ADASUVE 4,5 mg upravený Inhalačný prášok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ADASUVE 4,5 mg
ADASUVE je indikovaný na rýchlu kontrolu mierneho až stredne závažného nepokoja u dospelých pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou. Pacienti majú dostávať pravidelnú liečbu okamžite po kontrole symptómov akútneho nepokoja.
ADASUVE sa má podávať v zdravotníckom zariadení pod priamym dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Pacientov je potrebné počas prvej hodiny po každej dávke pozorovať, či sa u nich neprejavujú prejavy a príznaky bronchospazmu.
Na liečbu možných závažných respiračných vedľajších účinkov (bronchospazmus) má byť
k dispozícii liečba krátkodobo pôsobiacim betaagonistom s bronchodilatačným účinkom.
Dávkovanie
Odporúčaná počiatočná dávka ADASUVE je 9,1 mg. Keďže túto dávku nemožno dosiahnuť s touto liekovou silou (ADASUVE 4,5 mg), na začiatok sa má použiť sila ADASUVE 9,1 mg. Druhá dávka sa môže v prípade potreby podať po 2 hodinách. Nemajú sa podávať viac ako dve dávky.
Ak pacient predtým netoleroval dávku 9,1 mg alebo ak lekár rozhodne, že je vhodnejšia nižšia dávka, možno podať dávku 4,5 mg.
Starší pacienti
Bezpečnosť a účinnosť ADASUVE u pacientov starších ako 65 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
ADASUVE sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ADASUVE u detí (mladších ako 18 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Inhalačné použitie. Liek je balený v uzavretom vrecku.
V prípade potreby sa liek vyberie z vrecka. Po odstránení vyťahovacieho štítka sa rozsvieti zelené svetlo, ktoré znamená, že liek je pripravený na použitie (poznámka: liek sa musí použiť do 15 minút po vytiahnutí štítku). Na uvoľnenie lieku sa pacient nadýchne pomalým hlbokým nádychom cez náustok. Po dokončení nádychu pacient odstráni náustok z úst a na chvíľu zadrží dych. Vypnutie zeleného svetla znamená, že liek bol uvoľnený. Vonkajšia časť pomôcky sa môže počas používania zahriať. Je to v poriadku.
Úplné pokyny o používaní ADASUVE sa nachádzajú v časti pre zdravotníckych pracovníkov
v písomnej informácii pre používateľa.
Precitlivenosť na liečivo alebo amoxapín.
Pacienti s akútnymi respiračnými prejavmi či symptómami (napr. pískanie) alebo aktívnym ochorením dýchacích ciest (ako napríklad pacienti s astmou alebo chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP)) (pozri časť 4.4).
Správne používanie inhalátora ADASUVE je dôležité na podanie celej dávky loxapínu. Zdravotnícki pracovníci zabezpečia, aby pacient používal inhalátor správne.
ADASUVE môže mať obmedzenú účinnosť, ak pacienti súbežne užívajú iné lieky, najmä iné antipsychotiká.
Bronchospazmus
Po podaní ADASUVE bol hlásený bronchospazmus, najmä u pacientov s astmou alebo CHOCHP, ktorý bol zvyčajne hlásený do 25 minút po podaní dávky (pozri časť 4.8). ADASUVE je preto kontraindikovaný u pacientov s astmou alebo CHOCHP, ako aj u pacientov s akútnymi respiračnými prejavmi/príznakmi (napr. sipot) (pozri časť 4.3). ADASUVE sa neskúšal u pacientov s inými formami pľúcnych ochorení. Odporúča sa pozorovať pacientov počas prvej hodiny s ohľadom na prejavy a príznaky bronchospazmu po podaní ADASUVE.
U pacientov, u ktorých sa môže vyskytnúť bronchospazmus, sa má zvážiť liečba krátkodobo pôsobiacim beta-agonistickým bronchodilatanciom, napr. salbutamolom (pozri časti 4.2 a 4.8).
