali na indukciu ustekinumabu.
Zo 131 pacientov, ktorí odpovedali na indukciu ustekinumabu a boli randomizovaní do skupiny s placebom na začiatku udržiavacej štúdie, 51 následne stratilo odpoveď a dostávalo 90 mg ustekinumabu subkutánne každých 8 týždňov. Väčšina pacientov, ktorá stratila odpoveď a vrátila sa k ustekinumabu tak urobila do 24 týždňov od indukčnej infúzie. Z týchto 51 pacientov 70,6 % dosiahlo klinickú odpoveď a 39,2 % dosiahlo klinickú remisiu 16 týždňov po podaní prvej subkutánnej dávky ustekinumabu.
V IM-UNITI boli pacienti, ktorí dokončili štúdiu až do 44. týždňa, vhodní na pokračovanie v liečbe v predĺženej štúdii. Spomedzi 567 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení ustekinumabom v predĺženej štúdii, boli klinická remisia a odpoveď zvyčajne udržané do 252. týždňa u pacientov, ktorí zlyhali na TNF terapiách ako aj u tých, ktorí zlyhali na konvenčných terapiách.
V predĺžení tejto štúdie neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká po 5 rokoch liečby u
pacientov s Crohnovou chorobou.
Endoskopia
V podštúdii sa hodnotil endoskopický vzhľad sliznice u 252 pacientov s vhodnou východiskovou endoskopickou aktivitou ochorenia. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena oproti východiskovému skóre SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease), zloženému skóre hodnotiacemu 5 ileo-kolonických segmentov na prítomnosť/veľkosť vredov, podiel povrchu sliznice pokrytej vredmi, podiel povrchu sliznice postihnutej akýmikoľvek inými léziami a prítomnosť/typ zúženia/striktúr. V 8. týždni bola po jednorazovej intravenóznej indukčnej dávke zmena v SES-CD skóre väčšia v skupine s ustekinumabom (n = 155, priemerná zmena = – 2,8) ako v skupine s placebom (n = 97, priemerná zmena =– 0,7, p = 0,012).
Odpoveď fistuly
V podskupine pacientov so secernujúcou fistulou v úvode (8,8 %; n = 26), 12/15 (80 %)
ustekinumabom liečených pacientov dosiahlo odpoveď fistuly v priebehu 44 týždňov (definovaná ako
≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v indukčnej štúdii v počte secernujúcich fistúl) v porovnaní s 5/11 (45,5 %) dostávajúcimi placebo.
Kvalita života súvisiaca so zdravím
Kvalita života súvisiaca so zdravím bola posúdená na základe dotazníkov Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týždni prejavovali pacienti dostávajúci ustekinumab štatisticky významne väčšie a klinicky významnejšie zlepšenia na celkovom skóre IBDQ a SF-36 Mental Component Summary Score v oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2, a SF-36 Physical Component Summary Score v UNITI-2, pri porovnaní s placebom. Tieto zlepšenia boli všeobecne lepšie udržateľné u pacientov liečených ustekinumabom v štúdii IM-UNITI až do 44. týždňa pri porovnaní s placebom. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím bolo všeobecne udržané počas predĺženia do 252. týždňa.