ADASUVE sa nemá opakovane podávať pacientom, u ktorých sa objavili akékoľvek dýchacie prejavy/symptómy (pozri časť 4.3).
Hypoventilácia
Vzhľadom na primárne účinky loxapínu na centrálny nervový systém (CNS) sa má ADASUVE používať opatrne u pacientov so zhoršeným dýchaním, ako napríklad u pacientov s nedostatočnou bdelosťou alebo pacientov s útlmom CNS z dôvodu požitia alkoholu alebo iných centrálne účinkujúcich liekov, napr. anxiolytiká, väčšina antipsychotík, hypnotiká, opiáty atď. (pozri časť 4.5).
Starší pacienti s psychózou súvisiacou s demenciou
ADASUVE sa neskúmal u starších pacientov vrátane pacientov s psychózou súvisiacou s demenciou. Klinické štúdie s atypickými aj klasickými antipsychotikami preukázali, že starší pacienti s psychózou súvisiacou s demenciou, sú viac vystavení riziku smrti v porovnaní s placebom. ADASUVE nie je indikovaný na liečbu pacientov s psychózou súvisiacou s demenciou.
Extrapyramídové symptómy
Extrapyramídové symptómy (vrátane akútnej dystónie) sú známymi skupinovými účinkami antipsychotík. ADASUVE sa má používať obozretne u pacientov so známou anamnézou extrapyramídových symptómov.
Tardívna dyskinéza
Ak sa u pacientov liečených loxapínom objavia prejavy a symptómy tardívnej dyskinézy, treba zvážiť prerušenie liečby. Tieto symptómy sa môžu dočasne zhoršiť či dokonca objaviť po prerušení liečby.
Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmena duševného stavu a prejavy autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšie prejavy môžu zahŕňať zvýšenú hladinu kreatinínfosfokinázy, myoglobinúriu (rabdomyolýzu)
a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa u pacienta objavia prejavy a symptómy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických prejavov NMS, ADASUVE sa musí vysadiť.
Hypotenzia
V krátkodobých (24-hodinových) placebom kontrolovaných skúšaniach u agitovaných pacientov, ktorým sa podával ADASUVE, bola hlásená mierna hypotenzia. Ak je potrebná liečba vazopresorom, dáva sa prednosť noradrenalínu alebo fenylefrínu. Nemá sa používať adrenalín, pretože stimulácia beta-adrenoreceptora môže zhoršiť hypotenziu v prípade čiastočného blokovania alfa-receptorov indukovaného loxapínom (pozri časť 4.5).
Kardiovaskulárne ochorenia
O použití ADASUVE u pacientov so základným kardiovaskulárnym ochorením nie sú dostupné žiadne údaje. ADASUVE sa neodporúča používať u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (anamnéza infarktu myokardu alebo ischemického ochorenia srdca, zlyhávania srdca alebo poruchy prevodového systému), cerebrovaskulárnym ochorením alebo ochoreniami, ktoré by boli
u pacienta predispozíciou k hypotenzii (dehydratácia, hypovolémia a liečba antihypertenzívami). QT interval
Nezdá sa, že klinicky relevantné predĺženie QT intervalu súvisí s jednou dávkou a s opakovanými dávkami ADASUVE. Pri podávaní ADASUVE u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu a pri súbežnom užívaní iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, sa vyžaduje opatrnosť. Nie je známe potenciálne riziko predĺženia QT intervalu spôsobené interakciami s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.
Záchvaty/kŕče
Loxapín sa má používať obozretne u pacientov s anamnézou kŕčových porúch, pretože znižuje prah pre kŕče. U pacientov, ktorým bol podávaný perorálny loxapín na úrovni antipsychotickej dávky, boli hlásené záchvaty, ktoré sa môžu vyskytnúť aj u epileptických pacientov dokonca aj pri udržiavaní rutinnej liečby antikonvulzívami (pozri časť 4.5).
Anticholinergný účinok
Keďže ADASUVE má anticholinergný účinok, má sa používať opatrne u pacientov s glaukómom alebo tendenciou k retencii moču, najmä pri súbežnom podávaní antiparkinsoník anticholinergného typu.
Intoxikácia alebo fyzické ochorenie (delírium)
Bezpečnosť a účinnosť ADASUVE nebola hodnotená u pacientov s agitáciou spôsobenou intoxikáciou alebo fyzickým ochorením (delírium).ADASUVE sa má používať obozretne u pacientov, ktorí sú intoxikovaní alebo majú delírium (pozri časť 4.5).
Závažné kožné nežiaduce reakcie (Severe cutaneous adverse reactions , SCAR)
V súvislosti s liekmi obsahujúcimi loxapín bola hlásená reakcia na liek s eozínofíliou a systémovými príznakmi (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms , DRESS), ktorá môže byť život ohrozujúca alebo fatálna. Pacientov je potrebné poučiť ohľadom príznakov a prejavov DRESS
a dôkladne sledovať ohľadom kožných reakcií. Ak sa pri použití loxapínu u pacienta objaví DRESS, liečba liekmi s loxapínom nemá byť obnovená.
Súbežné podávanie benzodiazepínov alebo iných hypnosedatív, či liekov utlmujúcich dýchanie môže súvisieť s nadmernou sedáciou alebo útlmom dýchania, prípadne zlyhaním dýchania. Ak sa okrem loxapínu považuje za nevyhnutnú aj liečba benzodiazepínom, u pacientov sa má sledovať nadmerná sedácia a ortostatická hypotenzia.
Štúdia kombinácie inhalačného podávania loxapínu a intramuskulárneho podávania lorazepamu 1 mg nepreukázala významné účinky na dychovú frekvenciu, pulznú oxymetriu, krvný tlak alebo srdcovú frekvenciu v porovnaní so samostatným podávaním týchto liečiv. Vyššie dávky lorazepamu sa neskúmali. Zdá sa, že účinky kombinácie na sedáciu budú aditívne.
Možný účinok ADASUVE na iné lieky
Neočakávajú sa žiadne klinicky dôležité farmakokinetické interakcie loxapínu s liekmi, ktoré sú buď metabolizované izoenzýmom cytochrómu P450 (CYP450) alebo glukuronidované ľudskou uridín 5'- difosfoglukuronyltransferázou (UGTs).
Pri kombinácii loxapínu s inými liekmi, o ktorých je známe, že znižujú prah pre záchvaty, napr. fenotiazíny alebo butyrofenóny, klozapín, tricyklické zlúčeniny alebo inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), tramadol, meflochín (pozri časť 4.4), sa odporúča opatrnosť.
Štúdie in vitro naznačili, že loxapín nebol substrátom pre P-glykoproteín (P-gp), inhibuje však P-gp. Neočakáva sa však, že terapeutické koncentrácie budú klinicky významným spôsobom inhibovať prenos iných liekov sprostredkovaný P-gp.
Vzhľadom na primárne účinky loxapínu na CNS sa má liek ADASUVE používať obozretne
v kombinácii s alkoholom alebo inými centrálne pôsobiacimi liekmi, napr. anxiolytikami, väčšinou antipsychotík, hypnotík, opiátov atď. Použitie loxapínu u pacientov s intoxikáciou alkoholom alebo liekmi (či už liekmi viazanými na lekársky predpis alebo zakázanými látkami) nebolo hodnotené. Loxapín môže spôsobiť závažný útlm dýchania v kombinácii s inými liekmi tlmiacimi CNS (pozri časť 4.4).