Imunogenita
Počas liečby ustekinumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti ustekinumabu a väčšina z nich sú neutralizujúce protilátky. Tvorba protilátok proti ustekinumabu je spojená so zvýšeným klírensom ustekinumabu u pacientov s Crohnovou chorobou. Nebola pozorovaná znížená účinnosť. Neexistuje
jasná korelácia medzi prítomnosťou protilátok proti ustekinumabu a výskytom reakcií v mieste vpichu
injekcie.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim ustekinumab v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre Crohnovu chorobu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Crohnova choroba u pediatrických pacientov
Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila u 48 pediatrických pacientov s hmotnosťou najmenej 40 kg v priebežnej analýze multicentrickej štúdie fázy 3 (UNITI-Jr) pre pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (definovanou ako skóre > 30 podľa indexu aktivity Crohnovej choroby v pediatrickej populácii [PCDAI]) počas 52 týždňov liečby (8 týždňov indukčnej a 44 týždňov udržiavacej liečby). Pacienti zaradení do štúdie buď adekvátne nereagovali na predchádzajúcu biologickú terapiu alebo konvenčnú terapiu Crohnovej choroby, alebo ju netolerovali. Štúdia zahŕňala otvorenú indukčnú liečbu jednorazovou intravenóznou dávkou ustekinumabu približne 6 mg/kg (pozri časť 4.2), po ktorej nasledoval randomizovaný dvojito zaslepený subkutánny udržiavací režim 90 mg ustekinumabu podávaného buď každých 8 týždňov, alebo každých 12 týždňov.
Výsledky účinnosti
Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia v 8. indukčnom týždni (definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10). Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu, bol 52,1 % (25/48) a je porovnateľný s podielom pozorovaným v štúdiách fázy 3 s ustekinumabom u dospelých.
Klinická odpoveď sa pozorovala už v 3. týždni. Podiel pacientov s klinickou odpoveďou v 8. týždni (definovanou ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o > 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nie vyšším ako 30) bol 93,8 % (45/48).
V tabuľke 6 sú uvedené analýzy sekundárnych cieľových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby.
Tabuľka 6: Súhrn sekundárnych cieľových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby
| 90 mg ustekinumabu každých8 týždňovN = 23 | 90 mg ustekinumabu každých12 týždňovN = 25 | Celkový početpacientov N = 48 | |
| Klinická remisia* | 43,5 % (10/23) | 60,0 % (15/25) | 52,1 % (25/48) |
| Klinická remisia bez kortikosteroidov§ | 43,5 % (10/23) | 60,0 % (15/25) | 52,1 % (25/48) |
| Klinická remisia u pacientov, ktorí boli v klinickej remisii v 8. týždni indukčnej liečby* | 64,3 % (9/14) | 54,5 % (6/11) | 60,0 % (15/25) |
| Klinická odpoveď† | 52,2 % (12/23) | 60,0 % (15/25) | 56,3 % (27/48) |
| Endoskopická odpoveď£ | 22,7 % (5/22) | 28,0 % (7/25) | 25,5 % (12/47) |
* Klinická remisia je definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10.
§ Remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10 bodov a bez užívania kortikosteroidov najmenej 90 dní pred týždňom M-44.
† Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o ≥ 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI najviac 30 bodov.
£ Endoskopická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre SES-CD o ≥ 50 % alebo skóre SES-CD ≤ 2 u pacientov s východiskovým skóre SES-CD ≥ 3.
Úprava frekvencie dávkovania
Pacienti, ktorí prešli na udržiavaciu liečbu a zaznamenali stratu odpovede (LOR, z angl. loss of response) na základe skóre PCDAI, boli oprávnení na úpravu dávky. Pacienti buď prešli z liečby každých 12 týždňov na liečbu každých 8 týždňov, alebo zostali na liečbe každých 8 týždňov
(simulovaná úprava). U 2 pacientov bola dávka upravená na kratší dávkovací interval. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá u 100 % (2/2) pacientov 8 týždňov po úprave dávky.
Bezpečnostný profil indukčného dávkovacieho režimu a oboch udržiavacích dávkovacích režimov v pediatrickej populácii s hmotnosťou najmenej 40 kg je porovnateľný s tým, ktorý bol stanovený v populácii dospelých s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.8).
Sérové a fekálne zápalové biomarkery
Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v 44. týždni udržiavacej liečby v koncentráciách C-reaktívneho proteínu (CRP) bola -11,17 mg/l (24,159) a fekálneho kalprotektínu -538,2 mg/kg (1 271,33).