Možný účinok iných liekov na ADASUVE
Loxapín je substrátom pre monooxygenázy obsahujúce flavín (FMO) a niekoľko izoenzýmov CYP450 (pozri časť 5.2). Riziko metabolických interakcií spôsobených účinkami na jednotlivé izoformy je preto obmedzené. U pacientov, ktorí súbežne dostávajú liečbu inými liekmi, ktoré sú buď inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov, najmä ak je známe, že lieky podávané súbežne inhibujú alebo indukujú niekoľko enzýmov zapojených do metabolizmu loxapínu, je potrebná opatrnosť. Tieto lieky môžu neprimeraným spôsobom ovplyvniť účinnosť a bezpečnosť ADASUVE. Ak je to možné, je
potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu inhibítorov CYP1A2 (napr. fluvoxamínu, ciprofloxacínu, enoxacínu, propranololu a refekoxibu).
Adrenalín
Súbežné podávanie loxapínu a adrenalínu môže spôsobiť zhoršenie hypotenzie (pozri časť 4.4).
Gravidita
U novorodencov opakovane vystaveným antipsychotikám počas tretieho trimestra gravidity existuje riziko nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových symptómov a symptómov z vysadenia, ktoré môžu kolísať vzhľadom na ich závažnosť a trvanie po podávaní. Hlásila sa agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, ospanlivosť, respiračná nedostatočnosť a porucha dojčenia. Následne je potrebné zvážiť sledovanie novorodencov. ADASUVE sa má podávať počas gravidity len ak potenciálny prínos liečby prevyšuje možné riziko pre plod.
Dojčenie
Rozsah vylučovania loxapínu alebo jeho metabolitov do ľudského mlieka nie je známy. Zistil sa však prenos loxapínov a jeho metabolitov do mlieka laktujúcich psov. Pacientky majú byť poučené o tom, že 48 hodín po prijatí loxapínu nesmú dojčiť a majú vyhodiť mlieko vyprodukované v tomto čase.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje o účinku loxapínu na fertilitu u ľudí. Je známe, že dlhodobá liečba antipsychotikami u ľudí môže viesť k strate libida a amenoree. U samíc potkanov boli pozorované účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3).
ADASUVE má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Z dôvodu možnej sedácie/ospanlivosti, únavy alebo závratu nemajú pacienti obsluhovať nebezpečné stroje vrátane motorových vozidiel, pokiaľ si nie sú dostatočne istí tým, že loxapín na nich nemá nepriaznivý účinok (pozri časť 4.8).
Prehľad bezpečnostného profilu
Hodnotenie nežiaducich reakcií z údajov z klinických štúdií sa zakladá na dvoch krátkodobých (24- hodinových) placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 a jednom krátkodobom (24- hodinovom) placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy 2A, do ktorých bolo zaradených 524 pacientov s agitáciou súvisiacou so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou.).
V týchto štúdiách bol bronchospazmus hlásený ako menej častý. V špecifických klinických skúšaniach bezpečnosti fázy 1 u osôb s astmou alebo CHOCHP bol však bronchospazmus hlásený často a často si vyžadoval liečbu krátkodobo pôsobiacim betaagonistom s bronchodilatačným účinkom. ADASUVE je preto kontraindikovaný u pacientov s astmou,CHOCHP alebo iným aktívnym ochorením dýchacích ciest (pozri časť 4.3).
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami počas liečby ADASUVE boli dysgeúzia, sedácia/ospanlivosť a závrat (závrat sa vyskytoval častejšie po liečbe placebom ako loxapínom).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Uvedené nežiaduce reakcie sú rozdelené do kategórií na základe tejto konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| Klasifikácia do tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA |
| Poruchy nervového systému Veľmi časté: sedácia/ospanlivosť Časté: závratMenej časté: dystónia, dyskinéza, kruhové pohyby očí, tremor, akatízia/nepokoj |
| Poruchy cievMenej časté: hypotenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaČasté: podráždenie hrdlaMenej časté: bronchospazmus (vrátane dýchavičnosti) |
| Poruchy gastrointestinálneho traktuVeľmi časté: dysgeúzia Časté: sucho v ústach |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté: únava |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Bronchospazmus
V krátkodobých (24-hodinových) placebom kontrolovaných skúšaniach u pacientov s agitáciou súvisiacou so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou bez aktívneho ochorenia dýchacích ciest, bronchospazmus a možnými príznakmi bronchospazmu (ktorý zahŕňal prípady pískania, dýchavičnosti alebo kašľa) bol menej častý u pacientov liečených ADASUVE. V prípade placebom kontrolovaných klinických skúšaní u jedincov s miernou až stredne závažnou perzistujúcou astmou alebo stredne závažným až závažným CHOCHP boli veľmi často hlásené nežiaduce reakcie súvisiace
s bronchospazmom. Väčšina týchto udalostí, ktoré sa vyskytli do 25 minút po podaní dávky, boli
mierneho až stredne závažného charakteru a zmiernili sa po použití inhalovaného bronchodilatátora.
Nežiaduce reakcie pozorované pri chronickom perorálnom používaní loxapínu
Medzi nežiaduce reakcie hlásené pri dlhodobom perorálnom podávaní loxapínu patrili sedácia
a ospalosť; extrapyramídové symptómy (napr. tremor, akatízia, stuhnutosť a dystónia); kardiovaskulárne účinky (napr. tachykardia, hypotenzia, hypertenzia, ortostatická hypotenzia, točenie hlavy a synkopa) a anticholinergné účinky (napr. suché oči, neostré videnie a retencia moču).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady predávkovania liekom ADASUVE. Príznaky
V prípade náhodného predávkovania budú prejavy a symptómy závisieť od množstva užitých jednotiek a tolerancie jednotlivých pacientov. Z farmakologických účinkov loxapínu možno očakávať,
že klinické nálezy môžu kolísať od mierneho útlmu CNS a kardiovaskulárneho systému až po hlbokú hypotenziu, útlm dýchania a bezvedomie (pozri časť 4.4). Treba pamätať na možnosť výskytu extrapyramídových príznakov a/alebo záchvatov kŕčov. Bolo hlásené aj zlyhanie obličiek po perorálnom predávkovaní loxapínom.
Liečba
Liečba predávkovania je v podstate symptomatická a podporná. Ako odpoveď na podanie noradrenalínu alebo fenylefrínu možno očakávať závažnú hypotenziu. Adrenalín sa nemá podávať, pretože jeho použitie u pacientov s čiastočným adrenergným blokovaním môžu ešte výraznejšie znížiť tlak krvi (pozri časti 4.4 a 4.5). Závažné extrapyramídové reakcie sa majú liečiť antiparkinsonikami anticholinergného typu alebo difenhydramíniumchloridom a je potrebné podľa popisu začať
s antikonvulzívnou liečbou. Medzi ďalšie opatrenia patrí kyslík a intravenózne tekutiny.
Farmakologické vlastnosti - ADASUVE 4,5 mg
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, antipsychotiká, ATC kód: N05AH01 Predpokladá sa, že účinnosť loxapínu bude sprostredkovaná antagonizmom dopamínových D2
a sérotonínových 5-HT2A receptorov s vysokou afinitou. Loxapín sa viaže na noradrenergné,
histaminergné a cholinergné receptory a jeho vzájomné pôsobenie s týmito systémami môže ovplyvniť širokú škálu jeho farmakologických účinkov.
U viacerých druhov zvierat boli pozorované zmeny v hladine excitácie subkortikálnych inhibičných oblastí, ktoré súviseli s upokojujúcimi účinkami a potláčaním agresívneho správania.