Kvalita života súvisiaca so zdravím
Celkové skóre IMPACT-III a všetky subdomény (črevné príznaky, systémové príznaky súvisiace
s únavou a pohoda) vykazovali po 52 týždňoch klinicky významné zlepšenie.
Po podaní odporúčanej intravenóznej indukčnej dávky bol medián maximálnej koncentrácie
ustekinumabu v sére pozorovaný 1 hodinu po infúzii u pacientov s Crohnovou chorobou 126,1 μg/ml.
Distribúcia
Medián distribučného objemu počas terminálnej fázy (Vz) po jednorazovom intravenóznom podaní pacientom so psoriázou sa pohyboval v rozsahu od 57 do 83 ml/kg.
Biotransformácia
Presná metabolická dráha ustekinumabu nie je známa.
Eliminácia
Medián systémového klírensu (CL) po jednorazovom intravenóznom podaní sa u pacientov so psoriázou pohyboval v rozsahu od 1,99 do 2,34 ml/deň/kg. Medián polčasu (t1/2) ustekinumabu bol približne 3 týždne u pacientov Crohnovou chorobou, psoriázou a/alebo psoriatickou artritídou, v rozsahu od 15 do 32 dní počas všetkých štúdií zameraných na psoriázu a psoriatickú artritídu.
Linearita dávky
U pacientov so psoriázou sa systémová expozícia ustekinumabu (Cmax a AUC) zvyšovala proporcionálne v závislosti na dávke po jednorazovom intravenóznom podaní v rozsahu dávok od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg.
Osobitné skupiny pacientov
Farmakokinetické údaje týkajúce sa pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie sú k dispozícii. Neuskutočnili sa žiadne špeciálne štúdie s intravenóznym ustekinumabom so staršími ľuďmi alebo s pediatrickými pacientmi s hmotnosťou nižšou ako 40 kg.
U pacientov s Crohnovou chorobou bola variabilita klírensu ustekinumabu ovplyvnená telesnou hmotnosťou, hladinou albumínu v sére, pohlavím a úrovňou protilátok proti ustekinumabu, pričom telesná hmotnosť bol hlavný kovariát ovplyvňujúci distribučný objem. Okrem toho pri Crohnovej chorobe bol klírens ovplyvnený C-reaktívnym proteínom, úrovňou zlyhania antagonistov TNF a rasou (ázijská rasa oproti neázijskej rase). Vplyv týchto kovariátov bol v rozmedzí ± 20 % typickej alebo referenčnej hodnoty príslušného PK parametra, takže úprava dávky nie je pre tieto kovariáty potrebná. Súbežné používanie imunomodulátorov nemalo významný vplyv na dispozíciu ustekinumabu.
Regulovanie enzýmov CYP450
Účinky IL-12 alebo IL-23 na reguláciu enzýmov CYP450 boli hodnotené v in vitro štúdii na ľudských hepatocytoch, čo preukázalo, že IL-12 a/alebo IL-23 v sérových koncentráciách 10 ng/ml nemenia aktivitu ľudských enzýmov CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 alebo 3A4; pozri časť 4.5).
Uskutočnila sa otvorená štúdia liekových interakcií fázy 1, štúdia CNTO1275CRD1003, na
vyhodnotenie účinku ustekinumabu na enzýmové aktivity cytochrómu P450 po indukčnom
a udržiavacom dávkovaní u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou (n = 18). Neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v expozícii kofeínu (substrát CYP1A2), warfarínu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), dextrometorfánu (substrát CYP2D6) ani midazolamu (substrát CYP3A) pri ich súbežnom použití s ustekinumabom v schválenej odporúčanej dávke
u pacientov s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia
Koncentrácie ustekinumabu v sére u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou s hmotnosťou najmenej 40 kg liečených odporúčanou dávkou na základe hmotnosti boli vo všeobecnosti porovnateľné s koncentráciami u dospelých pacientov s Crohnovou chorobou liečených dávkou na základe hmotnosti dospelých.