Klinická účinnosť
Do dvoch štúdií fázy 3 boli zaradení pacienti, ktorí mali akútny nepokoj aspoň stredne závažného stupňa v podškále pre agitáciu (PEC) (skóre 14 až vyššie škály pozitívneho a negatívneho syndrómu (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)) (slabá kontrola impulzívneho správania, napätie, nepriateľské správanie, nespolupracovanie a podráždenie). Na zaradenie do štúdie 004-301 bola potrebná diagnóza schizofrénie. Na zaradenie do štúdie 004-302 bola potrebná diagnóza bipolárnej poruchy (aktuálna manická alebo zmiešaná epizóda). Pacienti mali výrazné dlhodobé psychiatrické ochorenie (Diagnostická a štatistická príručka duševných ochorení (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), 4. vydanie (DSM-IV)) na základe rokov od diagnózy a predchádzajúcej hospitalizácie. Pacienti boli randomizovaní na liečbu placebom, ADASUVE 4,5 mg a ADASUVE 9,1 mg.
Priemerný vek randomizovaných pacientov bol 43,1 roka v štúdii 004-301 a 40,8 roka v štúdii 004- 302: mladí dospelí (18 – 25 rokov) boli zriedkavo zastúpení (7,3 %) v obidvoch skúšaniach. V skúšaní schizofrénie boli málo zastúpené ženy (26,5 %) a v štúdii 004-302 tvorili približne polovicu pacientov muži (49,7 %). Približne 35 % pacientov so schizofréniou užívalo v čase podávania lieku súbežne antipsychotiká, pričom približne 13 % pacientov s bipolárnou poruchou užívalo tieto lieky. Väčšina pacientov v obidvoch štúdiách fázy 3 boli fajčiari, pričom približne 82 % pacientov so schizofréniou
a 74 % pacientov s bipolárnou poruchou v danom čase fajčilo.
Ak agitácia dostatočne neustúpila, po prvej dávke sa minimálne po 2 hodinách podala druhá dávka. V prípade potreby sa podala tretia dávka minimálne 4 hodiny po 2. dávke. Ak to bolo potrebné zo zdravotného hľadiska, podal sa záchranný liek (intramuskulárny lorazepam). Primárnym cieľovým ukazovateľom bola absolútna zmena skóre PEC od začiatku do 2 hodín po podaní 1. dávky v prípade oboch dávok ADASUVE v porovnaní s placebom. Medzi ďalšie cieľové ukazovatele patria reagujúci pacienti podľa PEC a skóre škály CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement) 2 hodiny po podaní 1. dávky a celkový počet pacientov na skupinu, ktorým boli podávané dávky č. 1, 2 alebo 3
skúšaného lieku so záchranným liekom alebo bez neho. Za reagujúcich pacientov sa považovali pacienti, ktorých celkové skóre PEC sa znížilo o ≥ 40 % od začiatku alebo pacienti, ktorých skóre škály CGI-I bolo 1 (veľmi výrazné zlepšenie) alebo 2 (výrazné zlepšenie).
Znížená agitácia bola viditeľná 10 minút po 1. dávke, prvom hodnotení, a vo všetkých nasledujúcich hodnoteniach počas 24 hodín hodnoteného obdobia pre dávky 4,5 mg a 9,1 mg u pacientov so schizofréniou a bipolárnou poruchou.
Vyšetrenie podskupín pacientov (vek, rasa a pohlavie) neposkytlo žiadne iné odpovede na základe rozdelenia do týchto podskupín.
Hlavné výsledky sa nachádzajú v tejto tabuľke.
Hlavné výsledky z pivotných štúdií účinnosti: porovnanie medzi ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg
a placebom
| Pacientištúdie | 004-301Schizofrénia | 004-302Bipolárna porucha | |||||
| Liečbač. | PBO115 | 4,5 mg116 | 9,1 mg112 | PBO105 | 4,5 mg104 | 9,1 mg105 | |
| ZmenaPEC | Začiatok | 17,4 | 17,8 | 17,6 | 17,7 | 17,4 | 17,3 |
| Zmena po 2 hodinách po dávke | -5,5 | -8,1+ | -8,6* | -4,9 | -8,1* | -9,0* | |
| SD | 4,9 | 5,2 | 4,4 | 4,8 | 4,9 | 4,7 | |
| Pacienti reagujúci podľaPEC | 30 minút po dávke | 27,8 % | 46,6 % | 57,1 % | 23,8 % | 59,6 % | 61,9 % |
| 2 hodiny po dávke | 38,3 % | 62,9 % | 69,6 % | 27,6 % | 62,5 % | 73,3 % | |
| Pacienti reagujúci podľaCGI-I | % pacientov reagujúcich podľa CGI-I | 35,7 % | 57,4 % | 67,0 % | 27,6 % | 66,3 % | 74,3 % |
| Počet potrebnýchdávok | Jedna | 46,1 % | 54,4 % | 60,9 % | 26,7 % | 41,3 % | 61,5 % |
| Dve | 29,6 % | 30,7 % | 26,4 % | 41,0 % | 44,2 % | 26,0 % | |
| Tri | 8,7 % | 8,8 % | 7,3 % | 11,4 % | 5,8 % | 3,8 % | |
| Záchranná | 15,6 % | 6,1 % | 5,4 % | 21,0 % | 8,6 % | 8,6 % | |
*= p < 0,0001 += p < 0,01
Pacienti reagujúci podľa PEC = zmena > 40 % od PEC na začiatku;
Pacienti reagujúci podľa CGI-I = skóre 1 (veľmi výrazné zlepšenie) alebo 2 (výrazné zlepšenie) PBO = placebo SD = štandardná odchýlka
V podpornej štúdii fázy 2 s jedinou dávkou, do ktorej bolo zaradených celkovo 129 pacientov so schizofréniou a schizoafektívnou poruchou bola zmena PEC po 2 hodinách -0,5 v prípade placeba, - 6,7 v prípade ADASUVE 4,5 mg a -8,6 (p < 0,001) v prípade ADASUVE 9,1 mg. Záchranný liek sa v závislosti od týchto prípadov podával 32,6 %, 11,1 % a 14,6 % pacientov.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre ADASUVE vo všetkých podskupinách pacientov od narodenia do veku 12 rokov na liečbu schizofrénie
a podskupine od narodenia do veku 10 rokov na liečbu bipolárnej poruchy (pre informácie o použití
u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre ADASUVE vo všetkých podskupinách pacientov od 12 do 18 rokov na liečbu schizofrénie a podskupine od 10 do 18 rokov v prípade bipolárnej poruchy (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Podávanie ADASUVE viedlo k rýchlemu vstrebávaniu loxapínu s mediánom času dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax) do 2 minút. Expozícia loxapínu v prvých 2 hodinách po podaní (AUC0-2h, miera včasnej expozície, ktorá zodpovedá nástupu liečebného účinku) bola
25,6 ng x h/ml pre dávku 4,5 mg a 66,7 ng x h/ml pre dávku 9,1 mg u zdravých subjektov.
Farmakokinetické parametre loxapínu boli určené u jedincov, ktorým je podávaný stabilný režim liečby chronických stavov antipsychotikami, po opakovanom podávaní celkovo 3 dávok ADASUVE (4,5 mg alebo 9,1 mg) každé 4 hodiny. Priemerné maximálne koncentrácie v plazme boli podobné po prvej aj tretej dávke ADASUVE, čo naznačuje minimálnu akumuláciu počas 4-hodinového intervalu dávkovania.
Distribúcia
Loxapín sa z plazmy odbúrava rýchlo a distribuuje sa do tkanív. Štúdie na zvieratách po perorálnom podaní lieku naznačili počiatočnú prednostnú distribúciu do pľúc, mozgu, sleziny, srdca a obličiek. Loxapín sa na 96,6 % viaže na proteíny ľudskej plazmy.
Biotransformácia
Loxapín sa výrazne metabolizuje v pečeni, pričom vytvára viaceré metabolity. Medzi hlavné metabolické dráhy patrí hydroxylácia, pri ktorej vzniká 8-OH-loxapín a 7-OH-loxapín, N-oxidácia, pri ktorej vzniká N-oxid loxapínu, a demetylácia, pri ktorej vzniká amoxapín. V prípade ADASUVE bolo poradie metabolitov pozorovaných u ľudí (na základe systematickej expozície) 8-OH-loxapín >> N- oxid loxapínu > 7-OH-loxapín > amoxapín, pričom úroveň 8-OH-loxapínu v plazme bola podobná ako v prípade hlavnej zložky. 8-OH-loxapín nemá farmakologický účinok na receptor D2, zatiaľ čo vedľajší metabolit, 7-OH-loxapín, sa na receptory D2 viaže s vysokou afinitou.
Loxapín je substrát pre niekoľko izoenzýmov CYP450. Štúdie in vitro preukázali, že 7-OH-loxapín sa vytvára hlavne izoenzýmom CYP 3A4 a 2D6, 8-OH-loxapín sa vytvára hlavne izoenzýmom CYP1A2, amoxapín hlavne izoenzýmom CYP3A4, 2C19, a 2C8 a N-oxid loxapínu izoenzýmami FMO.
Možná inhibícia metabolizmu liečiv sprostredkovaného CYP450 loxapínom a jeho metabolitmi (amoxapín, 7-OH-loxapín, 8-OH-loxapín a N-oxid loxapínu) sa skúmala in vitro pre CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Nepozorovala sa žiadna významná inhibícia. In vitro štúdie poukazujú na to, že loxapín a 8-OH-loxapín nie sú induktormi CYP1A2, 2B6 a 3A4 enzýmov pri klinicky významných koncentráciách. Navyše, in vitro štúdie poukazujú na to, že loxapín a 8-OH- loxapín nie sú inhibítormi UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 a 2B15.
Eliminácia
K vylučovaniu loxapínu dochádza najmä v prvých 24 hodinách. Metabolity sa vylučujú v moči formou konjugátov a v nekonjugovanej forme stolicou. Terminálny polčas eliminácie (T½) kolíše od 6 do 8 hodín.
Linearita/nelinearita
Priemerné koncentrácie loxapínu v plazme po podaní ADASUVE boli lineárne v rámci celej škály klinického dávkovania. AUC0-2h, AUCinf, a Cmax sa zvýšili v závislosti od dávky.
Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov
Fajčiari
Analýza farmakokinetiky podľa skupín, v ktorej sa porovnávali expozície u fajčiarov s expozíciami u nefajčiarov naznačili, že fajčenie, ktoré indukovalo izoenzým CYP1A2, malo minimálny vplyv na expozíciu voči ADASUVE. Na základe stavu fajčenia sa neodporúča žiadna úprava dávkovania.
U fajčiarok bola expozícia (AUCinf) voči ADASUVE a jeho aktívnemu metabolitu 7-OH-loxapínu nižšia, ako u nefajčiarok (pomer 7-OH-loxapínu a loxapínu 84 % voči 109 %), čo je pravdepodobne spôsobené zvýšením klírensu loxapínu u fajčiarov.
Demografické údaje
V expozícii a dispozícii loxapínu po podaní ADASUVE v závislosti od veku, pohlavia, rasy, váhy alebo indexu telesnej hmotnosti (BMI) neboli žiadne významné rozdiely.
Farmaceutické informácie - ADASUVE 4,5 mg
Uchovávajte v pôvodnom vrecku pripravenom na použitie na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.
Biely inhalátor (puzdro) je lisovaný z polykarbonátu určeného na lekárske účely.
Každý inhalátor sa dodáva v uzavretom vrecku z hliníkovej fólie z viacerých vrstiev.
ADASUVE 4,5 mg sa dodáva v škatuliach s 1 alebo 5 jednotkami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Špeciálne upozornenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.